Je länger sich ein HLA-typisiertes Trans- plantat im Brutschrank befindet, desto größer wird die Wahrscheinlichkeit für ei- nen während dieser Zeit neu auf die War- teliste aufgenommenen Patienten, sehr schnell mit einem HLA-gematchten Transplantat versorgt zu werden.
Allokation von Hornhauttransplantaten Auch hier spielt das Transplantationsge- setz eine ganz entscheidende Rolle. So legt es fest, dass Hornhauttransplantate seit dem 5. November 1997 nicht mehr als Arzneimittel angesehen werden (§ 21).
Dies ermöglicht den Austausch von HLA- typisierten Transplantaten zwischen Klini- ken und Hornhautbanken. Derzeit wer-
den HLA-typisierte Hornhauttransplan- tate von den meisten Hornhautbanken der Bundesrepublik Deutschland an Bio Implant Services Foundation, Leiden, Niederlande, gemeldet, um von dort nach Allokationskriterien, die durch ein inter- national besetztes Allokationskomitee festgelegt werden, geeigneten Empfän- gern zugeführt zu werden.Künftig müssen alle Hornhautbanken ermutigt werden, bei möglichst vielen Hornhautspendern eine HLA-Typisierung durchzuführen, um so die Chance des einzelnen Horn- hautpatienten auf ein optimal HLA-ge- matchtes Transplantat zu erhöhen.
Zusammenfassend können die Vortei- le, die ein optimales HLA-Matching be- reits heute bietet, deutlich mehr Patienten
als bisher zugute kommen, wenn der Ein- satz für die Hornhautspende signifikant gesteigert wird.
Unterstützt durch Bio Implant Services Foundation, Lei- den, Niederlande.
Manuskript eingereicht: 20. 11. 2002, revidierte Fassung angenommen: 26. 1. 2003
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1198–1204 [Heft 18]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1803 abrufbar ist.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Thomas Reinhard Heinrich-Heine-Universität Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf E-Mail: thomas.reinhard@uni-duesseldorf.de
B
otulinumtoxin (BTx) ist nicht nur das potenteste Gift, sondern auch eines der facettenreichsten Medi- kamente der modernen Arzneitherapie.Es hemmt selektiv die Acetylcholinfrei- setzung an cholinergen Synapsen und kann damit zur Blockade von Nerven- impulsen eingesetzt werden. Querge- streifte und glatte Muskulatur ebenso wie Schweiß-, Speichel- und Tränendrü- sen werden durch cholinerge Synapsen stimuliert, die allesamt mittels BTx ge- hemmt werden können. Das besondere dabei ist der zeitliche Ablauf und die verlässliche Wiederholbarkeit: Die me- dikamentös erzielte Lähmung setzt zwei bis fünf Tage nach intramuskulärer Injektion ein, hält etwa drei Monate an
und bildet sich stets wieder vollständig zurück. Damit kann die Behandlung sehr präzise und sicher überall dort ein- gesetzt werden, wo unerwünschte Mus- kelanspannungen oder eine krankhaft gesteigerte Drüsensekretion mittelfri- stig beseitigt werden sollen. Von A wie Analfissur bis Z wie Zähneknirschen reicht das Spektrum der entsprechen- den Krankheiten, die mittlerweile quer durch verschiedenste Fachbereiche mit BTx behandelt werden – ein idealer An- satzpunkt also für eine Beschäftigung mit dieser Substanz im Rahmen des 27.
interdisziplinären Forums der Bundes- ärztekammer „Fortschritt und Fort- bildung in der Medizin“, welches vom 9. bis 11. Januar 2003 in Köln stattfand.
Geschichte der klinischen Anwendung
Über die schillernde Entwicklung dieses Gifts bis zum segensreichen Medi- kament berichtete Peter Roggenkämper, Bonn, in seinem Referat Geschichte der klinischen Anwendung von BTx. Die Krankheitsbezeichnung Botulismus lei- tet sich vom lateinischen Wort Botulus („Wurst“) ab und wurde von dem schwäbischen Arzt und Dichter Justinus Kerner gewählt. Kerner veröffentlichte im Jahr 1817 als erster eine systemati- sche klinische Beschreibung des Krank- heitsbildes nach einer Wurstvergiftung welche sich durch Durchfall, Abnah- me der Pulsfrequenz, Mundtrockenheit,
Kongressbericht
Botulinumtoxin: Vom potenten Gift zum facettenreichen Medikament
Marc Heckmann, Gerd Plewig
Abnahme der Tränensekretion, Ptosis und zunehmende Lähmung sämtlicher Augenmuskeln bemerkbar machte.
Kerner vermutete eine giftige Fettsäure.
Erst Jahrzehnte später, 1896, gelang es dem belgischen Mikrobiologen Van Ermengem einen Erreger aus einem Schinken zu isolieren, durch dessen Ge- nuss eine ganze Gruppe von Musikern erkrankt war. Er nannte ihn Bazillus bo- tulinus, heute als Clostridium botulinum bezeichnet. Es handelt sich um einen sporenbildenden Erreger, der unter Luftabschluss Botulinumtoxin als po- tentestes bekanntes Gift absondert.
Obwohl bereits Kerner zu Anfang des 19. Jahrhunderts einen möglichen therapeutischen Nutzen des Toxins er- kannte, dauerte es fast 150 Jahre bis der Ophthalmologe A. Scott in San Franzis- ko Versuche an den Augenmuskeln von Kaninchen durchführte, die zu einem tatsächlichen therapeutischen Einsatz von BTx führten: als Alternative zur Schieloperation setzte er die Substanz zur gezielten Lähmung der Augenmus- keln am schielenden Auge ein.
Diese allererste Indikation des Botu- linumtoxins hat sich allerdings wegen inkonstanter Resultate langfristig nicht durchgesetzt. Erfolgreicher war jedoch der Einsatz bei Lidkrämpfen, genauer beim essenziellen Blepharospasmus und beim Spasmus hemifacialis. Hier kommt es bedingt durch repetitive Muskelkon- traktionen zu einem schmerzhaften und willentlich nicht unterdrückbaren Zu- sammenkneifen der Augenlider, wo- durch die Patienten kaum noch in der Lage sind aus den Augen zu sehen und damit praktisch blind sind. Mit einer muskelentkrampfenden Injektion von Botulinumtoxin können diese Patienten jedoch wieder sehen und in ein norma- les Leben zurückkehren.
Einsatz bei dystonen Bewegungsstörungen
Ähnlich spektakuläre Erfolge zeigten sich auch bei anderen Erkrankungen, auf die Andres Ceballos-Baumann, München, in seinem Referat „Bedeu- tung von BTx bei dystonen Bewegungs- störungen“ näher einging. Unter dem Begriff Dystonie wird heute ein Syn- drom anhaltender Muskelkontraktio-
nen verstanden, das zu verzerrenden, re- petitiven Bewegungen und abnormalen Körperhaltungen führt. Zu den fokalen, das heißt nicht generalisierten Dystoni- en, die typischerweise erst im Erwachse- nenalter auftreten, gehören neben dem Lidkrampf auch der Schiefhals (Torti- collis spasmodicus), der Stimmritzen- krampf (spasmodische Dysphonie) oder der Schreibkrampf. Erst durch den er- folgreichen Einsatz von BTx gelang es Dystoniepatienten aus ihrem Schatten- dasein herauszutreten. Hierzu muss man sich vergegenwärtigen, dass bis En- de der 1980er-Jahre die verschiedensten Therapien von Biofeedback über Neu- roleptika bis zur Psychoanalyse emp- fohlen wurden, da eine vermeintlich psychogene Ursache vermutet wurde.
Die typisch dystone Symptomatik wur- de allzu gerne symbolträchtig fehlge- deutet: der Lidkrampf als „etwas im Le- ben nicht sehen wollen“ oder die Kopf- drehung beim Schiefhals als „Abwen- dung vom Schicksal“.
Inzwischen weiß man jedoch, dass Dystonie keine psychogene Erkran- kung ist, sondern eine Motorikstörung im Basalganglien-thalamokortikalen Regelsystem, welche mit nachweisbaren genetischen Abweichungen verknüpft sind. Der erfolgreiche Einsatz von BTx hat die Therapie der dystonen Bewe- gungsstörungen revolutioniert und ent- scheidend zu deren neuerem Verständ- nis beigetragen. Beim Blepharospasmus sowie bei der spasmodischen Dysphonie berichten viele Patienten über eine komplette Beschwerdefreiheit unter fortgesetzter Therapie. Auch Torticol- lispatienten profitieren eindeutig von der Behandlung, während Schreib- krampf und Kieferöffnungsdystonie weiterhin eine therapeutische Heraus- forderung darstellen.
Ebenfalls eine therapeutische Her- ausforderung ist der Einsatz von BTx bei Kleinkindern mit spastischen Bewe- gungsstörungen – ein Thema dem sich Florian Heinen, Duisburg, widmete. Seit zehn Jahren liegen Erfahrungen mit der Anwendung von BTx bei Kindern mit Zerebralparese vor. Unter diesem Oberbegriff werden Folgezustände nach prä- oder perinatal erworbenen, meist hypoxischen Hirnschädigungen zusammengefasst. Da es sich nicht um ein einheitliches Krankheitsbild han-
delt, ist für das einzelne Kind die mög- lichst exakte Klärung von Ursache und Auswirkung der Bewegungsstörung notwendig. In den ersten Lebensjahren überwiegen dynamische Muskelverän- derungen, die noch ohne orthopädisch operative Eingriffe korrigierbar sind.
Die therapeutische Grundidee beim Einsatz von BTx bei Kindern mit Zere- bralparese ist die Senkung des patholo- gisch erhöhten Muskeltonus. Dadurch sollen funktionelle Fortschritte ermög- licht und irreversible Kontrakturen ver- hindert werden. BTx ergänzt und ver- bessert damit die bisher etablierten Be- handlungsmöglichkeiten Physiothera- pie, Orthesen, Redressionsgipse und die orthopädisch chirurgische Versorgung.
Sinnvoll ist eine Therapie mit Botuli- numtoxin dann, wenn sie zur Verbesse- rung alltäglicher Anforderungen führt wie beispielsweise eine verbesserte Funktion beim Sitzen oder Gehen, eine erleichterte Pflege oder die aktive Ver- meidung einer Hüftluxation. Die häufig- ste Anwendung hierbei ist die Behand- lung des dynamischen Spitzfußes mit Gangunsicherheit und sekundären Fuß- deformitäten. In kontrollierten Studien zeigte die Behandlung mit BTx ähnliche Ergebnisse wie die bisher etablierte Be- handlung mit Redressionsgipsen, wobei die BTx-Wirkung länger anhielt und von den Patienten und Familien besser toleriert wurde. Sie steht damit nicht in Konkurrenz zu anderen etablierten The- rapieverfahren, sondern ergänzt diese.
Mimikveränderungen durch Botulinumtoxin
Mit verschiedenen Aspekten von BTx in der Dermatologie beschäftigte sich Marc Heckmann, Starnberg. In der Öf- fentlichkeit ist dieses Thema vor allem durch die Korrekturmöglichkeiten von mimisch bedingten Stirnfalten bekannt geworden. Ein unkritischer Umgang außerhalb fachärztlicher Praxen oder Behandlungszentren ist allerdings abzu- lehnen. In der Hand des erfahrenen An- wenders bietet BTx dagegen eine siche- re und zufrieden stellende Thera- piemöglichkeit. Inzwischen ist die Kor- rektur von Stirnfalten bereits als zuge- lassene Indikation in Kanada, USA und der Schweiz anerkannt. Soziokulturell
sind Stirnfalten nicht nur Zeichen der Hautalterung, sondern vor allem Aus- druck von Anspannung,Ablehnung und Ärger, weshalb viele eine Behandlung wünschen um – Zitat einer Patientin – wieder so freundlich auszusehen, wie man doch eigentlich ist. In einer neuen Studie hierzu konnte gezeigt werden, dass lege artis behandelte Gesichter kei- neswegs, wie früher vermutet, erstarrt wirken, sondern objektiv als zufriede- ner, weniger ängstlich und weniger trau- rig bewertet werden.
Es ist allerdings nicht zutreffend BTx als reine Lifestyle-Droge abzutun. Zu den dankbarsten Indikationen gehört die Behandlung der primären fokalen Hyperhidrose, eine Erkrankung mit ho- hem Leidensdruck, die bei Ärzten vieler Fachrichtungen gar nicht als Begriff ge- schweige denn als therapierbare Er- krankung geläufig war, obwohl etwa 0,5 bis 1 Prozent der Bevölkerung betroffen sind. Typische Lokalisationen sind Axil- la, Handflächen und Fußsohlen, sowie Stirn, Nacken und Oberkörper. Eine ge- steigerte nervale Stimulation der Schweißdrüsen führt zu unkontrollier- baren Schweißausbrüchen. Dies begün- stigt Pilz-, Bakterien- und Virusinfektio- nen der Haut. Schlimmer ist jedoch die berufliche und soziale Ächtung die die- se Patienten tagtäglich erfahren. Hyper- hidrose ist kein lebensbedrohlicher, aber ein nachhaltig lebensverändernder Zustand, der die Freude am Leben buchstäblich ertränkt. Eine zuverlässige Wirksamkeit über mehr als sechs Mona- te sowie ausgezeichnete Verträglichkeit von intradermalen BTx-Injektionen sind inzwischen anhand großer multi- zentrischer placebokontrollierter Studi- en belegt, sodass BTx als beste Alterna- tive bei Versagen von Standardtherapi- en, wie Aluminiumchlorid-Lösung oder Iontophorese, angesehen werden kann.
Wirksamkeit für den Einsatz in der Schmerztherapie belegt
Das abschließende Referat des Sympo- siums galt BTx in der Schmerztherapie (Wolfgang Jost, Wiesbaden). Bei Schmerzen, die durch starke Mus- kelanspannung bei Dystonie und Spa- stik entstehen, ist die Wirkung von BTx empirisch gut belegt. Sie wird haupt-
sächlich durch eine Normalisierung muskulärer Hyperaktivität und durch eine Normalisierung übermäßiger Mus- kelspindelaktivität erklärt. Darüber hin- aus hemmt BTx auch die Freisetzung von Substanz P und anderen Neuro- transmittern, die bei neurogenen Ent- zündungen von Bedeutung sind.
In tierexperimentellen Studien konn- ten unmittelbare Effekte von BTx auf entzündungsbedingte Schmerzen nach- gewiesen werden. Im klinischen Bereich sind die Analfissur mit entzündungsver- stärkenden Schmerzen und die Achala- sie gut begründete Indikationen für eine Anwendung von BTx. Bei neueren Ein- satzgebieten, insbesondere bei primären Kopfschmerzen, differieren dagegen noch die Ansichten zum methodischen Vorgehen. Hier kommen verschiedene klinische Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen, was am ehesten auf me- thodischen Besonderheiten, wie bei- spielsweise Injektionstechnik, Injekti- onsareale, Verblindung, Placeboeffekt, Dosierung und anderen Variablen be- dingt sein dürfte. Daher ist zurzeit der Einsatz von Botulinumtoxin bei Kopf- schmerz erst nach Ausschöpfung von Standardtherapieverfahren und Dia- gnostik in spezialisierten Zentren be- gründet.
Die momentan noch widersprüchli- chen Befunde bei klinischen Studien zur Schmerztherapie erfordern eine Präzi- sierung der Behandlungsparameter und der Bewertungskriterien in weiteren Studien.
Anschriften der Verfasser:
Prof. Dr. med. Marc Heckmann Praxisklinik für Dermatologie Kreuzstraße 26
82319 Starnberg
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Gerd Plewig Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
Klinikum Innenstadt
Ludwig-Maximilians Universität München Frauenlobstraße 9–11
80337 München
Vieles wünschenswert
Herrn Dührsen kommt das Verdienst zu, uns darauf hingewiesen zu haben, dass nicht alles, was wünschbar wäre, heute noch finanzierbar ist und wir uns aus ökonomischen Gründen im Gesundheitssystem auf die Therapie- modalitäten konzentrieren müssen, die zu greifbaren Erfolgen, in der On- kologie ist dies primär die Heilung und Lebensverlängerung, führen.
Dem einzelnen Arzt wird die Aufgabe zukommen, die Publikationen kritisch zu lesen und das für den Patienten Notwendige in die ärztliche Praxis um- zusetzen.
Bei dem infrage stehenden Einsatz von Erythropoetin bei Tumorpatien- ten stehen die Ärzte unter dem steten Druck der Pharmaindustrie, die Emp- fehlungen der American Society of Oncology und der American Society of Hematology vom Oktober 2002 entsprechend der bestehenden Zulas- sung bei ihren Patienten umzusetzen, was zu einem erheblichen Kosten- schub führen würde. Dass in Deutsch- land der Einsatz von Erythropoetin in der Onkologie nicht die Ausmaße wie in den USA erreicht hat, ist sicherlich auch Folge der kritischeren Beurtei- lung durch die klinischen Hämatolo- gen und Onkologen, die meist eine Bluttransfusion vorziehen.
Bei der Kosten-Nutzen-Analyse der Gabe von Erythropoetin bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS), deren Anämie meist eine jah- relange wiederholte Gabe von Blut- konserven erfordert, ist diese Analyse jedoch viel komplizierter und wird in
zu dem Beitrag
Gibt es Indikationen für Erythropoetin in der Onkologie?
von
Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen in Heft 51–52/2002
DISKUSSION
dem Artikel nur sehr grob angegan- gen. Es wird suggeriert, dass durch die Gabe von Erythropoetin bei MDS-Pa- tienten jährliche Kosten von 285 000 Euro pro ansprechendem Patient an- fallen.
Dies ist irreführend. Zum einen wird kein ernst zu nehmender Häma- tologe mehr unselektiert bei diesen Patienten Erythropoetin einsetzen, sondern nur die Patienten behandeln, die nach den bekannten Scoring-Sy- stemen eine Ansprechwahrscheinlich- keit von 50 bis 75 Prozent aufweisen.
So können die in der Tat initial bereits erheblichen Kosten vermieden wer- den. Auch wird man erst mit der The- rapie bei ausgeprägter und symptoma- tischer Anämie beginnen, das heißt bei einem Hb-Wert < 9–10 g/dL. Gerade Patienten mit RARS, das heißt refrak- tärer Anämie mit schweren sidero- achrestischen Störungen, die eine mittlere Lebenserwartung > 5 Jahre haben, sprechen günstig auf die Kom- bination von Erythropoetin mit nied- rig dosiertem G-CSF an.
Des Weiteren sollte man sich verge- genwärtigen, dass die Kosten für eine chronische Bluttransfusion ebenfalls nicht unerheblich sind. Hierzu sind nicht nur die Kosten der Blutkonser- ven, sondern auch die einer regelmäßi- gen ärztlichen Blutbildkontrolle und die Kosten einer zwei- bis vierstündi- gen Bluttransfusion in der Praxis, Ta- gesklinik oder häufig noch bei sta- tionärem Aufenthalt zu rechnen. Zur Vermeidung der sekundären Hä- mochromatose muss darüber hinaus spätestens nach 30 bis 45 Erythro- zytenkonzentraten, erkennbar an ei- nem Ferritinanstieg im Serum > 1 000 bis 1 500/µL, mit einer Eisenchelatthe- rapie begonnen werden.
Da hier pro Tag etwa 2 g Deferoxa- min chronisch subkutan appliziert werden, belaufen sich diese reinen Medikamentkosten nochmals auf et- wa 2 000 Euro pro Monat. Allerdings bleibt nach Berücksichtigung dieser Faktoren die Erythropoetin-/G-CSF- Behandlung bei Patienten mit leich- tem Transfusionsbedarf im Jahr wei- terhin deutlich teurer (circa 12 000 Euro bis 36 000 Euro) als die Gabe der Bluttransfusionen inklusive De- feroxamin.
Ungeachtet dieser Kritik begrüße ich den Artikel meines Kollegen, da er auf das verschärfte Verteilungsproblem in unserem Gesundheitssystem auf- merksam macht. Wieviel darf eine The- rapie kosten, die zu einer Verbesserung der Lebensqualität beiträgt? Hier gilt es nicht nur für uns Ärzte, sondern mehr noch für die Politiker, keine lee- ren Versprechungen zu machen, son- dern das Gesundheitssystem in der Weise umzustrukturieren, dass wir genügend Geld haben für die medizi- nisch notwendige Versorgung unserer Schwerkranken, seien es nun Tumorpa- tienten, Schwerverletzte, Schwerbehin- derte oder Palliativpatienten. Ich er- warte, dass dann weite Bereiche der Kurmedizin, Homöopathie und andere gänzlich aus dem Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen gestrichen werden.
Prof. Dr. med. Arnold Ganser Abteilung Hämatologie und Onkologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Schärfere Abwägung
Die Notwendigkeit und der Nutzen ei- ner Erythropoetinbehandlung bei un- seren Patienten muss schärfer abge- wogen werden. Nicht zustimmen möchte ich dem Autor in der Darstel- lung der Risiken von Bluttransfusio- nen. Das geringe Risiko infektiöser Komplikationen ist korrekt angege- ben, eine ganze Reihe weiterer und nicht minder relevanter Transfusions- komplikationen müssen in dieser Diskussion jedoch ebenfalls genannt werden: nicht tödliche Fehltransfu- sionen, verzögerte Transfusionsreak- tionen, transfusionsassoziierte GvHD, Posttransfusionspurpura, transfusions- induzierte Lungenschädigung und an- dere.
Der „Shot“-Report (Serious Hazards of Transfusion, Annual Report 2000/
2001, www.shot.demon.co.uk) zählt bei mehr als drei Millionen Gaben von Blutprodukten in Großbritannien nur sechs transfusionsvermittelte Infek- tionen; die Gesamtzahl der ernsten Transfusionskomplikationen ist je- doch 50-mal höher, das ergibt etwa ei-
ne ernste Komplikation auf 11 000 Transfusionen. Diese Zahl sollte fai- rerweise der Abwägung des Nutzens einer Erythropoetinbehandlung zu- grunde gelegt werden.
Noch schwieriger ist die Einschät- zung, dass für viele Krebspatienten langfristige Transfusionsrisiken wenig relevant seien, weil diese Patienten erst in fortgeschrittenen Krankheits- stadien Transfusionen benötigen und zu diesem Zeitpunkt nur noch eine kurze Lebenserwartung haben. Wenn man diesen Gedanken weiterführt, dann könnten auch unsere 70- oder 80- Jährigen mit Konserven versorgt wer- den, die nicht mehr auf HIV oder He- patitis C getestet werden. Ich bin über- zeugt, dass unsere Patienten das an- ders sehen.
Priv.-Doz. Dr. med. Axel Matzdorff Klinik für Hämatologie und Onkologie Caritasklinik Sankt Theresia Rheinstraße 2
66113 Saarbrücken
Großes Dilemma
Nachdem im Oktober 2002 zeitgleich in der Fachzeitschrift Blood und im Journal of Clinical Oncology die evi- denzbasierten Empfehlungen (guide- lines) der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der American Society of Hematology (ASH) zum Gebrauch der Erythropoetine erschie- nen sind (1, 2), wirft die Kompilation mehr Fragen auf als dass sie eine wei- tere und zusätzliche Hilfe für die Ent- scheidung ist, wem, wann und wie Erythropoetin zum Management der tumorassoziierten Anämie (ACD, anemia of chronic disease) gegeben werden sollte. Es bleibt zudem völlig offen, wie die vom Autor selbst in sei- ner Klinik geübte Praxis ist, einem Pa- tienten einen Erythropoese-stimulie- renden Faktor (ESF) zu geben oder ihn zu transfundieren.
Das Dilemma wird noch größer, wenn man weiß, dass der von ihm zitierte Autor Nowrousian, der in un- mittelbarer Nähe des Verfassers am Westdeutschen Tumorzentrum in Es- sen arbeitet und anerkanntermaßen ein Experte auf diesem Gebiet ist, selbst keine klaren Empfehlungen für
die Therapie der ACD solider Tumo- ren zu geben weiß. Völlig offen bleibt, welche Patienten der Autor in seiner Klinik für Hämatologie mit soliden Tumoren sieht und behandelt! So führt er unter anderem aus „. . . We- gen ihrer kurzen Lebenserwartung (der Krebspatienten, eigene Anmer- kung) werden diese Patienten durch langfristige Transfusionsrisiken nicht gefährdet . . .“ Das Missverständliche dieser Formulierung mag daran er- messen werden, dass es für metasta- sierte solide Tumoren wie kolorektale Karzinome, nichtkleinzellige Bronchi- alkarzinome und das Mammakarzi- nom „second“ und „third line“-Thera- pien gibt, die das Überleben inzwi- schen deutlich über 12 Monate verlän- gern können!
Inzwischen wurden Studien und Empfehlungen zur Anwendung von ESF beim nichtkleinzelligen Bronchi- alkarzinom, dem multiplen Myelom, der chronisch lymphatischen Leukä- mie und unter Radiotherapie publi- ziert (3–9). Zu den Mechanismen der ACD haben sich seit der umfassenden Darstellung durch Cartwright und Wintrobe 1952 inzwischen wichtige molekulare Daten ergeben, die zu ei- nem tieferen Verständnis insbesonde- re der Rolle des Hepcidins in der Eisenhomöostase geführt haben (10 bis 20).
Zur Problematik der Prädiktion des Ansprechens auf eine Therapie mit dem Erythropoese-stimulierenden Faktor hat der Autor sicher Recht, dass es noch keine allgemein akzeptierten Laborparameter gibt. Eine mögliche Lösung scheint in der Verwendung der hypochromen Erythrozyten (Hypo) und des reduzierten Hämoglobinge- halts der Retikulozyten (CHr) zu sein (21–26). Seine pharmakoökonomi- schen Ausführungen unter der Zitie- rung von Cremieux et al. 1999 ver- schweigen leider eine andere Analyse der gleichen Autoren, die mit folgen- dem Satz endet: „ [. . .] When all costs and benefits are included and evaluat- ed using the relative costeffectiveness of each treatment, it has been shown that rHu-EPO (rekombinantes huma- nes Erythropoetin) achieves the same result for less compared to a S1 spent on transfusions.“ (27).
Bei allem Respekt und Anerken- nung der Bemühungen des Verfassers, wäre eine Stellungnahme der DGHO in Anlehnung der ASCO/ASH guide- lines dienlicher gewesen. Die Kolle- gen, die mit der Materie vertraut sind, erwarten eine wissenschaftlich fun- dierte Hilfestellung in der Entschei- dungsfindung. Für alle Nichthämato- logen und Nichtonkologen ist der si- cher hohe Preis aller auf dem Markt befindlichen ESF unter den Budgets der entscheidende Grund, sie nicht zu verschreiben. Was hilft denen die Kompilation des Autors.
Literatur beim Verfasser
Dr. med. Antonis Tsamaloukas Schulstraße 16–18
40721 Hilden
Großes Fragezeichen
Zu dem Artikel „Gibt es Indikationen für Erythropoetin in der Onkologie“
von Herrn Dührsen scheint mir ein Kommentar angebracht: Selbst mit der Thematik beschäftigt, wenngleich auch nur auf dem schmalen Feld der soliden Tumoren im Bereich der gynä- kologischen Onkologie, war ich, den Titel lesend ausgesprochen erwar- tungsvoll und dann enttäuscht.
Das Fragezeichen ist nicht kleiner geworden. Zu den verschiedenen Indi- kationen wird eher vage Stellung ge- nommen, eine Kosten-Nutzen-Analy- se tabellarisch zusammenzustellen oh- ne auf deutsche Verhältnisse einzuge- hen ist dann am Ende auch wenig hilf- reich. Gibt es nun Indikationen? Ja, welche? (Beziehungsweise welcher erythropoesestimulierende Faktor – alpha, beta, Darbpoetin alpha?) Nein, warum wird es dann angewandt?
Zurzeit wird die Wertigkeit der Erythropoetingabe, nachdem zumin- dest für das Hochrisikozervixkarzi- nom in puncto Rezidivrate ein Er- folg zu sehen ist (Blohmer et al.:
ASCO 2002), im Bereich der gynä- kologischen Onkologie in neoadju- vanten Kombinationsschemata für das lokal fortgeschrittene Mamma- karzinom (PREPARE-Protokoll der AGO/Untch et al.) und in einem
Nachfolgeprotokoll der erwähnten Zervixstudie (Blohmer et al.) geprüft.
Vielleicht lassen sich Indikations- felder in interdisziplinärer Zusam- menarbeit und in einer auf deutsche Verhältnisse bezogenen Kosten-Nut- zen-Abwägung finden und daraus evidenzbasiert Empfehlungen ablei- ten?! Damit bekäme der letzte, durch- aus salomonische Satz des Artikels künftig auch konkreten Raum.
Dr. med. Stefan Paepke Frauenklinik rechts der Isar Technische Universität München Ismaninger Straße 22 81675 München
E-Mail: stefan.paepke@lrz.tum.de
Schlusswort
Herrn Kollegen Ganser danke ich für seine Ausführungen zum Verteilungs- problem im Gesundheitssystem und seinem Versuch, die Kosten der Trans- fusionsbehandlung bei Patienten mit Myelodysplasien zu quantifizieren.
Die Frage, ob die in meinem Artikel in Tabelle 4 genannten prädiktiven Fak- toren tatsächlich zur Identifikation von Patienten mit einer langfristigen Ansprechwahrscheinlichkeit von 50 Prozent bis 75 Prozent verwendet wer- den können, muss offen bleiben. Die Faktoren wurden in einer Metaanalyse bei einer kleinen Zahl nur wenige Mo- nate behandelter Patienten entwickelt (3) und bisher nicht prospektiv be- stätigt.
Herr Kollege Matzdorff ergänzt meine zugegebenermaßen kurze Auflistung ernster Transfusionskom- plikationen. Hierfür sei ihm gedankt.
Seine Bedenken, bei Patienten mit kurzer Lebenserwartung Spätrisiken der Bluttransfusion unberücksichtigt zu lassen, kann ich jedoch nicht teilen.
Die Prognose eines Patienten, sei sie nun durch Alter oder Krankheit be- stimmt, beeinflusst in allen Bereichen der Medizin das ärztliche Handeln.
Ein bewusstes Abweichen von eta- blierten oder gar gesetzlich vorgege- benen Therapiestandards erfolgt da- bei nicht. Daher hinkt der Vergleich einer als Standardtherapie anzusehen- den Transfusionsbehandlung anämi- scher Krebspatienten mit der Vertei-
lung minderwertiger Blutkonserven an alte Menschen.
Herrn Kollegen Tsamaloukas bitte ich um Nachsicht, wenn ich in meiner vom Deutschen Ärzteblatt eingela- denen Übersichtsarbeit auf einen Ex- kurs in die eigene Klinik verzichtet ha- be. Auch sah ich keine Veranlassung, meine Ausführungen mit der Deut- schen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie abzustimmen. Zwei Aspekte seiner Kritik bedürfen beson- derer Kommentare: Die fast zeitgleich mit meinem Artikel erschienenen amerikanischen Richtlinien (5) befas- sen sich nahezu ausschließlich mit Pa- tienten, die unter einer Chemothera- pie anämisch werden. Der Einstz von Erythropoetin in der Strahlenthera- pie, der Vorteil einer Kombinations- therapie mit G-CSF bei Myelodys- plasiepatienten und die mit der Erythropoetinbehandlung verbunde- nen Kosten bleiben unberücksichtigt.
Insofern hat meine Arbeit vielleicht doch einen gewissen Nutzen.
Die von Herrn Tsamaloukas ange- mahnte Veröffentlichung von Cre- mieux et al. ist eine Buchversion der von mir zitierten Arbeit der gleichen Autoren (2) und ein eindrückliches Beispiel dafür, dass nicht alles gut ist, was geschrieben wird. Aufgrund der in Tabelle 5 meiner Arbeit dargestellten Kostenberechnung kommen die Au- toren – ähnlich wie andere Arbeits- gruppen – zu dem Schluss, dass die Erythropoetin-Behandlung etwa fünf- mal so teuer ist wie die Transfusions- behandlung.
Dann fällt den Autoren ein, zusätz- lich die Effizienz der einzelnen Maß- nahmen zu bewerten. Hierzu verwen- den sie die Daten einer randomisier- ten Studie zum Einsatz von Erythro- poetin bei chemotherapierten Patien- ten (1). Am Ende einer zwölfwöchigen Behandlungsphase war hier der Hä- moglobinanstieg unter Erythropoetin (plus zusätzlichen Bluttransfusionen bei etwa einem Viertel der Patienten) etwa fünfmal so hoch wie im Placebo- arm, in dem etwa die Hälfte der Pati- enten zur Aufrechterhaltung passabler Hämoglobinwerte Transfusionen be- nötigte. Wenn man das Integral der Abweichungen vom Hämoglobinaus- gangswert über die gesamte Behand-
lungsdauer im Erythropoetin- und Placeboarm bildet, ergibt sich sogar eine circa siebenfache Überlegenheit von Erythropoetin gegenüber dem Placebo. Also entschließen sich Cre- mieux et al. (2), die Kosten für die Erythropoetintherapie durch sieben zu teilen, was dazu führt, dass Erythro- poetin nun billiger ist als Transfu- sionen.
Außer acht gelassen haben die Au- toren bei all ihren mathematisch kor- rekten Berechnungen, dass der Place- boarm – im Gegensatz zum Erythro- poetinarm – nie das Ziel hatte, die Hä- moglobinkonzentration zu steigern!
Nur weil – zufällig! – auch im Placebo- arm dieser Studie ein minimaler Hä- moglobinanstieg zu verzeichnen war, war es überhaupt möglich, einen Quo- tienten aus Erythropoetin- und Place- bowirkung zu bilden. Es steht zu hof- fen, dass die Fehlverwendung der Da- ten ein Versehen der Autoren dar- stellt. Eine weitergehende Kritik der Arbeit von Cremieux et al. (2) wurde von Neymark vorgelegt (4).
Herr Kollege Paepke wünscht sich klare Anweisungen, in welcher Situati- on welches der verschiedenen auf dem Markt befindlichen Erythropoetine zu geben ist. Diesen Wunsch kann ich nicht erfüllen. Vergleichende Studien, die die Überlegenheit des einen oder anderen Präparates belegen würden, gibt es nicht. Ein konsequenter Ein- satz von Erythropoetin entsprechend den in der „Roten Liste“ nachzulesen- den Anwendungsgebieten dürfte un- bezahlbar sein. So bleibt das von Herrn Kollegen Paepke genannte Fra- gezeichen in der Tat groß: Welcher der vielen anämischen Krebspatienten sollte denn nun Erythropoetin erhal- ten, wenn das Geld in der Kasse knapp wird?
Solange sich die durch Studien be- legte Wirkung auf eine Verbesserung der Lebensqualität beschränkt, dürf- ten in die Entscheidungsfindung vor allem Aspekte der Ansprechwahr- scheinlichkeit, der Toleranz gegenüber Transfusionen, der voraussichtlichen Dauer der Transfusionsbedürftigkeit und der Gesamtprognose eingehen.
Sollte sich in zukünftigen Studien zeigen, dass die Anhebung des Hämo- globinwertes zu einer besseren Tumor-
kontrolle oder gar zu einem längeren Überleben führt, was die Ausfüh- rungen von Herrn Kollegen Paepke hoffen lassen, so ergäben sich wichti- ge neue Argumente für die Behand- lung der Tumoranämie. Die Diskus- sion, ob hierbei Transfusionen oder Erythropoetin zum Einsatz kommen sollten, dürfte damit nicht abgeschlos- sen sein.
Literatur
1. Abels R: Erythropoietin for anaemia in cancer pa- tients. Eur J Cancer 1993; 29A (Suppl. 2): S2–S8.
2. Cremieux PY, Finkelstein SN, Berndt ER, Crawford J, Slavin MB: Cost effectiveness, quality-adjusted life- years and supportive care. Recombinant human erythropoietin as a treatment of cancer-associated anaemia. Pharmacoeconomics 1999; 16: 459–472.
3. Hellström-Lindberg E, Negrin R, Stein R, Krantz S, Lindberg G, Vardiman J et al.: Erythroid response to treatment with G-CSF plus erythropoietin for the anaemia of patients with myelodysplastic syn- dromes: proposal for a predictive model. Br J Haema- tol 1997; 99: 344–351.
4. Neymark N: Pharmaco-economic analyses of the use of EPO in chemotherapy-induced anemia in cancer patients. In: Aapro M, Beguin Y, Beris P et al.: Anemia and cancer therapy. European School of Oncology, Mailand 10. bis 11. November 2000, kursbegleiten- des Kompendium. Mailand: ESO 2000; 1–19.
5. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, Seidenfeld J, Bennett CL, Cella D et al.: Use of epoetin in patients with can- cer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. Blood 2002; 100:
2303–2320.
Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45147 Essen
Berichtigung
Zu dem Beitrag „Diagnostik der Suizidalität“ in Heft 15/2003 wur- den zwei Internetadressen fehler- haft abgedruckt. Die korrekten Adressen lauten:
www.uke.uni-hamburg.de/tzs und
www.neuhland.de. MWR
