A 2496 Deutsches Ärzteblatt
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Jg. 110|
Heft 51–52|
23. Dezember 2013MEDIKAMENTÖSE THERAPIE DER MYELOFIBROSE
Ruxolitinib hat Langzeiteffekte
Der Tyrosinkinaseinhibitor beeinflusst bei einem großen Teil der Patienten den Krankheitsverlauf positiv: auch über viele Jahre. Die Splenomegalie reduziert sich, das Risiko für ein Fortschreiten der Knochenmarkfibrose und für die Sterblichkeit.
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ie Myelofibrose ist eine hä- matologische Neoplasie mit Fehlfunktionen von Knochenmark- stammzellen: Die Überaktivierung des sogenannten JAK-STAT-Sig- nalwegs, verursacht zum Beispiel durch Mutationen im Januskinase- (JAK)-2-Gen, führt zur verstärkten Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen der Blutbildung und einer Fibrosierung des Kno- chenmarks durch Ablagerungen von Retikulin und Kollagen. Außerdem ist die Zytokinproduktion gestört.Klinisch-pathologische Merkmale sind Zytopenien aufgrund einer inef- fektiven Hämatopoese und die Sple- nomegalie. Denn kompensatorisch verstärkt sich die extramedulläre Blutbildung in der Milz und auch in der Leber. Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, Schlaflosigkeit, feh- lender Appetit und Müdigkeit gehö- ren zu den konstitutiven Sympto- men. Das mediane Überleben wird mit fünf bis sieben Jahren angege- ben mit den hauptsächlichen Todes- ursachen Infektionen, Transformati- on in eine akute myeloische Leukä- mie und Kachexie (1). Diagnostisch wesentlich ist – zusammen mit ande- ren Kriterien – die Knochenmarkhis- tologie. Patienten mit intermediärem und hohem Risiko (medianes Über- leben ≤ 48 Monate) sollten, wenn möglich, eine allogene Stammzell- transplantation erhalten. Sie birgt al- lerdings erhebliche Risiken.
EU-weite Zulassung
Der JAK-1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) ist im vergangenen Jahr EU-weit zur Behandlung der primä- ren Myelofibrose mit krankheitsbe- dingter Splenomegalie oder Sym - ptomen bei Erwachsenen zugelas- sen worden. Bei einer Presseveran- staltung von Novartis während der Jahrestagung der Deutschen Gesell- schaft für Hämatologie und Onko-
logie in Wien sind Follow-up-Daten zulassungsrelevanter Phase-III-Stu- dien und Ergebnisse neuerer Unter- suchungen zum Überleben der Pa- tienten und zu Effekten des JAK- Inhibitors auf das Knochenmark diskutiert worden.
In der COMFORT-I-Studie wa- ren Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib im Vergleich zu Place- bo (1 : 1 randomisiert) bei Patienten mit primärer und sekundärer Mye- lofibrose und intermediärem bis ho- hem Risiko untersucht worden, in COMFORT-II im Vergleich mit bestmöglicher supportiver Behand- lung (BAT; Randomisierung 2 : 1).
Unter Ruxolitinib wurde signifikant häufiger ein Ansprechen – definiert als mindestens 35-prozentige Re- duktion des Milzvolumens im Ver- gleich zum Ausgangswert – ver- sus Placebo oder BAT beobachtet (p-Wert jeweils < 0,0001; [2, 3]).
In der COMFORT-II-Studie er- reichten 28,5 Prozent der Patienten unter Ruxolitinib, aber kein Patient unter BAT den primären Endpunkt in der 48. Woche. Unter dem JAK- Inhibitor wurde außerdem ein sta- tistisch signifikanter Rückgang der konstitutionellen Symptome beob- achtet. Auch drei Jahre nach Thera- piebeginn war Ruxolitinib wirk- sam, wie Prof. Dr. med. Heinz Giss- linger, Hämatologe an der Univer - sitätsklinik Wien, über Präsenta - tionen beim diesjährigen Europä - ischen Hämatologenkongress in Stockholm berichtete. Dort waren die Daten von COMFORT II nach median 151 Wochen vorgestellt wor- den (4). Danach war bei 51,4 Pro- zent der Patienten unter JAK-Inhi- bition das Milzvolumen um min- destens 35 Prozent unter den Aus- gangswert reduziert und die Morta- lität um 52 Prozent im Vergleich zu BAT (Hazard Ratio 0,48; 95-%-Kon- fidenzintervall 0,28–0,85). Die Ver-
träglichkeit sei gut: Plättchen- oder Erythrozytenreduktion seien tran- sient oder durch Dosisanpassung kontrollierbar.
Die morphologischen Verände- rungen im Knochenmark korrelie- ren mit einem Progress der Erkran- kung und der Manifestation von Symptomen wie Splenomegalie, berichtete Prof. Dr. med. Hans Mi- chael Kvasnicka, Pathologe an der Universitätsklinik Frankfurt/M. Er hat gemeinsam mit Kollegen Biop- sien aus dem Knochenmark von 68 Teilnehmern einer Phase-I/II-Studie untersucht: Insgesamt 158 Patien- ten sind an zwei Zentren mit ver- schiedenen Dosierungen von Ruxo- litinib behandelt worden.
Reduktion der Sterblichkeit Bei 72 Prozent der 68 Probanden hatte sich die Fibrose nach 24 Mona- ten entweder reduziert (15 Prozent) oder stabilisiert (57 Prozent), bei den übrigen verschlechtert (5). Nach 48 Monaten gab es bei 56 Prozent von 18 Patienten, bei denen Biopsate vorlagen, eine Stabilisierung und bei 22 Prozent eine Besserung der Kno- chenmarkfibrose. Verglichen mit ei- ner gematchten historischen BAT- Kontrollkohorte wurde das Risiko für ein Fortschreiten der Fibrose un- ter dem Kinaseinhibitor um 60 Pro- zent (24 Monate) reduziert. Die Überlebenswahrscheinlichkeit erhö- he sich bei einer Stabilisierung oder Besserung des Knochenmarkbefun- des signifikant, sagte Kvasnicka:
„Mit keiner anderen Langzeitthera- pie sind bislang vergleichbare Effek- te beobachtet worden.“
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Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
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Literatur im Internet:www.aerzteblatt.de/lit5113
Presse-Veranstaltung Novartis Oncology, Jahresta- gung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie 2013 in Wien
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23. Dezember 2013LITERATURVERZEICHNIS ZU HEFT 51–52/2013
THERAPIE DER MYELOFIBROSE
Ruxolitinib hat Langzeiteffekte
Der Tyrosinkinaseinhibitor beeinflusst bei einem großen Teil der Patienten den Krankheitsverlauf positiv: auch über viele Jahre. Die Splenomegalie reduziert sich, das Risiko für ein Fortschreiten der Knochenmarkfibrose und für die Sterblichkeit.
LITERATUR
1. Mascarenhas J, Hoffman R: A comprehen- sive review and analysis of the effect of ru- xolitinib therapy on the survival of patients with myelofibrosis. Blood 2013; 121:
4832–7
2. Verstovsek S et al.: A double-blind, place- bo-controlled trial of ruxolitinib for myelofi- brosis. NEJM 2012; 366: 799–807 3. Harrison C et al.: JAK inhibition with ruxoli-
tinib versus best available therapy for mye- lofibrosis. NEJM 2012; 366: 787–98 4. Vanucchi AM et al.: Long-term outcomes
from a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy (BAT) for the treatment of myelofibrosis (MF): A 3-year update of COMFORT-II. 18th EHA, 13.-16.
Juni 2013 in Stockholm, Abstr.-Nr. S1111 5. Kvasnicka HM et al.: Long-term interven -
tion effects on bone marrow morphology in myelofibrosis: patients treated with ruxoli - tinib and best available therapy. 18th EHA, 13.-16. Juni 2013 in Stockholm, Abstr.-Nr.
S591
