M E D I Z I N
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A1900 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 102⏐⏐Heft 26⏐⏐1. Juli 2005
Nach der Identifikation des ALOX5AP- Gens als mögliches Dispositions-Gen für die Atherosklerose scheint ein weiteres Atherosklerose-Gen gefunden worden zu sein.
Die Autoren führten Kreuzungsexpe- rimente mit zwei Mausstämmen durch.
Der eine Mausstamm wies eine starke Atherosklerose-Disposition auf, der an- dere war diesbezüglich resistent. Durch molekulargenetische Analysen an ge- kreuzten Mäusen gelang die Identifi- kation eines Atherosklerose-Lokus auf Chromosom 1 im Maus-Genom. Inner- halb des Atherosklerose-Lokus liegt das Gen TNFSF4, das für das Protein OX40- Ligand kodiert. Vergleichende Analysen zeigten, dass TNFSF4 vierfach höher im Herz- und Aortengewebe von Mäusen mit Atherosklerose-Disposition expri- miert wird als bei Atherosklerose-resi- stenten Mäusen.
TNFSF4-Knock-Out-Mäuse wiesen signifikant weniger atherosklerotische Gefäßläsionen auf als Kontrollmäuse.
Andererseits zeigten transgene Mäuse mit einer TNFSF4-Überexpression ver-
mehrt atherosklerotische Gefäßläsionen.
Die Befunde deuten an, dass erhöhte TNFSF4-Spiegel zur Atherosklerose dis- ponieren. Dass das TNFSF4-Gen auch beim Menschen von Bedeutung sein könnte, zeigten Assoziationsuntersu- chungen mit Varianten im TNFSF4-Gen.
Die Autoren fanden an zwei Fall-Kon- troll-Kollektiven schwedischer Herkunft (insgesamt 1 614 Patienten mit Myo- kardinfarkten und 1 953 gesunde Kon- trollen), dass eine Genvariante signifi- kant häufiger in beiden Patientengrup- pen vorkam. Wie auch im ALOX5AP- Gen gelang es jedoch bislang nicht, die ursächliche TNFSF4-Mutation zu identi- fizieren. Das Protein OX40-Ligand wird unter anderem von T-Lymphozyten aus- geschüttet, von denen eine Beteiligung an der Atherosklerose-Entstehung ver-
mutet wird. shm
Wang et al.: Positional identification of TNFSF4, encoding OX40 ligand, as a gene that influences atherosclerosis sus- ceptibility. Nat Genet 2005; 37: 365–372.
Xiaosong Wang, The Jackson Laboratory, 600 Main Street, Bar Harbor, Maine 04609, USA, E-Mail: xw@jax.org
Identifikation eines Krankheitsgens für die Atherosklerose
Einige familiäre Formen der Amyo- trophen Lateralsklerose (ALS), die autosomal dominant vererbt werden, sind auf Mutationen im SOD1-Gen zurückzuführen. Das SOD1-Gen ko- diert für das Protein Superoxide-Dis- mutase, das in veränderter Form zu den familiären Formen der Amyotrophen Lateralsklerose führt.
Ralph et al. gelang es, die Expressi- on des veränderten SOD1-Proteins bei Mäusen mit entsprechenden Mutatio- nen im SOD1-Gen zu unterdrücken, indem sie die erkrankten Motoneuro- nen mit interfering RNA (RNAi) infi- zierten. Bei RNAi handelt es sich um RNA-Sequenzen, die komplementäre RNA – im vorliegenden Fall die RNA des mutierten SOD1-Gens – spezifisch inhibieren.
Als Vektoren, mit der die RNAi zu den Vorderhornzellen transportiert wurde, benutzte die Gruppe Lentivi- ren, die den Mäusen intramuskulär in- jiziert wurden.
Die Therapie führte in den betroffe- nen Motoneuronen des Hirnstamms und des Rückenmarks zu einer spezifi- schen und effektiven Reduktion der mutierten SOD1-RNA. Die therapier- ten Mäuse wiesen im Vergleich zu nicht therapierten Mäusen eine deut- liche Verzögerung des Krankheitsbe- ginns von 100 Prozent und eine Verlän- gerung der Überlebensrate von 80 Pro- zent auf. Entsprechend ergaben auch die Gewebeuntersuchungen, dass die Menge von mutiertem SOD1-Protein bei den therapierten Mäusen signifi- kant geringer war.
Die Ergebnisse könnten für Patien- ten mit familiären Formen der Amyo- trophen Lateralsklerose von Bedeu- tung sein. Der gewählte Therapiean- satz könnte überdies für die Behand- lung anderer (genetischer) Erkran- kungen in Betracht kommen. shm Ralph S et al.: Silencing mutant SOD1 using RNAi protects against neurodegeneration and extends survi- val in an ALS model. Nature Medicine 2005; 11: 429–
433.
Ralph Scott, Oxford Biomedica (UK) Ltd, Medaware Centre, The Oxford Science Park, Oxford, OX4 4GA
Amyotrophe Lateralsklerose
Dem Adenokarzinom der Speiseröhre auf dem Boden einer Zylinderzellmeta- plasie (Barrett-Ösophagus) geht praktisch immer eine hochgradige Dysplasie (HGD) voraus, zu deren Therapie verschiedene Behandlungsstrategien ent- wickelt wurden.
Anhand einer Markov-Kette führten die Autoren eine Kosten-Nutzen-Ana- lyse durch, bei der endoskopische Überwachungsmaßnahmen, eine ablative Therapie und eine Ösophagusresektion miteinander verglichen wurden.
Auch wenn endoskopische Überwachungsmaßnahmen sich als kostengünsti- ger erwiesen im Vergleich zur endoskopischen Ablation (Mucosektomie), lag die Überlebensrate deutlich niedriger. Wenn allerdings die Progression von der hochgradigen Dysplasie zum Karzinom 30 Prozent pro Jahr übersteigt, erweist sich die Ösophagektomie als kostengünstigste Alternative.
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass unter Berücksichtigung der anfal- lenden Kosten eine endoskopische ablative Therapie der hochgradigen Dyspla- sie bei Barrett-Ösophagus das optimale Vorgehen ist. w Shaheen NJ, Inadomi JM, Overholt BF, et al.: What is the best management strategy for high grade dysplasia in Bar- rett's oesophagus? A cost effetiveness analysis. Gut 2004; 53: 1736–1744.
Dr. N. Shaheen, CB#7080, UNC-CH, Chapel Hill, NC 27599–7080, USA, E-Mail: nshaheen@med.unc.edu
Kosten-Nutzen-Analyse bei der Barrett-Dysplasie
Referiert
