Archiv "Evidenzbasierte medikamentöse Therapie der Alzheimer-Erkrankung" (26.12.2005)

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ie Alzheimer-Erkrankung beruht auf Neurodegeneration. Eine wahrscheinliche sporadische Alz- heimer-Erkrankung wird diagnostiziert, wenn klinisch und neuropsychologisch ein demenzielles Syndrom im Alter zwi- schen 40 und 90 Jahren beginnt und kei-

ne andere Ursache nachweisbar ist (Forschungsdefinition des National In- stitute of Neurological and Communi- cative Disorders and Stroke/Alzhei- mer's Disease and Related Disorders Association, NINCDS/ADRDA-Krite- rien). Die Behandlung der Alzheimer- Erkrankung erfolgt in Kooperation niedergelassener Haus- und Allgemein- ärzte mit Neurologen und Psychiatern, Geriatern und Internisten und eventu- ell mit Spezialambulanzen. Oft sind nur wenige der beteiligten Ärzte auf Dia- gnose und Therapie dieser Erkrankung spezialisiert. Daher helfen Algorithmen einen hohen medizinischen Standard nach den Prinzipien der evidenzbasier- ten Medizin (EbM) zu sichern. Der Arzt kann dadurch die individuelle Thera- pieentscheidung mit der bestmöglichen externen Evidenz verbinden (1). Im fol- genden Artikel wird die Anwendung der EbM-Prinzipien für die Behand- lung der Alzheimer-Erkrankung disku- tiert.

Prinzipien der EbM

Höchster Grad der Evidenz sind Ergeb- nisse placebokontrollierter randomi- sierter Studien und die Metaanalyse solcher Untersuchungen. Diese Infor- mationen sind wesentliche Grundlage von Zulassungsbehörden und unabhän- gigen Institutionen wie der Cochrane Collaboration für die Gesamtbewer- tung der Effizienz einer Behandlung.

Nach den Kriterien der europäischen und amerikanischen Zulassungsbehör- de, European Agency for the Evaluati- on of Medicinal Products (EMEA) be- ziehungsweise Food and Drug Admini- stration (FDA), muss bei Demenzen in mindestens zwei placebokontrollierten randomisierten Studien eine Wirkung auf verschiedenen Ebenen mit statisti- scher Signifikanz nachgewiesen wer- den: kognitive Leistungsfähigkeit, All- tagskompetenz und klinischer Gesamt- eindruck. Der Zulassungsprozess prüft außerdem Sicherheit, Verträglichkeit

Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 102⏐⏐Heft 51–52⏐⏐26. Dezember 2005 AA3587

Evidenzbasierte medikamentöse

Therapie der Alzheimer-Erkrankung

Matthias W. Riepe¹, Lutz Frölich², Hermann-Josef Gertz³, Martin Haupt⁴, Jürgen Kohler⁵, Rüdiger Mielke⁶, Volker von der Damerau-Dambrowski⁷, Alexander Kurz⁸

1Klinik und Hochschulambulanz für Psychiatrie und Psy- chotherapie (Direktorin: Prof. Dr. med. Isabella Heuser), Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin

2Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie (Direktor:

Prof. Dr. med. Dr. phil. Fritz A. Henn), Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim

3Klinik und Poliklinik für Psychiatrie (Direktor: Prof. Dr.

med. Matthias C. Angermeyer), Universitätsklinikum, Leipzig

4Praxisschwerpunkt Hirnleistungsstörungen, Neuro- Centrum, Düsseldorf

5Zentrum für Neurologie und Neurogeriatrie, Emmendin- gen,Freiburg

6Lehrstuhl Neurowissenschaften und Rehabilitation (Di- rektor: Prof. Dr. med. Rüdiger Mielke), Universität zu Köln

7Allgemeinarztpraxis, Stade

8Klinik für Psychiatrie und Psychotherpie (Direktor: Prof.

Dr. med. Hans Förstl), Technische Universität, München

Zusammenfassung

Die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung (AD) ist interdisziplinär und sollte evidenzba- siert erfolgen. Die Behandlung mit cholinergen Medikamenten (Donepezil, Galantamin, Riva- stigmin) entspricht dem Stand des ärztlichen Wissens und sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD nach der Diagnose initi- iert werden. Bei mittelschwerer bis schwerer Ausprägung kann Memantin empfohlen wer- den. Die Verlaufsdokumentation während der Behandlung soll nicht dem Wirksamkeits- nachweis dienen, sondern – beispielsweise bei sprunghafter oder rascher Verschlechterung – dazu Anlass geben, interkurrente Erkrankun- gen zu erkennen. Solange die Hauptdiagnose sich bestätigt, wird auch die Behandlung ent- sprechend weitergeführt und davon unabhän- gig werden die Nebendiagnosen therapiert.

Die Beendigung der Therapie ist bei Fortbeste- hen der Kriterien des Indikationsbereiches für

den einzelnen Patienten in mittleren und auch fortgeschrittenen Krankheitsstadien nicht evi- denzbasiert. Die Therapie sollte fortgeführt wer- den. Für sehr weit fortgeschrittene Stadien sind Studien nach Kriterien der evidenzbasierten Medizin kaum durchführbar und übersteigen wohl auch die medizinisch-wissenschaftlichen Erkenntnismöglichkeiten. Für diese Situation müssen noch Regeln unter ethischen Gesichts- punkten entwickelt werden.

Schlüsselwörter: evidenzbasierte Medizin, Mor- bus Alzheimer, cholinerge Therapie, Demenz, Krankheitsverlauf, Memantin

Summary

Evidence-based pharmacotherapy of Alzheimer´s disease

The treatment of Alzheimer's disease (AD) is multidisciplinary, and should follow evi-

dence based guidelines. State of the art treat- ments include donepezil, galantamine and rivastigmine, which are appropriate in pati- ents with mild to moderate disease at diag- nosis. Treatment with anti-glutamatergics such as memantine are suitable for patients with moderate to severe AD. Disease monitor- ing is aimed primarily at detecting and treat- ing intercurrent diseases, which are treated in parallel with the primary diagnosis. Evidence suggests that treatment should not be dis- continued in moderate or severe AD, as long as the treatment criteria are still fulfilled.

There are however no randomized controlled trials in advanced Alzheimer's disease. In these situations, individual, cased based rules in- formed by ethical considerations must be developed.

Key words: evidence-based medicine, Alzhei- mer's disease, cholinergic therapy, dementia, course, memantine

und ob die Ein- und Ausschlusskriterien allgemein genug gehalten waren, um ei- ne Verallgemeinerung der an den Studi- enpopulationen gewonnenen Erkennt- nisse auf das Kollektiv der Erkrankten mit der gleichen Hauptdiagnose zu er- lauben. In klinischen Studien werden an weiter gefassten Patientenpopulatio- nen zusätzlich noch Erkenntnisse auf Ebene der psychopathologischen Stö- rungen, Angehörigenbelastung und Pharmakoökonomie gesammelt. Bezüg- lich der Patienten mit einer Alzheimer- Erkrankung ergeben sich, wie generell bei der Behandlung älterer Menschen, Probleme durch diagnostische Unsi- cherheit, Komorbiditäten oder Kome- dikationen, die in Zulassungsstudien nicht bestanden. Die Generalisierbar- keit randomisierter klinischer Zulas- sungsstudien wurde wissenschaftlich bisher wenig untersucht. In einer älte- ren Studie aus Kalifornien (2) war der Einschluss in randomisierte klinische Studien mit dem Geschlecht, einer Col- lege-Ausbildung und einem Einkom- men von mehr als 15 000 US-Dollar im Jahr assoziiert. Von denen, die die Ein- schlussbedingungen nicht erfüllten, hat- ten 60 Prozent Verhaltensauffälligkei- ten und je ein Viertel medizinische oder neurologische Begleiterkrankungen.Wie gut diese Ergebnisse auf die Verhältnis- se in Deutschland mit anderen sozialen Strukturen und Systemen übertragbar sind, ist unklar. Allerdings ist zu beach- ten, dass möglicherweise bis zu circa 40 Prozent der Patienten mit wahrschein- licher Alzheimer-Erkrankung nicht in randomisierte Studien eingeschlossen werden konnten. Die Zulassungsbehör- den und unabhängigen Institutionen wie die Cochrane Collaboration schät- zen die hierdurch bedingte Unsicher- heit jedoch nicht als so groß ein, dass ex- plizit Forderungen an diagnostische Si- cherheit, Komorbidität oder Komedi- kation einschränkend erhoben werden.

Auch legen neuere Anwendungsstudi- en nahe, dass die Ergebnisse der Zulas- sungsstudien auch auf Patienten mit Komorbiditäten übertragbar sind. Der Grad der Evidenz aus diesen Anwen- dungsstudien ist allerdings nicht so hoch wie bei den Zulassungsstudien, weil das Design dieser Untersuchungen den Gegebenheiten der Praxis folgen muss.

Nach EbM-Kriterien liegt für folgen- de in Deutschland zugelassene Medika- mente zur Therapie der Alzheimer-Er- krankung die höchste Evidenz vor: Do- nepezil, Rivastigmin, Galantamin zur Behandlung der leichten bis mittel- schweren und Memantin zur Therapie der mittelschweren bis schweren Alz- heimer-Erkrankung (Tabellen 1 und 2).

Studienergebnisse sind Mittelwerte der Behandlungsergebnisse aller Studi- enpatienten – bei einzelnen Patienten kann der Therapieerfolg deutlich größer, aber auch geringer ausfallen. Die Logik der evidenzbasierten Medizin besagt, dass ein Patient immer dann zu behan- deln ist, wenn er in die diagnostische Ka- tegorie der als relevant bewerteten Stu- dien, in erster Linie der Zulassungsstu- dien, fällt. Unabhängig vom Therapie- erfolg, der vom Arzt beim einzelnen Patienten beobachtet wird, bleibt die Behandlungsindikation für jeden Pa- tienten bestehen, der die Rahmenbedin- gungen der Studien erfüllt, weil evidenz- basierte Medizin nur Aussagen über den

Effekt einer Behandlung in Gruppen von Patienten macht. Hieraus folgt, dass jeder Patient, der hinreichend gut der Charakteristik der Studienpopulatio- nen entspricht, behandelt werden soll.

Auf den ersten Blick mag es verblüf- fen, dass eine Fortführung der Therapie unabhängig von der individuellen Er- folgskontrolle eine Kernforderung der evidenzbasierten Behandlung ist. Neben den methodischen Schwierigkeiten der Überprüfung des Therapieerfolges bei der chronischen Neurodegeneration durch die Alzheimer-Erkrankung wäre aber sonst für jede der in den Zulassungs- studien überprüften Parameter (Kogniti- on, Verhaltensauffälligkeiten, Aktivitä- ten des täglichen Lebens, klinischer Ge- samteindruck, Angehörigenbelastung) eine Beurteilung vorzunehmen. Wenn die Einzelbeurteilung nicht das gleiche Ergebnis erbringen würde, müsste ein noch zu entwickelnder Algorithmus an- gewendet werden, der eine Entscheidung zur Fortführung oder dem Absetzen der Medikation standardisiert begründet.

´ Tabelle 1 ¹

Geltungsbereich der Studien mit den in Deutschland zur Behandlung der Alzheimer- Erkrankung zugelassenen Pharmaka

Donepezil Galantamin Rivastigmin Memantin

Alter 50 Jahre keine 45–89 60–80 (EU)

Festlegung > 50 (US)

Diagnostisches DSM-III-R keine DSM-IV DSM-III-R (EU);

Kriterium für 290.00 (senile gesonderte DSM-IV (US) Demenz Demenz) oder Festlegung

290.10 (präsenile Demenz)

Diagnostisches NINCDS- NINCDS- NINCDS- NINCDS-

Kriterium für ADRDA ADRDA ADRDA ADRDA

Alzheimer- Erkrankung

Schweregrad leicht bis leicht bis leicht bis – mittelschwer mittelgradig mittelschwer

MMST (Screening 10–26 10–24 10–26 < 10 (EU);

und Baseline) 3–14 (USA)

CDR (Screening 1 oder 2 – – –

und Baseline)

GDS – – – 5 – 7 (EU);

5 – 6 (USA) Quelle Zulassungs- Zulassungs- Zulassungs- Zulassungs-

studien studien studien studie

301 und 302, GAL-USA 1, B352, B303 EU und USA EU-Studie 304 GAL-USA 10, (22, 23) (24, 25)

(16, 18) GAL-INT-1 (19–21)

NINCDS-ADRDA, National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Associa- tion; MMST, „minimental status test“; CDR, „clinical dementia rating“; GDS, „global deterioration scale“; EU, Europäische Union

Der Vorteil der evidenzbasierten Thera- pie besteht darin, dass der behandelnde Arzt nicht bei jedem Patienten mit be- gründeter Diagnose sein therapeutisches Vorgehen im Verlauf wiederholt für jede der in den Zulassungsstudien bewerteten Parameter neu überprüfen muss. Dies wäre mit enormen Kosten verbunden.

Die Therapieentscheidung basiert auf einer großen Zahl von behandelten Pa- tienten und überprüften wissenschaftli- chen Erkenntnissen. Sollten Patienten nicht gemäß dieser empirischen Grund- lage behandelt werden wollen, erfordert dies eine spezielle Begründung. Es über- rascht sehr angesichts dieser eindeutigen Vorgehensweise, dass die Patienten in Deutschland mehrheitlich nicht entspre- chend behandelt werden. Nur etwa 20 Prozent der Alzheimer-Kranken im leich- ten und mittelschweren Stadium werden mit einer cholinerg wirksamen Medika- tion behandelt (3).

Symptome und Verlauf

Demenzielle Erkrankungen gehören zu den häufigsten Alterserkrankungen und betreffen etwa zehn Prozent der Bevölkerung über 65 Jahre (4). Mehr als die Hälfte der Demenzen sind auf die Alzheimer-Erkrankung zurückzu- führen. Demenzielle Erkrankungen ha- ben möglicherweise die größte gesamt- gesellschaftliche Bedeutung in der me- dizinischen Versorgung älterer Men- schen (5) – und damit ein größeres öko- nomisches Gewicht als Herz-Kreislauf- Erkrankungen oder Neoplasien.

Das Frühstadium der Alzheimer-Er- krankung ist geprägt von kognitiven Einbußen, insbesondere Gedächtnis- störungen. Früh können auch depressi- ve Verstimmungen auftreten und die demenzielle Symptomatik maskieren.

Im weiteren Verlauf der Erkrankung kommt es häufig zu schwerwiegenden

Verhaltensstörungen, die meist eine Heimeinweisung unumgänglich ma- chen und damit zu steigenden Kosten führen.

Die Alzheimer-Erkrankung schreitet auf verschiedenen Ebenen , wie der kli- nischen Symptomatik, bei Transmitter- defiziten und der Degeneration von Nervenzellen, im Zeitverlauf fort. Die zeitliche Dynamik der Veränderungen ist in Abhängigkeit von intrinsischen (beispielsweise Alter bei Erkrankungs- beginn, Rezeptorpolymorphismen für verlaufsmodifizierende Symptome [6]) und extrinsischen Variablen (wie Be- gleiterkrankungen) inter- und sogar in- traindividuell unterschiedlich, sodass eine genaue Aussage über den Verlauf der Erkrankung im Einzelfall unmög- lich ist.

Therapeutische Möglichkeiten

Eine kausale Behandlung der Alzhei- mer-Erkrankung ist nicht bekannt. Bis- her zugelassene medikamentöse Be- handlungsmöglichkeiten zielen auf ei- ne symptomatische Beeinflussung der cholinergen und glutamatergen Neu- rotransmission. Auf eine ausführliche Darstellung adjuvanter oder nichtmedi- kamentöser Therapien wird hier ver- zichtet.

Aufgrund der Abhängigkeit der Ne- benwirkungsrate von der Geschwindig- keit der Dosissteigerung sollten die Cholinesterasehemmer über einen Zeit- raum von mehreren Wochen aufdosiert werden. Experimentelle und klinische Studien deuten darauf hin, dass mögli- cherweise eine frühzeitige symptomati- sche Behandlung auch verlaufsmodifi- zierend wirkt. Diese Expertenmeinung erreicht jedoch noch nicht den Evidenz- grad, der für den Effekt der symptoma- tischen Behandlung besteht.

Ähnlich wie bei anderen chronischen Erkrankungen, beispielsweise dem Mor- bus Parkinson oder dem Bluthoch- druck, sollte die medikamentöse Thera- pie, solange keine Kontraindikationen bestehen, erfolgen. Dies bedeutet für Patienten mit einem leichten bis mittel- schweren Stadium der Alzheimer-Er- krankung, dass die derzeitigen choliner- gen Medikamente im schweren Sta- dium nicht ohne weitere Begründung A

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Abbildung: a) Bereits bei sehr milde betroffenen Alzheimer-Kranken (MMSE ~ 26) lässt sich im Vergleich zu Gesunden eine verminderte Aktivierung des Hippocampus bei Lösung einer episodi- schen Gedächtnisaufgabe in der funktionellen Kernspintomographie nachweisen. b) In noch nicht so schwer vom Krankheitsprozess betroffenen Regionen des frontalen Kortex besteht dagegen die Möglichkeit zur kompensatorischen Überaktivierung. Aus: Gron G, Bittner D, Schmitz B, Wun- derlich AP, Riepe MW: Subjective memory complaints: objective neural markers in patients with Alzheimer's disease and major depressive disorder. Ann Neurol 2002; 51: 491–8; mit freundlicher Genehmigung von Wiley Publishers

a

b

abgesetzt werden können – hierfür exi- stiert keine gesicherte Evidenz. Die In- dikationsstellung zur Behandlung be- zieht sich auf den Behandlungsbeginn.

Die Therapie sollte auch im schweren Stadium fortgesetzt werden, sofern nicht eine rasche, sprunghafte Ver- schlechterung der Symptomatik be- steht. Die fortlaufende Therapie wird nur durch ethische Erwägungen im Endstadium der Erkrankung limitiert, beispielsweise beim Eintritt von Bettlä- gerigkeit.

Beurteilung des Therapieverlaufs

Die bisherigen Therapieempfehlun- gen zur Alzheimer-Erkrankung durch die Deutsche Gesellschaft für Neuro- logie (DGN) und die Deutsche Gesell- schaft für Psychiatrie und Psychothe- rapie (DGPPN) sahen Verlaufskon- trollen vor, ohne einen für die Praxis operationalisierten Algorithmus anzu- geben. Aufgrund der Verschiedenar- tigkeit der klinischen Einzelverläufe kann ein Zielparameter des Erfolgs mit den bisher zur Verfügung stehen- den wissenschaftlichen Methoden auch weder für Ergebnisse der neu- ropsychologischen Testung noch für klinische Globalskalen für einzelne Patienten definiert werden. Dies re- sultiert aus den vielen verlaufsmodifi- zierenden Faktoren: chronische Be- gleiterkrankungen, interkurrente Er- krankungen, transiente Änderung von Stoffwechselvorgängen, Tagesschwan- kungen. Eine im Rahmen der Erwar- tung liegende Verschlechterung der klinischen Symptomatik während der Therapie kann aggraviert erscheinen, wenn sich nicht überprüfbare Fakto- ren wie Müdigkeit, mangelnde Auf- merksamkeit, eine sich verschlech- ternde Begleiterkrankung (beispiels- weise diabetische Stoffwechsellage, Exsikkose) oder neu hinzutretende Erkrankungen negativ auswirken. Dar- über hinaus sind die neuropsychologi- schen Instrumente nur in Ausnahme- fällen für wenige Verlaufsbeobachtun- gen validiert und unterliegen starken Test-Retest-Effekten. Das heißt, so- fern nicht Parallelversionen vorliegen, unterliegen neuropsychologische Test-

verfahren in der Wiederholungsunter- suchung durch den geänderten No- vitätsaspekt anderen Ergebniswahr- scheinlichkeiten als bei Ersttestung.

Um für das Individuum sicher eine Änderung im Messinstrument ADAS- cog festzustellen, ist ein Unterschied von 7 Punkten erforderlich (7). Dem- nach kann bei kleineren Unterschie- den in Verlaufstestungen für das Indi- viduum der Zustand stagniert oder sich aber auch gebessert haben. Eine sichere Einzelfallaussage ist metho- disch nicht möglich. Eine Einzelfall- prüfung entspricht auch nicht der Lo- gik der EbM. Diese fordert lediglich eine Verbesserung bei der Behandlung von Patientengruppen. Forderungen nach einer Therapieüberprüfung für den einzelnen Patienten sind daher – auch wenn erst kürzlich wieder gefor- dert wurde (Kaduskiewicz et al. BMJ 2005; 331: 321–3) – obsolet, weil me- thodisch nicht haltbar. Prozentual und für die Gruppe der behandelten Pa- tienten gesehen sind die Therapieef- fekte kognitiver und nichtkognitiver Skalen vergleichbar zum Beispiel mit Skalen bei anderen neurodegenerati- ven Erkrankungen wie der Parkinson- Erkrankung. Durch die Varianzbeob- achtung anhand der Stichprobe kann die Signifikanz einer Beobachtung un- abhängig von Einzelfällen an Grup- pen statistisch bewiesen werden. Für

die Antidementiva wurde im Zulas- sungsprozess in multiplen Bereichen (kognitiv, nichtkognitiv, Alltagsaktivi- täten, klinischer Gesamteindruck) ein signifikanter Therapieeffekt dokumen- tiert. Aus der Einzelfallbeobachtung einer Verschlechterung kann nicht ab- geleitet werden, dass die Verschlech- terung bei diesem Patienten ohne Me- dikation nicht noch größer gewesen wäre.

Die am besten gesicherte Erfah- rungsgrundlage besagt, dass die thera- pierte Patientengruppe im Zeitverlauf einen geringeren Funktionsverlust er- leidet als das nicht therapierte Refe- renzkollektiv.

Der Arzt ist nach der Berufsordnung und den Maßgaben der Ärztekammern und der Kassenärztlichen Vereinigungen verpflichtet, den Verlauf der Erkran- kung zu dokumentieren und regelmäßig die Korrektheit der gestellten Diagnose zu überdenken. Entgegen der häufig ver- breiteten und gelegentlich gelehrten An- nahme besteht jedoch – möglicherweise in Kenntnis der praktischen Schwierig- keiten – keine Verpflichtung, eine Er- folgskontrolle für den einzelnen Patien- ten durchzuführen. Die Autoren haben in den Richtlinien der Ärztekammern und der Länder-KVen nur die Empfeh- lung der Verlaufsdokumentation, nicht der Erfolgskontrolle gefunden. Dies be- deutet, dass die Forderung den Therapie-

´ Tabelle 2 ¹

Pharmakologische Eigenschaften und Wirkmechanismen in Deutschland der zur Behandlung der Alzheimer-Erkrankung zugelassenen Medikamente

Donepezil Galantamin Rivastigmin Memantin

Wirkmechanismus Inhibition der Nikotinerge Inhibition der Nichtkompetitive Acetyl- Modulation, Acetyl- Inhibition am cholinesterase Inhibition der und Butyryl- NMDA-Rezeptor

Acetyl- cholinesterase cholinesterase

Plasmahalb- ~ 70 ~ 6 ~ 1

wertszeit (Stunden)

Ausscheidung Leber 50 % Leber, Niere Niere

50 % Niere

Schweregrad leicht bis leicht bis leicht bis mittelschwer mittelschwer mittelgradig mittelschwer bis schwer

Transiente (+) + + –

systemische cholinerge NW*

* zu Therapiebeginn; NW, Nebenwirkung; NMDA, N-Methyl-D-Aspartat

erfolg zu überprüfen, für den einzelnen Patienten weder den EbM-Prinzipien entspricht noch standesrechtlich gefor- dert wird.

Die Therapie muss selbstverständ- lich bei hinzugekommenen relativen oder absoluten Kontraindikationen überprüft werden (siehe Fachinforma- tionen). Des Weiteren muss bei einer sprunghaften klinischen Verschlechte- rung bedacht werden, dass hierfür eine weitere Erkrankung, beispielsweise ein Subduralhämatom, ursächlich sein kann. Dies würde eine zusätzliche Be- handlung dieser interkurrenten Er- krankung erfordern, nicht unbedingt je- doch eine Änderung der Therapie der Hauptdiagnose. Findet man keine ent- sprechende Erklärung, sollte die primä- re Diagnose überprüft werden.

In einer kürzlich erschienenen Stu- die wurde eine geringe Wirksamkeit einer cholinergen Therapie festgestellt (8). Die Aussagekraft dieser Studie ist gering, weil sie nicht nach dem ur- sprünglich geplanten Design durchge- führt wurde und insbesondere die Da- ten der späteren Untersuchungszeit- punkte statistisch nicht ausreichend un- termauert werden konnten. Zwischen der Verum- und Placebomedikation er- gab sich kein Unterschied. Der Grund hierfür kann auf die Einschlusskrite- rien zurückzuführen sein. So wurden Patienten bis zu einem MMSE-Score von 26 berücksichtigt. Bei diesen frü- hen Stadien ist die Wahrscheinlichkeit, den Endpunkt zu erreichen (Einweisung in ein Pflegeheim) sehr gering. Außer- dem können Therapiepausen, wie in dieser Studie mehrfach durchgeführt, zu einer bleibenden und auch nach Wie- dereinsetzen der Therapie nicht wieder auszugleichenden Funktionsverschlech- terung führen (9). Bei Berücksichtigung dieser Umstände ergibt sich eine dosis- abhängig verminderte Einweisung ins Pflegeheim durch eine cholinerge The- rapie (10).

In Metaanalysen unabhängiger Or- ganisationen wird ein robuster Effekt der klinischen Besserung in Bezug auf die Kognition, nichtkognitive Sympto- me und Aktivitäten des täglichen Le- bens durch sämtliche der zurzeit verfüg- baren Acetylcholinesterase-Inhibitoren (11–13) und durch Memantin (14) fest- gestellt.

Relevanz der Therapie

In vielen klinischen Fachrichtungen ha- ben sich in den letzten Jahren die medi- kamentösen Therapiemöglichkeiten er- weitert.Teilweise betreffen diese Thera- pien große Patientengruppen und bela- sten daher potenziell das Gesundheits- system – allerdings bestehen auch Ein- sparmöglichkeit, indem Folgekosten vermieden werden können. Beispiels- weise ist die Behandlung internistischer und chirurgischer Erkrankungen bei äl- teren kognitiv eingeschränkten Men- schen kostspieliger als bei kognitiv Ge- sunden (15).

Trotz nachgewiesener Effekte einer antidementiven Therapie in Bezug auf die Aufrechterhaltung des kognitiven und Alltagsfunktionsniveaus, der Min- derung von Verhaltensproblemen und Entlastung pflegender Angehöriger, wird in Deutschland – vor allem von Kostenträgern – die Relevanz der Be- handlung infrage gestellt. Ein eindeuti- ger Bewertungsmaßstab der „klini- schen Relevanz“ wird jedoch nicht an- gegeben und ist aus Sicht der Autoren auch prinzipiell nicht wissenschaftlich definierbar. Hier wird vielmehr eine in- dividuelle Wertung eines Erfolgs in ver- schiedenen Beurteilungsbereichen dem ökonomischen Aufwand gegenüberge- stellt.

Die objektiven Messinstrumente zur Erfassung von kognitiven Störungen oder Verhaltensauffälligkeiten sind ge- eignet, den Schweregrad von mittel- schwerer/schwerer Alzheimer-Erkran- kung (Mini-Mental-Status-Test: ~ 10 Punkte) bis hin zu leichten Erkrankun- gen (~ 24 Punkte) zu erfassen. Die All- tagsaktivitäten dieser Patienten sind je- doch so unterschiedlich, dass mit der gleichen Skala das gesamte Spektrum der unterschiedlichen Alltagsaktivitäten nicht gemessen werden kann. Insbeson- dere gibt es in den leichten Stadien der Erkrankung so viele unterschiedliche Alltagsaktivitäten, dass es schwierig ist, hierfür valide und verlässliche Skalen zu konstruieren. Obwohl es einzelne Studi- en zur Lebensqualität bei Demenzpati- enten gibt, ist anzumerken, dass bei De- menzerkrankten die Selbsteinschätzung krankheitsbedingt beeinträchtigt ist und der Therapienutzen hierüber nicht abge- bildet werden kann.

Ein Surrogat für den Therapieeffekt stellt die Betrachtung von pflegenden Angehörigen dar. Die medikamentöse Behandlung bewirkt eine Verminde- rung der zeitlichen und psychischen Be- lastung.

Die Frage, ob eine Therapie aus Gründen der gesellschaftlichen ökono- mischen Belastung zulasten des Versi- cherungssystems angewandt werden soll, darf aus Gründen der Transparenz nicht hinter Fragen zum medizinischen Nachweis der Wirksamkeit verborgen werden. Hierfür besteht die bestmögli- che medizinisch-wissenschaftliche Evi- denz, nicht nur in Bezug auf eine Wirk- samkeit für den Alzheimer-Erkrankten, sondern auch hinsichtlich einer Entla- stung der pflegenden Angehörigen.

Ob aus anderen Gründen eine Be- handlung unterbleiben muss, ist letzt- lich gesellschaftlich zu entscheiden.

Nach Meinung der Autoren sollten aber Einsparungen im Gesundheitssy- stem exemplarisch nicht bei Menschen durchgesetzt werden, die sich krank- heitsbedingt durch eine Schwächung ihrer geistigen Kräfte nur unzurei- chend wehren können.

Fazit

Die Behandlung mit cholinergen Medi- kamenten entspricht dem aktuellen Stand und sollte bei Patienten mit leich- ter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ nach der Diagnose initi- iert werden. Eine anti-glutamaterge Therapie mit Memantin ist bei mittel- schwerer bis schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ indiziert. Lediglich bei absoluten Kontraindikationen sollte von einer Behandlung entsprechend der jeweiligen Fachinformationen Ab- stand genommen werden.

Die Verlaufsdokumentation während der Behandlung soll nicht dem Wirksam- keitsnachweis dienen, sondern – zum Bei- spiel bei sprunghafter oder rascher Ver- schlechterung – dazu Anlass geben, inter- kurrente Erkrankungen zu erkennen.

Wenn die sprunghaften Verschlechterun- gen weiterhin erklärt werden können, sollte die Hauptdiagnose hinterfragt werden. Solange aber die Hauptdiagnose bestätigt bleibt, wird auch die Behand- lung entsprechend weitergeführt und da- A

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von unabhängig die Nebendiagnosen therapiert. Die Entscheidung zum Abset- zen der Therapie ist bei Fortbestehen der Kriterien des Geltungsbereiches für den einzelnen Patienten nicht evidenzbasiert.

Manuskript eingereicht: 20. 12. 2004, revidierte Fassung angenommen: 2. 6. 2005

Prof. Riepe hat Vortragshonorare und Studienunterstützung von AstraZeneca, Janssen-Cilag, Eisai, Pfizer, Merz und Lundbeck erhalten. Prof. Frölich nahm Vortragshonorare, Reisekostenübernahmen und Studienunterstützung durch AstraZeneca, Janssen-Cilag, Merz, Novartis, Pfizer, Eisai, Schwalbe und Wyeth Pharma in Anspruch. Priv.-Doz. Haupt erhielt Vortragshonorare von Eisai, Pfizer, Novartis, Janssen- Cilag und Lundbeck. Dr. Kohler wurden Vortragshonorare und Reisekosten von Eisai, Janssen_Cilag, Novartis und Pfi- zer erstattet. Prof. Mielke nahm Vortragshonorare von Eisai, Pfizer, Janssen-Cilag und Merz entgegen. Prof. Gertz, Dr. von der Damerau-Dambrowski und Prof. Kurz erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des Interna- tional Committee of Medical Journal Editors besteht.

Diese Arbeit wurde zum Teil durch das vom BMBF geför- derte Kompetenznetz Demenzen unterstützt (Förder- kennzeichen: 01 GI 0102)

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2005; 102: A 3587–3593 [Heft 51–52]

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Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. Matthias W. Riepe Klinik und Hochschulambulanz

für Psychiatrie und Psychotherapie Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Eschenallee 3, 14050 Berlin E-Mail: matthias.riepe@charite.de

Erste Hinweise darauf, dass eine Mangel- ernährung in der Schwangerschaft einen Risikofaktor für das Auftreten schizo- phrener Störungen darstellt, ergab eine Untersuchung zum Erkrankungsrisiko von Individuen, deren Mütter im so ge- nannten Holländischen Hunger-Winter 1944–1945 schwanger waren. Diese Be- funde wurden nun bestätigt: Die Autoren verglichen das Risiko für eine schizophre- ne Störung bei Individuen, deren Mütter vor, während und nach 1959–1961 in der Region Wuhu (China) schwanger waren.

In diesem Zeitraum herrschte eine extre- me Hungersnot in China, Wuhu war be- sonders stark betroffen. Im einzigen Psy- chiatrischen Krankenhaus Wuhus wurde das Patientenregister zwischen den Jah- ren 1971 und 2004 ausgewertet. Vergli- chen mit einem Risiko von 0,93 Prozent für schizophrene Störungen der zwischen 1956–1958 und 1963–1965 Geborenen war das Erkrankungsrisiko in den Jahr- gängen 1960 mit 2,15 Prozent und 1961 mit 1,81 Prozent signifikant höher. Im Vergleich zu den Referenzjahrgängen be- trug das relative Risiko für das Auftreten einer schizophrenen Störung 2,30 für den Jahrgang 1960 und 1,93 für den Jahrgang 1961. Die erhobenen Risikoziffern ent- sprechen denen der holländischen Studie, auch hier ergab sich ein verdoppeltes Schizophrenierisiko für Individuen, de- ren Mütter während der Hungersnot schwanger waren. Die Forscher vermu- ten, dass der Nahrungsmangel die frühe ZNS-Entwicklung beeinflusst und hierin ein Risikofaktor für Schizophrenie liegt.

Dass Hirnentwicklungsstörungen eine Bedeutung bei der Entstehung schizo- phrener Störungen zukommt, wird schon seit längerem vermutet. shm Referenz: St Clair D, Xu M, Wang P et al.: Rates of adult schizophrenia following prenatal exposure to the Chinese famine of 1959–1961. JAMA 2005; 294: 557–62.

David St Clair, Department of Mental Health, University of Aberdeen, Foresterhill, Aberdeen, Schottland, E-Mail:

d.stclair@abdn.ac.uk

Schizophrenie:

Mangelernährung in der Schwangerschaft als Risikofaktor?

Referiert