DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
ZUR FORTBILDUNG
Mukoviszidose:
Pränatale Diagnostik
Ergebnisse einer
Befragung betroffener Eltern
Fibrose) ist
i(eCystische
Mukoviszidose ist eine angeborene Funktionsstörung exokriner Drüsen (Bronchialdrüsen, Pankreas). Ihre Ursache ist in der Produktion eines zähen Schleims zu suchen, der mit der Zeit das entsprechende Organ so schädigt, daß es schließlich versagt.
Obwohl sich die durchschnitt- liche Lebenserwartung der Patien- ten in den vergangenen Jahren stän- dig erhöht hat, bleibt die Cystische Fibrose (CF) in genetischer Bezie- hung ein Letalfaktor. 1986 waren nur 26 Prozent aller Patienten in deutschen CF-Ambulanzen 18 Jahre und älter (Posselt , persönliche Mit- teilung).
Trotz intensiver Bemühungen sind bis heute weder die biochemi- sche Ursache noch der eigentliche Gendefekt bekannt. Durch Famili- enstudien gelang es 1985 drei inter- nationalen Forschergruppen unab- hängig voneinander, verschiedene polymorphe DNA-Segmente im menschlichen Erbgut zu identifizie- ren, die in enger Nachbarschaft zum Cystische-Fibrose-Gen liegen. Diese
DNA-Bereiche und damit indirekt auch das CF-Gen wurden in der Re- gion 7q21 bis q31 auf dem langen Arm von Chromosom Nr. 7 lokali- siert (1, 2, 3).
Für die humangenetisch rele- vanten Diagnosen, nämlich Hetero- zygotentest und Pränataldiagnose, erlangten diese Bereiche, die durch DNA-Marker untersucht werden können, große Bedeutung. Mit Hilfe des derzeit verfügbaren Sets an DNA-Markern (pmet H, pmet D und pJ 3.11) ist es möglich, bei mehr als 80 Prozent aller CF-Familien he- terozygote Träger des Defektgens zu identifizieren.
Die Markerkonstellation von et- wa 75 Prozent der Mukoviszidose- Familien erlaubt eine Pränataldia- gnose mit Hilfe der DNA-Technik.
Die Diagnose-Sicherheit ist dabei sehr hoch: Risikoberechnungen zei- gen, daß die zu erwartenden Raten bei falsch-negativen bei sechs und bei falsch-positiven Aussagen bei Aus dem Institut für Strahlenbiologie (Di- rektor: Professor Dr. med. Hans Dietrich Bergeder) der Rheinischen Friedrich-Wil- helms-Universität, Bonn
zwei Prozent liegen (4). Der seit 1983 mögliche Brock-Test (Aktivi- tätsbestimmung von Enzymen der Mikrovillarmembran in der Am- nionflüssigkeit) liefert erst von der 18. Schwangerschaftswoche an wirk- lich sichere Werte. Das zur DNA- Analyse notwendige fetale Material kann dagegen bereits in der siebten bis zehnten Schwangerschaftswoche gewonnen werden.
Pränataldiagnose - von Eltern gewünscht?
Weltweit wurden bereits zahl- reiche Pränataldiagnosen unter Ver- wendung der derzeit bekannten DNA-Marker für Cystische Fibrose gestellt (4, 5, 6). Diese Entwicklung, die sich vor allem in Großbritannien und den USA abzeichnet, war An- laß für uns, eine Befragung zum Thema „Pränatale Diagnostik bei Mukoviszidose" in der Bundesrepu- blik zu unternehmen. Die Umfrage- aktion zielte darauf ab, die Akzep- tanz dieser neuen Form der Präna- taldiagnose bei Eltern CF-betroffe- ner Kinder zu untersuchen und den Wunsch nach persönlicher Inan- spruchnahme dieser pränatalen Dia- gnosemöglichkeit einzuschätzen.
Weiterhin wollten wir den Versuch einer vorläufigen Bedarfsanalyse für eine pränatale Diagnose in der Bun- desrepublik unternehmen.
Um regionale Einflüsse weitge- hend auszuschließen, entschieden wir uns für eine schriftliche Befra- gungsaktion. Der Fragebogen ent- hielt sowohl gebundene (ankreuzen) als auch freie
Antwortmöglichkeiten
(eigene Darstellung von
Gründen)
und erfaßte neben Fragen zur Per- son (zum Beispiel Geburtsjahr, Wohnort, Religionszugehörigkeit)
Die Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) ist die häufigste ernst- hafte, autosomal rezessiv vererbte Erkrankung der kaukasischen Bevölkerung. In Mitteleuropa und Nordamerika liegt die Inzidenz bei ein bis zwei Betroffenen auf viertausend Neugeborene. Das bedeutet, daß in der Bundesrepublik Deutschland jährlich etwa zweihundert bis dreihundert Kinder mit dieser Erkrankung gebo- ren werden. Seit 1985 sind Überträgertests und Pränataldiagnosen durch Untersuchung des Erbguts von betroffenen Familien mög- lich. Der Beitrag stellt die Ergebnisse einer Umfrageaktion dar, in der die Einstellung der Eltern von an Mukoviszidose leidenden Kin- dern zu dieser neuen Form der Pränataldiagnose erfragt wurde.
Lydia Mathy und Klaus Olek
Ärztebl. 85, Heft 15, 14. April 1988 (61) A-1025 Dt.
5% 5%
a
90%
A
ablehnend skeptisch positiv eingestellt
MEI
100%
7%
T
25%
15%
T
85%
68%
90%
Interruptio keine definitive Entscheidung möglich unklare Antwort
VA
keine InterruptioAbbildung 1: Befragungsergebnisse bei übereinstimmend antwortenden Paaren (86 Pro- zent). a) Haltung der Eltern gegenüber Pränataldiagnose bei CF; b) Einfluß der Unter- suchungsergebnisse auf Entscheidungen der Paare, die positiv gegenüber Pränataldia- gnose bei CF eingestellt sind
auch Fragen zur Familienanamnese.
Die zentrale Stellung nahmen Fra- gen zur Pränataldiagnose ein. Die Eltern wurden gebeten, sich zu fol- genden Fragen zu äußern:
• Welche Haltung nehmen Sie grundsätzlich gegenüber Pränatal- diagnostik bie Mukoviszidose ein?
Würden Sie bei einer erneuten Schwangerschaft eine solche Unter- suchung wünschen?
• Welche Entscheidung wür- den Sie treffen, wenn während der Schwangerschaft festgestellt würde, daß das Kind von CF betroffen ist?
• Welche Gründe haben Sie für Ihre Entscheidung?
Es handelt sich hier um eine sehr kurze Zusammenfassung der Fragen. Dabei sollten die Eltern auch Angaben darüber machen, welche der Fragen übereinstimmend beantwortet wurden und wo Mei- nungsverschiedenheiten unter den Partnern auftraten.
Die Fragebögen wurden durch die Zeitschrift „CF-Aktuell" ver- teilt. Sie wird von der „Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung der Mukoviszidose" herausgegeben und erreicht rund 80 Prozent aller bun- desdeutschen CF-Familien Auf die- sem Wege wurden etwa 2000 CF-Fa- milien um ihre Mitarbeit gebeten, wovon innerhalb eines Zeitraums von rund sechs Wochen insgesamt 320 Fragebögen wieder eingingen.
Damit betrug die Rücklaufquote 16 Prozent und entspricht der von Be- fragungen unter ähnlichen Bedin- gungen.
Ergebnisse der Befragung
Analysiert man die Altersvertei- lung der CF-Eltern, die an der Be- fragung teilnahmen, so ist zu erken- nen, daß sich offensichtlich nicht nur
„junge Eltern" mit diesem Pro- blemkreis beschäftigen. Es äußerten sich durchaus auch Paare zu dieser Frage, bei denen die Mutter das ge- bärfähige Alter bereits überschritten hat. Setzt man die Altersgrenze für gebärfähige Mütter auf 45 Jahre, so ist davon auszugehen, daß rund ein Viertel der Frauen die Fragen zur Pränataldiagnose beantwortet hat,
ohne persönlich betroffen zu sein.
Die 31- bis 35jährigen Frauen sowie die 35- bis 40jährigen Männer stell- ten mit je 23 Prozent den Hauptan- teil der Rücksender. Ein Vergleich der Zuschriften aus den einzelnen Bundesländern mit der Gesamtzahl der dort ansässigen CF-Familien, die der „Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung der Mukoviszidose"
angehören, ergab eine in etwa gleichmäßige Verteilung mit Antei- len zwischen 13 und 18 Prozent.
Bei der Auswertung der Frage- bögen zeigte sich, daß 86 Prozent al- ler teilnehmenden Eltern die Fragen zur Pränataldiagnose übereinstim- mend mit dem Partner beantwortet hatten; lediglich acht Prozent der Paare hatten bei einer oder mehre- ren Fragen unterschiedliche Ansich- ten. Die verbleibenden sechs Pro- zent der zurückgesandten Fragebö- gen waren jeweils nur von einem El- ternteil ausgefüllt worden (geschie-
den: vier Prozent, verwitwet: zwei Prozent).
Für die Untersuchung der Ak- zeptanz der Pränataldiagnose bei CF-Familien war die Rücksender- Gruppe richtungsweisend, bei der beide Elternteile die Fragen über- einstimmend beantwortet hatten.
Von diesen Paaren stehen nur fünf Prozent dem Gedanken einer Präna- taldiagnostik ablehnend gegenüber.
Als Gründe für eine solche Ableh- nung führen 67 Prozent religiöse Motive an, 17 Prozent haben medizi- nische Bedenken, weitere 16 Pro- zent geben vielfältige andere Beweg- gründe an. Katholiken und Angehö- rige der evangelischen Kirche sind hier etwa gleich stark vertreten. Die Altersverteilung innerhalb der Gruppe ist zwar recht weit gestreut (26 bis 55 Jahre), doch wird der Hauptanteil mit je 33 Prozent von 46- bis 50jährigen Männern und 41- bis 45jährigen Frauen gestellt. >
A-1026 (62) Dt. Ärztebl. 85, Heft 15, 14. April 1988
M■1
■■•
■■■
100%
Gruppe
86%
91%
a
80/0
40%
b
6%
100%
c
positiv eingestellt gegenüber Pränataldiagnose
Abbildung 2: Akzeptanz der Pränataldiagnostik bei Eltern CF-betroffener Kinder. Grup- pe a: übereinstimmend antwortende Elternpaare; Gruppe b: Elternpaare mit unter- schiedlichen Ansichten; Gruppe c: alleinerziehende Elternteile. 91 Prozent der Eltern aus Gruppe a, 40 Prozent aus Gruppe b und 100 Prozent aus Gruppe c sind der Pränatal- diagnose bei CF gegenüber positiv eingestellt Insgesamt würden 87 Prozent der Rück- sender-Gruppe gegebenenfalls eine Pränataldiagnose wünschen
90 Prozent interessiert
Weitere fünf Prozent der über- einstimmend antwortenden Paare zeigten sich eher skeptisch gegen- über Pränataldiagnostik bei Muko- viszidose. Nur etwa 20 Prozent die- ser Elternpaare würden bei einer er- neuten Schwangerschaft eine vorge- burtliche Untersuchung wünschen.
Die größte Gruppe stellen die Paare, die übereinstimmend an Prä- nataldiagnose interessiert sind (90 Prozent). Insgesamt 85 Prozent die- ser Paare würden bei erneuter Schwangerschaft eine Pränataldia- gnose wünschen und sich von dem Untersuchungsergebnis beeinflussen lassen. Sollte schon während der Schwangerschaft festgestellt wer- den, daß das Kind von Mukoviszido- se betroffen, ist würden 68 Prozent der Paare sich zu einer Interruptio entschließen; 25 Prozent konnten zum Zeitpunkt der Befragung keine definitive Entscheidung treffen; die restlichen sieben Prozent diese El- tern kreuzten beide Antwortmög- lichkeiten an.
Analysiert man die Gründe, die für eine Interruptio ausschlaggebend sind, so geben 95 Prozent aller Be- fragten an, daß diese Entscheidung im Hinblick auf die schwere physi- sche und psychische Behinderung des betroffenen Kindes getroffen worden ist. Bei etwa der Hälfte der Befragten hat darüber hinaus die große psychische Belastung der Fa- milie Einfluß auf die Entscheidung.
Nur 21 Prozent führen als Grund die Betreuung des Kindes an.
Die verbleibenden 15 Prozent der übereinstimmend antwortenden Paare, die sich für eine Pränataldia- gnose interessieren, würden zwar ei- ne solche vorgeburtliche Untersu- chung wünschen, sich jedoch in je- dem Falle gegen eine Interruptio entscheiden. Die Ablehnung eines Schwangerschaftsabbruchs hat bei 44 Prozent der Befragten religiöse Motive, 38 Prozent lehnen eine In- terruptio aus medizinischen und psy- chischen Bedenken ab. Die übrigen Paare geben unterschiedliche per- sönliche Motive an (Abbildung 1).
Die Personen, die entweder ge- schieden oder verwitwet sind und daher den Fragebogen allein ausfüll-
ten, würden alle gegebenenfalls eine pränatale Diagnose wünschen. Etwa 60 Prozent würden sich bei positi- vem Untersuchungsergebnis für eine Interruptio entscheiden. Von den Paaren, die bei einer oder mehreren Fragen zur Pränataldiagnostik un- terschiedlicher Meinung sind, wün- schen immerhin noch 40 Prozent übereinstimmend eine vorgeburt- liche Untersuchung. Uneinigkeit be- steht dann allerdings bei der Frage, welche Konsequenzen im Falle einer positiven Diagnose zu ziehen sind.
Aus der Befragung ergibt sich, daß die Akzeptanz der Pränataldia- gnostik bei Mukoviszidose sehr groß ist: alle alleinerziehenden Elterntei- le sowie 91 Prozent aller überein- stimmend antwortenden Elternpaa- re und immerhin 40 Prozent der El- ternpaare, die bezüglich einer oder mehrerer Fragen voneinander ab- weichende Ansichten haben, sind positiv eingestellt gegenüber Präna-
taldiagnose bei CF. Insgesamt 87 Prozent aller Rücksender würden demzufolge bei einer erneuten Schwangerschaft eine vorgeburtliche Untersuchung wünschen (Abbil- dung 2).
Zur Absicherung der Repräsen- tanz der Befragungsergebnisse für die Gesamtgruppe der bundesdeut- schen CF-Familien wurde eine per- sönliche Befragung von 50 willkür- lich ausgewählten „Nicht-Rücksen- dern" unternommen Erfragt wur- den hierbei die Gründe für die Nichtteilnahme an der Fragebogen- aktion sowie die grundsätzliche Hal- tung gegenüber Pränataldiagnose bei Cystischer Fibrose (Tab. 1).
Die Befragung bestätigte, daß etwa ein Viertel der CF-Mütter das gebärfähige Alter bereits überschrit- ten hat. Durch das direkte Anspre- chen der Eltern ergab sich, daß sich ein Partner nach der Geburt eines CF-Kindes oftmals sterilisieren ließ Dt. Ärztebl. 85, Heft 15, 14. April 1988 (65) A-1029
FÜR SIE REFERIERT
Granulozyten-
Akkumulation bei Bronchiektasen
Tabelle 1: Befragung von „Nicht-Rücksendern"
Gründe für die "Nicht-Rücksendung" Anzahl prozentualer Anteil
Fragebogen vergessen 25 50
Mutter nicht mehr im gebärfähigen Alter 13 26 einer der Ehepartner hat sich sterilisieren lassen 7 14 Adoptiveltern bzw. alleinerziehend 3 6
kein weiterer Kinderwunsch 2 4
(14 Prozent). Von allen Befragten würden 48 im Falle einer erneuten Schwangerschaft eine pränatale Un- tersuchung wünschen, lediglich zwei zeigten Skepsis. Damit bestätigte sich die überwiegend positive Ein- schätzung der Pränataldiagnose bei CF, die bereits aus den zurückge- sandten Fragebögen erkennbar war.
Bedarfsabschätzung
Um abzuschätzen, von wievie- len der augenblicklich bekannten 2500 CF-Familien in der Bundesre- publik diese neue Pränataldiagno- stik noch in Anspruch genommen werden könnte, haben wir eine Rei- he von Einflußgrößen geprüft: Die
„DNA-Diagnose" zur Bestimmung des fetalen Risikos ist nur im Rah- men einer Familienuntersuchung (Vater, Mutter, CF-Kind) möglich.
Familien, in denen die Eltern des CF-Kindes geschieden sind, ein El- ternteil oder das CF-Kind selbst ver- storben ist oder einer der Ehepart- ner sich nach der Geburt des CF- Kindes sterilisieren ließ, scheiden daher hinsichtlich einer vorgeburt- lichen Untersuchung in den meisten Fällen aus.
Wir haben die Altersstruktur der von uns befragten Familien ge- prüft; wir haben die durchschnitt- liche Kinderzahl der Normalfamilie mit derjenigen der CF-Familie ver- glichen; wir haben weiterhin die mit steigendem Alter abnehmende Fer- tilität in Rechnung gestellt. Unter der Voraussetzung der von uns er- mittelten Akzeptanz der Methodik kämen dann noch rund 500 Familien für die neue Pränataldiagnostik in Frage. Diese Zahl sinkt selbstver- ständlich kontinuierlich. Unter Be- rücksichtigung der obengenannten
Einflußgrößen wären rund 150 die- ser Bestimmungen in Zukunft von der jährlich neu hinzukommenden Zahl der CF-Familien zu erwarten.
Tatsächlich wurden 1986 aber nur 17 Pränataldiagnosen mit gekoppelten DNA-Markern ausgeführt (7). Mög- licherweise erklärt sich diese Diskre- panz durch den noch unzureichen- den Informationsstand der Familien.
Literatur
1. Wainwright, B.; Scambler, P.; Schmidtke, J.; Watson, E. A.; Law, H. Y.; Farrall, M.;
Cooke, H. J.; Eiberg, J.; Williamson, R.:
Localization of cystic fibrasis locus to human chromosome 7cen—q22. Nature 318 (1985) 384-385
2. White, R.; Woodward, S.; Leppert, M.;
O'Connell, P.; Hoff, M.; Herbst, J.; La- louel, J. M.; Dean, M.; Vande Woude, G.:
A closely linked genetic marker for cystic fi- brosis Nature 318 (1985) 382-384
3. Knowlton, R. C.; Cohen-Haguenauer, 0.;
Van Vong, N.; Brown, V. A.; Barker, D.;
Braman, J. C.; Schumm, J. W.; Lap-Chee- Tsui, Buchwald, M.; Donis-Keller, H.: A polymorphic DNA marker linked to cystic fi- brosis is located an chromosome 7. Nature 318 (1985) 380-382
4. Farrall, M.; Rodeck, C. H.; Stanier, P.; Lis- sens, W.; Watson, E.; Hai-Yang Law, War- ren, R.; Super, M.; Scambler, P.; Wain- wright, B.; Williamson, R.: First-tumester prenatal diagnosis of cystic fibrosis with link- ed DNA-Probes. Lancet II: (1986) 1402-1405
5. Beaudet, A.: The use of DNA probes in pre- natal diagnosis of cystic fibrosis: USA expe- riences 7 International Congress of Human Genetics, September 22-26,1986, Berlin 6. Super, M.; Hambleton, G.; Elles, R.;
Schwartz, M.; Harris, R.: Pre-conception counselling for parents who have a child with cystic fibrosis. Lancet II (1986) 393-394 7. Schmidtke, J.: Erfahrungen mit der Präna-
taldiagnose. Internationales Symposium Bad Willbad 1./2. Mai 1987 Aktuelle Themen der Mukoviszidose-Forschung
Anschrift für die Verfasser:
Dr. rer. nat. Klaus Olek Institut für Klin. Biochemie Universität Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25 5300 Bonn 1
Achtzehn Patienten mit schwe- rer Bronchiektasie und anhaltendem eitrigen Auswurf wurden zwischen den einzelnen akuten Exazerbatio- nen zur Lokalisation und Feststel- lung der Verteilung der Granulozy- ten in der Lunge mittels Gammascan untersucht.
Die mit Indium 111 markierten Granulozyten traten im Atmungs- trakt bei 16 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach der Injektion auf.
Die Aufnahme erfolgte nahezu aus- schließlich in den durch Computer- tomographie als bronchiektatisch dargestellten Bereichen. Eine Auf- nahme wurde jedoch in 21 von 55 auf dem Computertomographen als bronchiektatisch gekennzeichneten Segmenten nicht dargestellt, und diese wurden somit nicht als aktiv entzündet betrachtet.
Der Ganzkörperverlust an Ra- dioaktivität nach vier bis sieben Ta- gen nach der Injektion der gekenn- zeichneten Granulozyten belief sich von 0 bis 53 Prozent und korrelierte mit der eitrigen Auswurfmenge auf 24 Stunden (r = 0,45, p < 0,01) und mit dem CT-Umfang der mäßigen und schweren Bronchiektasien (r 0,40, p < 0,05), jedoch nicht mit dem Gesamt-CT-Umfang der Bron- chiektasien, dem Alter, dem forcier- ten Ausatmungsvolumen pro Se- kunde oder der Dauer der eitrigen Auswurfproduktion innerhalb eines Jahres. Lng
Currie, D. C., et al: Indium-111-Labelled Gra- nulocyte Accumulation in Respiratory Tract of Patients with Bronchiectasis. 8546 (1987) 1335-1339
Dr. P. J. Cole, Host Defence Unit, Department of Thoracic Medicine, Cardiothoracic Institute, Brompton Hospital, Fulham Road, London SW3 61IP, Großbritannien
A-1030 (66) Dt. Ärztebl. 85, Heft 15, 14. April 1988
