Zur Fortbildung Aktuelle Medizin ÜBERSICHTSAUFSATZ
Einleitung
Die Geschichte der Allergologie ist gekennzeichnet durch eine Flut im- mer neuerer und bunterer Termino- logien, die oft nur kurzzeitig existie- ren. Viele Termini haben im Laufe der Jahrzehnte entscheidende Än- derungen ihrer ursprünglichen Be- deutung erfahren (6, 11). Ähnliches gilt für das Gebiet der Arzneimittel- nebenwirkungen, das sich keines- wegs mit dem der Arzneimittelaller- gie deckt (2).
Die Unverträglichkeitsreaktionen nach Einnahme von Arzneimitteln scheinen zuzunehmen, jedenfalls werden sie immer häufiger vom Arzt gesehen. Ob dies einfach durch eine Zunahme des Arzneimittelver- brauchs zu erklären ist oder ob hier ein echtes. Ansteigen der Inzidenz vorliegt, ist nicht geklärt (9).
Im folgenden wird versucht, dem derzeitigen Sprachgebrauch weitge- hend entsprechende Definitionen der wichtigsten Begriffe vorzustel- len, die im Zusammenhang mit der Beschreibung von Arzneimittel-Un- verträglichkeiten häufig Verwen- dung finden (Ausnahmen werden besonders diskutiert). Auch wenn zum Teil Unterschiede zwischen ver- schiedenen Schulen bestehen, kann eine in der Bundesrepublik Deutsch- land verwendete Ausdrucksweise die Terminologie des angelsächsi-
schen Schrifttums nicht mehr igno- rieren. Wir müssen — ohne etwas blind übernehmen zu wollen — zu- mindest wissen, in welcher Bedeu- tung bestimmte Begriffe verwendet werden (1, 7).
Definitionen
Verschiedenste Mechanismen kön- nen zum klinischen Zustandsbild der Arzneimittel-Unverträglichkeit („Adverse Drug Reaction") führen.
Zur Beschreibung dieses Oberbe- griffs können die verschiedenen in Tabelle 1 aufgeführten Termini An- wendung finden. Die in der Tabelle aufgeführte Auswahl von Begriffen erhebt keinen Anspruch auf Voll- ständigkeit. Daneben wird noch eine Vielzahl anderer Termini im deut- schen und internationalen Schrift- tum benützt, die jedoch zum Teil wieder Anlaß zu Mißverständnissen geben. So wird zum Beispiel der Be- griff „allergoid" von unserer Arbeits- gruppe bewußt nicht verwendet, weil er bereits für eine völlig andere Begriffsbezeichnung vergeben ist, nämlich zur Beschreibung von mo- difizierten Allergenextrakten (ähn- lich wie „Toxoid") (7).
Klinische Symptomatik
Die klinische Symptomatik der Un- verträglichkeit („Incompatibility")
Arzneimittelbedingte Unver- träglichkeitsreaktionen wer- den immer häufiger beobach- tet. Dabei ist die Terminologie oft verwirrend. Dies hat seinen Grund nicht nur in der Vielfalt der beobachteten klinischen Symptomatik, sondern auch im Mangel an Information überge- sicherte pathophysiologische Zusammenhänge. Nur wenige Typen von Arzneimittel-Un- verträglichkeit sind klinisch und pathophysiologisch so klar definiert wie das bekannte Geschehen der Anaphylaxie.
kann vielfältig sein (Tabelle 2). Dra- matische Beispiele stellen „anaphy- laktoide Reaktionen" dar, die sich entsprechend ihrer Intensität in un- terschiedliche Schweregrade klassi- fizieren lassen (Tabelle 3).
Mechanismen
Pathophysiologisch können ver- schiedenste Ursachen eine Unver- träglichkeit bedingen: Toxischen Ef- fekten des Pharmakons steht eine Überempfindlichkeit des Patienten gegenüber, die nicht unbedingt all- ergischer Natur sein muß (Tabelle 4).
Auch besagt der Begriff Überemp- findlichkeit („Hypersensitivity") nichts über die klinische Symptoma- tik. Er beschreibt einfach die ver- stärkte individuelle Reaktion auf ein Arzneimittel.
In der weiterführenden Untergliede- rung hat es sich als sinnvoll erwie- sen, nach dem erwarteten pharma- kologischen Effekt des Arzneimittels zu trennen.
Entspricht die Symptomatik der Un- verträglichkeit dem pharmakologi- schen Effekt, so handelt es sich ent- weder um eine toxische Wirkung bei hoher Dosierung, wie sie bei jedem normalen Individuum auftreten kann, oder bei Vorliegen einer Über- empfindlichkeit um eine „Intole-
Arzneimittelbedingte
Unverträglichkeitsreaktionen
Probleme der Terminologie
Johannes Ring
Aus der Dermatologischen Klinik und Poliklinik
(Direktor: Professor Dr. med. Dr. h. c. Otto Braun-Falco) der Ludwig-Maximilians-Universität, München
Begriff Bedeutung
Überempfindlichkeit aufgrund immunologischer Sensibilisierung Allergie
Normale Giftigkeit einer Substanz (dosisabhängig)
Toxizität
Überempfindlichkeit (Hypersensitivity)
Verstärkte individuelle Reaktion auf Arzneimittel
Überempfindlichkeit im Sinne des erwarteten pharmakologischen Effektes Intoleranz*)
Sensibilisierung Verstärkung der Empfindlichkeit bei wiederholter Applikation
Überempfindlichkeit ohne Bezug zum erwarteten pharmakologischen Effekt, ohne immunologische Sensibilisierung Idiosynkrasie
Nicht-immunologisch bedingte Überempfindlichkeit mit klinischen Symptomen einer „Allergie"
Pseudoallergie
Akute Überempfindlichkeit durch Antikörper (meist IgE) mit
klinisch wohl definierter Symptomatik (Histamin-Effekte H1)
Anaphylaxie
Überempfindlichkeit mit klinischer Symptomatik einer Anaphylaxie (ohne Aussage über Pathomechanismus) Anaphylaktoide
Reaktion**)
Überempfindlichkeit durch nicht- immunologisch bedingte, verstärkte Freisetzung von vasoaktiven Mediatoren (Vorschlag) „Liber-
zessive Reaktion"
*) auch anders gebraucht im Sinne von „Idiosynkrasie" oder „Pseudo-Allergie" (zum Beispiel für Azetylsalicylsäure-Überempfindlichkeit)
**) auch anders gebraucht im Sinne von „akuter pseudoallergischer Reaktion"
Arzneimittelunverträglichkeiten
ranz", das heißt um eine verstärkte Empfindlichkeit des Patienten im Sinne des erwarteten pharmakologi- schen Effekts.
Hat die klinische Symptomatik mit dem erwarteten pharmakologischen Effekt des Arzneimittels nichts zu tun, so handelt es sich entweder um eine Allergie, das heißt um eine spe- zifisch immunologisch bedingte Überempfindlichkeit mit den be- kannten „klassischen" Symptomen,
Tabelle 1: Definitionen von Begriffen, die Unverträglichkeiten Verwendung finden.
Heute versteht man darunter eine in- dividuelle Überempfindlichkeitsre- aktion ohne Bezug zum erwarteten pharmakologischen Effekt und ohne immunologische Sensibilisierung, einhergehend mit Symptomen, die nicht notwendigerweise „allergi- scher" Symptomatik entsprechen müssen (zum Beispiel Gerinnungs- störung). Im angelsächsischen Schrifttum wird dieser Begriff weit- gehend mit dem oben angeführten Begriff „Pseudoallergie" gleichge- setzt. Insbesondere wird das relativ häufige Zustandsbild der Azetylsali- zylsäure-Überempfindlichkeit dort als „Idiosyncrasy" bezeichnet, wäh- rend sich im deutschen Schrifttum hierfür der Ausdruck „Intoleranz"
eingebürgert hat (3). Dies führt häu- fig zu Verwechselungen mit dem oben beschriebenen pharmakologi- schen Phänomen der Intoleranz.
Als Untergruppierung der Allergie scheint für die Praxis wohl am be- deutendsten und augenfälligsten der Begriff „Anaphylaxie" zu sein.
Er bezeichnet eine Überempfindlich- keitsreaktion vom Sofort-Typ mit kli- nisch wohldefinierter Ätiologie (meist Immunglobulin E) und Sym- ptomatik (entsprechend einem Hist- amin-H 1 -Effekt, mit Urtikaria, Blut- druckabfall, Tachykardie, Nausea, Bronchospasmus etc.).
Wie soll der klinisch tätige Arzt, der ein solch dramatisches Ereignis sieht, dieses Phänomen nennen, so- lange die Kausalzusammenhänge mit einer möglichen IgE-Bildung noch nicht geklärt sind? Hier hat sich der Begriff „anaphylaktoide Re- aktion" bewährt, der die klinische Symptomatik einer Unverträglich- keitsreaktion beschreibt, die der Anaphylaxie gleicht, ohne aber eine Aussage über die Pathophysiologie zu machen (9). Auch hier sei nicht verschwiegen, daß der Begriff „ana- phylaktoid" von einigen Autoren mit geringfügig anderer Bedeutung im Sinne einer pathophysiologischen Determinierung als „nicht-immuno- logisch bedingte Mediatorfreiset- zung" gesehen wird (8).
Konsequenterweise sollten solche Reaktionen — wenn der Pathome- oder eine Reaktion aus dem For-
menkreis der „Pseudoallergien", die so definiert sind, daß sie Überemp- findlichkeitsreaktionen beschreiben, die wie Allergien aussehen, ohne immunologisch bedingt zu sein (4).
Parallel zur „Pseudoallergie", aber sich nicht völlig deckend, wird der Begriff „Idiosynkrasie" gebraucht, der im Laufe seiner über 2000-jähri- gen Geschichte eine schillernde Vielfalt von Bedeutungen hatte (11).
in der Beschreibung von Arzneimittel-
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(Urtikaria, Blutdruckabfall, Tachykardie, Bronchospasmus, Nausea, Vomitus, Defäkation, Schock, Herz-, Atemstillstand) Anaphylaktoidä
Symptomatik
Fieber
Serumkrankheit (Fieber, Urtikaria, Arthralgie, Nephritis, Vaskulitis)
(Generalisierte Exantheme, Fixes Arzneimittel- exanthem, Lyell-Syndrom)
Exantheme
Hämatologische Komplikationen
(Agranulozytose, Thrombopenie, hämolytische Anämie)
Unspezifische Symptome
(Schwindel, Ohrensausen, Hitzegefühl)
Zentralnervöse Symptome
(Krämpfe, Ausfallserscheinungen)
Organtoxizität (zum Beispiel Leber, Niere, Knochenmark)
Grad Haut Magen- Darm
Respiration Herz - Kreislauf
Juckreiz Urtikaria Flush
Juckreiz U rtikaria Flush
Dyspnoe Tachykardie (>20/min) Hypotension (>20 mm Hg systolisch)
Nausea
Juckreiz Urtikaria Flush
Erbrechen Defäkation
Bronchospas- mus Zyanose
Schock
Bewußtlosigkeit III
Juckreiz Urtikaria Flush
Erbrechen Defäkation
IV Atemstillstand Kreislaufstillstand
Tabelle 2: Klinische Symptome von Arzneimittel-Unverträglichkeitsreaktionen
Tabelle 3: Schweregrade anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen (mod. nach Ring, Meßmer, 1977)
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Arzneimittelunverträglichkeiten
chanismus aufgeklärt ist - heute
„pseudoallergisch anaphylaktoid"
genannt werden. Dies ist nicht zu- letzt deshalb nötig, um die anderen Spielarten der pseudoallergischen Reaktionen vom Spättyp (zum Bei- spiel phototoxisches Kontaktekzem) abgrenzen zu können.
Wenn wir von einem pharmakologi- schen Effekt sprachen, meinten wir bisher in der Regel den beabsichtig- ten Effekt. Nun gibt es pharmakolo- gische Wirkungen auf mediatorfrei- setzende Zellen, die zwangsläufig mit der Wirkung der Substanz ver- bunden sind, jedoch nichts mit dem gewünschten pharmakologischen Effekt zu tun haben.
Hierbei entstehen anaphylaktoide Reaktionen durch eine direkte Me- diatorfreisetzung im Sinne einer to- xischen Reaktion. Handelt es sich bei dem Patienten jedoch um eine besondere Empfindlichkeit gegen- über diesem toxischen Einfluß, so fehlt uns ein Ausdruck, diese Gege- benheit zu beschreiben, da der Be- griff „Idiosynkrasie" hierfür eigent- lich zu weit gefaßt ist.
Wir möchten daher für die vermehr- te Reaktionsbereitschaft mediator- sezernierender Zellen, die nicht im- munologisch bedingt ist, den Aus- druck „liberzessive Reaktion" vor- schlagen. Ob eine solche Reaktions- bereitschaft genetisch bedingt oder erworben ist, kann derzeit nicht mit Sicherheit gesagt werden. Erschwe- rend kommt ferner hinzu, daß sich die Empfindlichkeit eines Patienten im Laufe seines Lebens ändern kann. Dies gilt besonders für Pseu- doallergien. Zwar scheint das Risiko bei wiederholter Applikation zum Beispiel von Röntgenkontrastmit- teln etwas höher zu sein als bei Nor- malpersonen, aber nicht in der Grö- ßenordnung der bei allergischen Zu- ständen beobachteten Wiederhol- barkeit (10).
Schließlich übt auch eine eventuelle Grundkrankheit einen Einfluß auf die Reaktionsbereitschaft des Pa- tienten aus, zum Beispiel infolge ei- ner Erhöhung der Reaktionsschwel- le. So konnte in Tierversuchen ge-
zeigt werden, daß virale ebenso wie bakterielle Infekte (zum Beispiel Bordetella pertussis) eine Erhöhung der Histamin-Freisetzungsrate be- wirken können (5). Möglicherweise erklärt sich so das klinisch wohlbe- kannte Zusammentreffen von Infekt, Arzneimittelgabe und akuter Urtika- ria, die später nie wieder reprodu- zierbar ist. Hier ordnet sich auch die bekannte Jarisch-Herxheimer-Reak-
tion ein, die im Rahmen des ge- wünschten pharmakologischen Ef- fektes durch Zerfall pathogener Or- ganismen (Treponemen) entsteht.
So überlappen sich drei Kausalitäts- kreise von Toxizität, Überempfind- lichkeit und Grundkrankheit des Pa- tienten in der Auslösung von Arznei- mittel-Unverträglichkeitsreaktionen (siehe hierzu Darstellung 1).
Unverträglichkeit I I
Begriffe Pharmakologische Toxizität Überempf ndlichkeit
Pharmakologische Intoleranz Allergie Mechanismen Pharmakologischer Effekt Immunreaktion
Idiosynkrasie Direkte Mediatorfreisetzung
Direkte Komplementaktivierung
Enzymdefekte Symptome Organtoxizität Pharmakologischer Effekt "allergischel"pseudoallergische"Symptome
Sonstige
Unverträglichkeitsreaktion Darstellung 1:
Drei sich zum Teil überlappen- de Kausalitäts- kreise in der Ätiopathogense von Arzneimittel- Unverträglich- keiten
Grunderkrankung (z.B. Jarisch-Herxheimer) Toxizität
Organ Anaphylaktoid
Spätfolgen
Überempfindlichkeit Intoleranz Idiosynkrasie
Allergie
Arzneimittelunverträglichkeiten
Tabelle 4: Gliederung arzneimittelbedingter Unverträglichkeitsreaktionen
Praktische Hinweise
Die wichtigsten Faustregeln für die praktische Diagnostik von Arznei- mittelunverträglichkeiten sind in Ta- belle 5 genannt, wo die Differential- diagnosen von Allergie und Pseudo- allergie einander gegenübergestellt werden. All diese Aussagen sind An- näherungen mit Ausnahmen.
So können Arzneimittelallergien bei bestimmten Medikamenten häufiger sein und Pseudoallergien durchaus selten.
Schwierigkeiten treten auch bei der Beschreibung toxischer Phänomene auf. Toxische Effekte können schon bei normalen Dosen beobachtet werden. Sie sind oft nicht ganz uner- wartet, aber immer unerwünscht, fallen also demnach unter den Ober- begriff „Unverträglichkeitsreak- tion", obwohl dies der strengen De- finition des Begriffs Arzneimittelun- verträglichkeit durch die Weltge- sundheitsorganisation („uner- wünschter, unerwarteter Effekt bei normaler therapeutischer Dosie- rung") widerspricht.
Fehlende Sensibilisierung, normale Familienanamnese und deutliche
Dosisabhängigkeit sprechen für pseudoallergische Reaktionen (wich- tigste Beispiele: Röntgenkontrast- mittel, Lokalanästhetika, Volumen- ersatzmittel auf Gelatine-Basis u. a. m.).
Klargestellt werden muß jedoch, daß ein Medikament nicht notwendiger- weise nur über einen Mechanismus advers wirksam werden kann. Ver-
schiedene Formen von allergischen und pseudoallergischen Unverträg- lichkeitsreaktionen können durch ein und dasselbe Pharmakon her- vorgerufen werden.
Die zunehmenden wissenschaftli- chen Erkenntnisse über die beteilig- ten Pathomechanismen sind daher der einzige Weg, die vorliegende Verwirrung zu vermindern. So kön-
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Allergie Pseudoallergie keine Sensibilisierung Sensibilisierung
eher selten (< 5%) eher häufig (> 5%)
bekannte klinische Symptome oft „unspezifische" Symptome geringe auslösende Dosen zum Teil dosisabhängig
(zum Beispiel bei Infusionen:
Geschwindigkeit!) Familienanamnese manchmal
positiv (Atopie)
Familienanamnese negativ (Ausnahme: Enzymdefekte) Geringe psychische
Beeinflussung
Starke psychische Beeinflussung
Arzneimittelunverträglichkeiten
olumen
e
02Adrenalin (1:1000)0,3-1m
lukokortikosteroide 160 mg -*
Theophyllin, 0,24g i.v.
Stop Antigen-(Auslöser)-Zufuhr!i.V.2ugang
Darstellung 2: Sofortmaßnahmen bei anaphylaktischen Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades (9)
Tabelle 5: Faustregeln für die praktische Diagnostik von Arzneimittelunverträglichkei- ten zur Unterscheidung von möglichen allergischen und pseudoallergischen Reaktio- nen, zu verstehen als Annäherungen mit Ausnahmen
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nen undefinierte „anaphylaktoide Reaktionen" in klar umrissene ana phylaktische, pseudoallergische oder anders bedingte Reaktions- gruppen eingeteilt werden.
Therapeutisch richtet sich die Be- handlung anaphylaktoider Reaktio- nen nach den Grundsätzen der The- rapie des anaphylaktischen Schocks mit differenzierten Sofortmaßnah-
men, und zwar je nach Intensität der Symptome (Darstellung 2).
Literatur beim Verfasser Anschrift des Verfassers:
Privatdozent
Dr. med. Dr. phil. Johannes Ring Dermatologische Klinik und Poliklinik der Universität Frauenlobstraße 9-11 8000 München 2
FÜR SIE GELESEN
Metronidazol bei Morbus Crohn im Vergleich mit Sulfasalazin
In einer offenen Studie wurde erst- mals 1975 über günstige Ergebnis- se einer Behandlung des Morbus Crohn mit Metronidazol von schwedischen Autoren berichtet.
Diese Ergebnisse wurden jetzt an einer größeren Fallzahl im rando- misierten Kreuzversuch überprüft.
Insgesamt 78 Patienten wurden je 4 Monate lang mit 0,8 g Metronida- zol bzw. 3 g Sulfasalazin behan- delt. Zur klinischen Beurteilung wurden der Crohn-Aktivitätsindex und der Orosomucoid-Spiegel herangezogen.
Zwischen beiden Behandlungs- gruppen ergab sich beim Aktivi- tätsindex kein Unterschied, die Orosomucoid-Spiegel im Plasma gingen unter Metronidazol deutli- cher zurück als unter Sulfasalazin.
Die Hämoglobin-Konzentration verbesserte sich deutlicher unter Metronidazol, wahrscheinlich des- halb, weil dem Sulfasalazin ein to- xischer Effekt auf das Knochen- mark nachgesagt wird. Die be- schleunigte Blutsenkungsreaktion ging in beiden Therapiegruppen in gleicher Weise zurück.
Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß Metronidazol bei der Behandlung des Morbus Crohn geringfügig wirksamer sei als Sul- fasalazin. Ein Therapiewechsel von Sulfasalazin zu Metronidazol scheint bei Therapieversagen ei- ner floriden entzündlichen Darm- erkrankung sinnvoll, nicht jedoch ein Wechsel von Metronidazol zu Sulfasalazin bei fehlendem An- sprechen.
Ursing, B.; Alm, T., Bäräny, F., Bergelin, 1., Ganrot-Norlin, K., Hoevels, J., Huitfeldt, B.,Jär- nerot, G., Krause, U., Krook, A., Lindström, B., Nordle, Ö., Rosän, A.: A Comparative Study of Metronidazole and Sulfasalazine for Active Crohn's Disease: The Cooperative Crohn's Disease Study in Sweden, Gastroenterology 83 (1982) 550-562. Department of lnfectious Dis- eases, University Hospital, S-22185 Lund, Schweden.
