B
ei chemisch definierten Arznei- mitteln, Nahrungsergänzungs- und pflanzlichen Mitteln können in verschiedenen Organen uner- wünschte Wirkungen auftreten. Die Leber als zentrales Stoffwechselorgan ist dabei häufig involviert (1–4). Es wird geschätzt, dass bis zu 1 000 der auf dem Markt verfügbaren Arznei- mittel klinisch relevante hepatotoxi- sche Nebenwirkungen aufweisen kön- nen (5, 6).Bei bis zu einem Prozent der expo- nierten Patienten treten in der Leber unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf (7), bei einzelnen Arznei- mitteln wie Amiodaron, Isoniazid oder Valproinsäure sind auch drei bis vier Prozent der Patienten betroffen (8). Die klinische Bedeutung der He- patotoxizität wird dadurch unterstri-
chen, dass ein akutes Leberversagen in 55,4 Prozent der Fälle – und damit mehrheitlich – durch Arzneimittel hervorgerufen wird, davon in 22,5 Pro- zent durch verschreibungspflichtige Arzneimittel und pflanzliche Mittel sowie in 77,5 Prozent der Fälle durch das nicht verschreibungspflichtige Pa- racetamol (9).
Für den Arzt ist die Frage des Zu- sammenhangs zwischen Arzneimittel- einnahme und UAW ein allgemeines und komplexes Problem, das alle Me- dikamente sowie die unterschiedlich- sten Organsysteme, einschließlich der Leber, betrifft und nur durch ein stu- fenweises Vorgehen gelöst werden kann. Jede der folgenden vier Eva- luierungsstufen beinhaltet die Erfas- sung der Daten, die Dokumentation und die entsprechende Kausalitäts- prüfung.
In der ersten Stufe ist eine Ad-hoc- Entscheidung des Arztes hinsichtlich der Frage notwendig, ob ein Arznei-
mittel die nachgewiesene Erkrankung hervorgerufen haben könnte und die entsprechende Therapie daher sofort beendet werden muss.
Die zweite obligate Stufe der Kau- salitätsevaluation in der Praxis und der Klinik beginnt mit der detaillier- ten Erfassung und Dokumentation al- ler relevanten Befunde und schließt mit einer intensiven Kausalitätsprü- fung durch den Arzt ab. Wünschens- wert ist dabei ein individuelles Erfas- sungssystem spezifisch für die Leber und die jeweiligen anderen Organe.
In der dritten Stufe berichtet bei einer gesicherten oder auch nur ver- muteten UAW der Arzt darüber an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn oder an die Arzneimittelkom- mission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) in Berlin gemäß § 6 der Mu- sterberufsordnung für die deutschen Ärzte. Der Wortlaut des Passus ist im folgenden Satz beschrieben: „Ärztin-
Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 36⏐⏐8. September 2006 AA2311
Arzneimittelbedingte
Hepatotoxizität: Diagnostische Hilfe durch Bewertungsskala
Rolf Teschke, Karl-Heinz Hennermann, Alexander Schwarzenböck
Zusammenfassung
Einleitung: Die Diagnose unerwünschter he- patischer Wirkungen von Arzneimitteln ist oft nicht leicht zu stellen, weil eine zeitliche Asso- ziation für die Kausalitätsevaluation allein nicht ausreicht. Methoden: Die Autoren wer- teten die Daten einer selektiven Literatur- recherche aus und schlagen einen diagnosti- schen Algorithmus vor. Ergebnisse: Mithilfe eines einfachen Vortests kann rasch geklärt werden, ob die Ursächlichkeit unwahrschein- lich oder nicht beurteilbar ist. Die weitere Evaluation erfolgt als Haupttest mit einer mo- difizierten Bewertungsskala von CIOMS (Council for International Organization of Me- dical Sciences). Mit dieser Skala ist der Grad der Kausalität feststellbar. Der modifizierte CIOMS-Test analysiert quantitativ und berück- sichtigt verschiedene Kriterien wie Latenz- zeit, Verlauf der Leberwerte, Risikofaktoren, Ko-Medikation, Ausschluss der häufigsten
arzneimittelunabhängigen Erkrankungen, be- kannte hepatische Nebenwirkungen und Re- sultate einer ungewollten Reexposition. Im Nachtest sind andere seltene Lebererkrankun- gen auszuschließen. Diskussion: Das vorge- stellte stufenweise Testverfahren ist objektiv und ersetzt eine Ad-hoc-Beurteilung der Kau- salität, die umstritten und nicht nachvollzieh- bar sein kann.
Schlüsselwörter: Arzneimittel, hepatische Ne- benwirkungen, Bewertungsskala, Kausalität, Pharmakovigilanz
Summary
Hepatotoxicity by drugs: a diagnostic aid using a scoring system
Objectives: The diagnosis of drug-induced he- patotoxicity is often difficult, as a temporal as- sociation alone does not imply a causal relati- onship. Methods: Selective search of the litera-
ture, and development of a diagnostic algo- rithm. Results: An easy pre-test allows causali- ty to be assessed as "not probable" or "not eva- luable". A main test allows further evaluation using a modified score of the CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences), which establishes the likely degree of causality. The modified CIOMS scale evalua- tes quantitatively and takes into account va- rious criteria including latency period, time trends in the liver function tests, risk factors, co-medication, exclusion of the most frequent non drug causes, known hepatic side effects and results of accidental re-challenge. In the post-test other rare liver diseases must be excluded. Discussion: The algorithm presented is objective and replaces the usual ad-hoc eva- luation of causality, which may be debatable and not reproducible.
Key words: drugs, hepatic side effects, score, causality, pharmacovigilance
Medizinische Klinik II (Direktor: Prof. Dr. med. Rolf Tesch- ke), Klinikum Hanau, Akademisches Lehrkrankenhaus der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
nen und Ärzte sind ver- pflichtet, die ihnen aus ihrer ärztlichen Behandlungstätig- keit bekannt werdenden un- erwünschten Arzneimittel- wirkungen der Arzneimittel- kommission der deutschen Ärzteschaft mitzuteilen.“
Hierzu ist ein bezüglich der Patientendaten anonymisier- tes Formular auszufüllen, das in regelmäßigen Abständen am Ende des Deutschen Ärz- teblatts zu finden ist. Die vom BfArM und der AkdÄ vorgehaltenen Formulare sind ähnlich aufgebaut, wo- bei nur das Formular des BfArM auch nach der Kausa- litätsbeurteilung des behan- delnden Arztes fragt. Auch die betroffenen Pharmafir- men nehmen die entspre- chenden Meldungen an und leiten sie an das BfArM wei- ter (Arzneimittelgesetz § 63 b Abs. 2).
In der vierten und letzten Stufe überprüfen das BfArM und die AkdÄ zusammen mit den Pharmafirmen die Datenerfassung, die Dokumentation und die Kausalität, kommen den Pflichten im Rahmen der Pharmakovi- gilanz nach und leiten gegebenenfalls regulatorische Schritte ein. Die Ein- zelfallberichte werden beim BfArM in
Bonn registriert und archiviert. Es be- steht aber eine gemeinsame Daten- bank über UAW für das BfArM und die AkdÄ.
Bei der Kausalitätsbeurteilung un- erwünschter hepatischer Arzneimittel- wirkungen ist das für das BfArM oder die AkdÄ vorgesehene Formular al- lein nicht ausreichend, weil hierbei an- dere Faktoren zu berücksichtigen sind
als bei UAW an anderen Organsyste- men (10). Die Formulare des BfArM und der AkdÄ sind unzureichend, weil durch Arzneimittel verursachte toxi- sche Lebererkrankungen in ihrer Art und ihrem Verlauf komplex sind und die für die Kausalitätsfindung notwen- digen Details nicht abgefragt werden können. Da die Diagnose nicht anhand eines einzigen spezifischen Symptoms oder eines spezifischen Laborwertes gestellt werden kann (1–4, 8, 11), ist ein Scoringsystem notwendig. Einen ent- sprechenden Verdacht vorausgesetzt sollten die Ärzte ihre Meldung daher zusätzlich mit der hier vorgestellten Kausalitätsskala versehen. Grundlage für die Skala ist die Auswertung zahl- reicher typischer Krankheitsverläufe von Patienten mit einer arzneimittel- bedingten Lebererkrankung, deren Cha- rakteristika sich bei der Evaluierung des natürlichen Verlaufs für die Diagnose als wichtig erwiesen haben (7, 10, 12–14). Die Kausalitätsskala gilt dabei nicht nur für chemisch definierte Arz- neimittel, sondern sinngemäß auch für pflanzliche Mittel und Nahrungsergän- zungsmittel.
Natürlicher Verlauf
Toxische Lebererkrankungen durch Arzneimittel sind in ihrem natürlichen Verlauf vielgestaltig und sehr unter- schiedlich. Dies betrifft die klinische Symptomatik (1, 8, 10), Latenzzeit (8), Risikofaktoren (8, 10), den Zeitablauf der rückläufigen Leberwerte nach Ab- setzen der Medikation (10) und die Leberhistologie (1, 8). Die Vielfalt des natürlichen Verlaufs erschwert im Einzelfall bei einer Ad-hoc-Entschei- dung die rasche und valide Diagnose- sicherung, sofern nicht bestimmte Kri- terien angewendet werden.
Die Grundlage für diese Kriterien bilden die Glutamat-Pyruvat-Transa- minase (GPT) und die alkalische Phosphatase (AP). Die Aktivitäten dieser Enzyme im Serum werden bei Verdacht auf eine Lebererkrankung durch Arzneimittel ohnehin routi- nemäßig bestimmt. GPT und AP er- möglichen darüber hinaus eine labor- chemische Differenzierung in eine he- patozelluläre, cholestatische oder ge-
Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf toxische Leber- schädigung durch Arzneimittel; GPT, Glutamat-Pyruvat- Transaminase; AP, alkalische Phosphatase
Grafik
´ Tabelle 1 ´ 1
Vortest bei hepatozellulärer Schädigung
Patient: Arzneimittel:
I. Kausalität unwahrscheinlich bei mindestens 1 Ja-Antwort Patient
1. Reaktion trat vor Therapiebeginn auf ja/nein
2. Reaktion trat > 15 Tage nach Therapieende auf
(Ausnahme: langsam metabolisierte Arzneimittel) ja/nein
3. Arzneimittel-unabhängige Ursache sehr wahrscheinlich ja/nein 4. Abfall der GPT < 50 % nach dem 30. Tag nach Therapieende ja/nein
5. Erneuter Anstieg der GPT nach Therapieende ja/nein
II. Kausalität nicht beurteilbar bei mindestens 1 Ja-Antwort
1. Keine Information über Latenzzeit der Reaktion ja/nein
2. Keine Information über Verlauf der GPT ja/nein
3. Fortgesetzte Therapie trotz Reaktion ja/nein
4. Abfall der GPT50 % nach dem 30. Tag nach Therapieende ja/nein GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase
mischte Form der Leberschädigung.
Diese Differenzierung spiegelt cha- rakteristische Unterschiede im natür- lichen Verlauf der Erkrankung wider und ist auch prinzipielle Vorausset- zung dafür, mithilfe einer Bewertungs- skala eine sichere Diagnose zu stellen (7, 10, 12).
Laborchemische Differenzierung
Laborchemisch lassen sich die toxi- schen Lebererkrankungen durch Arz- neimittel in drei Gruppen einteilen:
hepatozelluläre Schädigung mit Anstieg der GPT
cholestatische Schädigung mit Er- höhung der AP
gemischte, das heißt cholestatisch- hepatozelluläre Schädigung mit An- stieg der AP und GPT (Grafik) (10).
Diese Zuordnung ist Voraussetzung für die Prüfung der Kausalität. Für die Auswertung selbst ist letztendlich die Aufteilung in nur zwei Gruppen not- wendig. Die eine Gruppe umfasst die hepatozelluläre Schädigung und die andere Gruppe beinhaltet die chole- statische Schädigung und die cholesta- tisch-hepatozelluläre Form. Es zeigte sich, dass die letztere Variante vom Verlauf her derjenigen der alleinigen cholestatischen Schädigung gleicht, sodass diese beiden Formen in einer Gruppe gemeinsam betrachtet werden können (10).
Um die Differenzierung der unter- schiedlichen Formen der Schädigung quantitativ zu verifizieren, werden die Werte der GPT und AP im Serum am Tag der gestellten Verdachtsdiagnose herangezogen und als Vielfaches des entsprechenden oberen Normwertes (N) ausgedrückt (10). Nach Berech- nung des Quotienten (Ratio, R) des Vielfachen des oberen Normwertes (N) von GPT zu AP ist dann eine Zuordnung zu den unterschiedlichen Schädigungstypen möglich (Grafik).
Für die weitergehende Bewertung steht nachfolgend ein eigenständiger Vor- und Haupttest für die hepatozel- luläre Schädigung (Tabelle 1, 2) so- wie ein weiterer für die cholestatische (± hepatozelluläre) Schädigung zur Verfügung (Tabelle 3, 4).
Vortest
Die Fragen der Vortests (Tabelle 1, 3) entstammen der Kausalitätsbewer- tungsskala von CIOMS (Council for International Organizations of Medi- cal Sciences) (10). Mithilfe weniger Fragen kann vorab geklärt werden, ob eine Kausalität a priori unwahrschein- lich oder nicht beurteilbar ist. Die Be- wertung beginnt an dem Tag, an dem die Verdachtsdiagnose gestellt und das Medikament abgesetzt wird.
Liegt eine hepatozelluläre Schädi- gung vor (Grafik), so ist der entspre- chende Vortest (Tabelle 1) erforder- lich. Bei einer cholestatischen (± hepa- tozellulären) Schädigung (Grafik) wird ein separater Vortest angewendet (Tabelle 3), der sich in wesentlichen Punkten von dem für die hepatozel- luläre Schädigung unterscheidet (Ta- belle 1). Die Vortests sollten vor den entsprechenden Haupttests (Tabelle 2, 4) ausgefüllt werden.
Haupttest
Die beiden Haupttests (Tabelle 2, 4) basieren auf der quantitativen Kausalitätsprüfung von CIOMS (10) und werden hier leicht modifiziert dargestellt. Insbesondere einzelne vi- rologische Nachweismethoden wur- den dem heutigen Stand der Wissen- schaft angepasst. Hinzugekommen ist die Frage bezüglich Ergebnissen von Spiegelmessungen der Arzneimittel und/oder deren Metabolite im Plasma und Urin. Außerdem ist neben der he- patobiliären Sonographie auch eine Farbdopplersonographie der Leberge- fäße notwendig.
In den Haupttests für die hepato- zelluläre (Tabelle 2) oder die chole- statische (± hepatozelluläre) Schädi- gung (Tabelle 4) werden die Antwor- ten mit Punkten bewertet. Durch die Ermittlung der Gesamtpunktzahl lässt sich die Kausalität als „ausgeschlos- sen“, „nicht wahrscheinlich“, „möglich“,
„wahrscheinlich“ und „sehr wahr- scheinlich“ eingruppieren (10). Wich- tig ist, dass der Haupttest für jedes chemisch definierte Arzneimittel, pflanz- liche Mittel und Nahrungsergänzungs- mittel, das während der fraglichen
Zeit eingenommen wurde, separat ausgefüllt wird. Auf diese Weise kann bei möglicher Ko-Medikation eine weitergehende Differenzierung be- züglich des angeschuldigten Medika- ments herbeigeführt werden.
Nachtest
Die vorgestellten Tests sind eine wich- tige aber nicht die ausschließliche Ba- sis für die Kausalitätsbeurteilung. Im Einzelfall sind differenzialdiagno- stisch andere seltene Erkrankungen in einem Nachtest in Betracht zu ziehen (1):
autoimmune Hepatitis primär biliäre Zirrhose
primär sklerosierende Cholangitis autoimmune Cholangitis
Overlap-Syndrome M. Wilson
Hämochromatose Porphyrie
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel nichtalkoholische Steatohepatitis Hepatitis E
andere Viruserkrankungen weitere Infektionskrankheiten Systemerkrankungen
Sepsis Zöliakie M. Addison
Schilddrüsenerkrankungen ischämische Hepatopathie kardiogene Hepatopathie Hitzschlag
Krampfanfall Kokain Ecstasy
andere Amphetamie
weitere seltene Intoxikationen Tumoren.
Stufenweises Vorgehen
Das stufenweise Vorgehen ermöglicht primär dem behandelnden Arzt eine strukturierte Kausalitätsevaluierung bei toxischen Lebererkrankungen durch Arzneimittel. Datenerfassung, Dokumentation und Kausalitätsprü- fung sind notwendige Bestandteile der vier Evaluierungsstufen. Die erste Stufe entspricht der Ad-hoc-Entschei- dung und ist essenziell, weil bereits bei A
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´ Tabelle 2 ´ 1
Haupttest bei hepatozellulärer Schädigung
Patient: Arzneimittel: Spiegel: Charge: mögliche Punkte für
Punkte Patienten 1. Latenzzeit bis Auftreten der Reaktion
5–90 Tage (bei Reexposition: 1–15 Tage) + 2 ...
< 5 oder > 90 Tage (bei Reexposition: > 15 Tage) + 1 ...
2. Auftreten der Reaktion nach Therapieende
15 Tage (bei langsam metabolisierten Arzneimitteln: > 15 Tage) + 1 ...
3. Verlauf GPT nach Therapieende
Differenz zwischen höchster GPT und Wert der oberen Normgrenze
Abfall 50 % innerhalb von 8 Tagen + 3 ...
Abfall 50 % innerhalb von 30 Tagen + 2 ...
Keine Information 0 ...
Abfall 50 % nach dem 30. Tag 0 ...
Abfall < 50 % nach dem 30. Tag oder erneuter Anstieg (2. Gipfel) – 2 ...
4. Risikofaktor Alkohol
ja + 1 ...
nein 0 ...
5. Risikofaktor Alter
55 Jahre + 1 ...
< 55 Jahre 0 ...
6. Ko-Medikation
Keine Ko-Medikation oder keine Information 0 ...
Weiteres Arzneimittel mit inkompatiblem Zeitverlauf der Reaktion 0 ...
Weiteres Arzneimittel mit möglicher/wahrscheinlicher Latenzzeit – 1
Weiteres Arzneimittel mit bekannter Hepatotoxizität und möglicher/wahrscheinlicher Latenzzeit – 2 ...
Weiteres Arzneimittel mit Hinweis für seine Rolle in diesem Fall
(positiver Reexpositionstest oder anderer validierter Test) – 3 ...
7. Suche nach arzneimittelunabhängigen Ursachen Gruppe I
Anti-HAV-IgM
Anti-HBc-IgM/HBV-DNA Anti-HCV-IgM/HCV-RNA
Hepatobiliäre Sonographie/Farbdopplersonographie der Lebergefäße Alkoholismus (GOT/GPT 2)
Kürzlich akuter Blutdruckabfall (vor allem bei KHK) Gruppe II
Komplikationen der bestehenden Erkrankung(en)
IgM-AK/IgG-AK (Titeränderung) gegen CMV, EBV und Herpes-Zoster-Infektion Auswertung von Gruppe I und II
Alle Ursachen der Gruppe I und II angemessen ausgeschlossen + 2 ...
Alle 6 Ursachen der Gruppe I ausgeschlossen + 1 ...
5 oder 4 Ursachen der Gruppe I ausgeschlossen 0 ...
< 4 Ursachen der Gruppe I ausgeschlossen – 2 ...
Arzneimittelunabhängige Ursache sehr wahrscheinlich – 3 ...
8. Frühere Information über Hepatotoxizität des Arzneimittels
Reaktion beschrieben in der Produktinformation + 2 ...
Reaktion publiziert, aber nicht in der Produktinformation beschrieben + 1 ...
Reaktion nicht bekannt 0 ...
9. Resultate einer (ungewollten) Reexposition
GPT verdoppelt mit dem Arzneimittel allein + 3 ...
GPT verdoppelt mit allen Arzneimitteln, die bereits bei der 1. Reaktion eingenommen wurden + 1 ...
GPT angestiegen um weniger als die obere Grenze des Normalbereichs – 2 ...
Nicht interpretierbar oder nicht erfolgt 0 ...
Gesamtpunkte des Patienten ...
Gesamtpunkte/Kausalität:0 ausgeschlossen; 1–2 nicht wahrscheinlich; 3–5 möglich; 6–8 wahrscheinlich; > 8 sehr wahrscheinlich. GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase; GOT, Glutamat- Oxalacetat-Transaminase; CMV, Cytomegalovirus; EBV, Ebstein-Barr-Virus; HAV, Hepatitis-A-Virus; HBc, Hepatitis-B-Core; HCV, Hepatitis-C-Virus; KHK, koronare Herzkrankheit, AK, Antikörper
Verdacht auf eine toxische Leberer- krankung durch ein Arzneimittel die angeschuldigte Medikation sofort ab- zusetzen ist. Bei fortlaufender Be- handlung ist das Risiko eines schwe- ren lebensbedrohlichen Verlaufs er- höht (2, 8, 15–17).
Ad-hoc-Entscheidungen bezüglich der Kausalität sind nicht unproblema- tisch (7, 9, 17–19), zumal hierdurch an- dere, arzneimittelunabhängige Krank- heiten als Auslöser der erhöhten Le- berwerte leicht übersehen und mögli- cherweise nicht zeitgerecht behandelt werden. Dazu zählen aufgrund ver- schiedener Publikationen: M. Wilson (14), Hämochromatose (13), autoim- mune Hepatitis (14, 15, 18–20), Virus- hepatitis (13, 14, 20), Ebstein-Barr- Virus-Infektion, (18, 20), Zytomega- lie-Virus-Infektion, (20) ischämische Hepatitis (14, 15, 20), kardiogene He- patopathie (13), chronische Leberer- krankungen einschließlich Leberzir- rhose (18, 20, 21), Fettleber (20), nichtalkoholische Steatohepatitis (14, 18), alkoholbedingte Lebererkran- kungen (14, 15, 20, 21), Zustand nach Lebertransplantation (15), M. Meu- lengracht (20), Tumoren (14, 15), Lym- phom (20), Erkrankungen der Gallen- wege (13, 14, 20), Sepsis (14, 20), Chlamydieninfektion (13), Schilddrü- senfunktionsstörungen (14, 18, 20) und epileptischer Anfall (20).
Daher ist Vorsicht geboten, wenn definitive Kausalitätsevaluierungen allein auf der Grundlage von Ad-hoc- Entscheidungen erfolgt sind.
Sobald der Grad der Kausalität in der zweiten Evaluierungsstufe mittels Vor-, Haupt- und Nachtest feststeht und von einer möglichen, wahrschein- lichen oder sehr wahrscheinlichen Kausalität auszugehen ist, erfolgt in der dritten Stufe die entsprechende Meldung an das BfArM, die AkdÄ oder das involvierte Pharmaunterneh- men. Hier werden in der vierten und letzten Stufe der Evaluierung die vor- gelegten Unterlagen geprüft und die notwendigen Schritte im Rahmen der Pharmakovigilanz eingeleitet.
Evaluation
Als Goldstandard für die Diagnose arz- neimittelbedingter Leberschäden wird ein positiver Reexpositionstest angese- hen, den man jedoch aufgrund der mög- lichen lebensbedrohlichen Risiken heu- te nicht mehr anwendet (1, 7). In frühe- ren Jahrzehnten wurde ein Reexpositi- onstest zur Diagnose häufig empfohlen.
Daraus resultierte eine entsprechend große Zahl von Fällen mit eindeutig dia- gnostizierten toxischen Leberschäden.
Deren Charakteristika wurden wissen- schaftlich detailliert untersucht sowie quantitativ mit Punkten bewertet. Damit schufen sie die Basis für eine genaue Be- schreibung arzneimittelbedingter Leber- erkrankungen sowie die Etablierung ei- ner Bewertungsskala von CIOMS durch ein internationales Expertenteam (10).
Für die Kausalitätsprüfung betrug die Sensitivität 86 Prozent, die Spezifität 89
Prozent, der positive prädiktive Wert 93 Prozent und der negative prädiktive Wert 78 Prozent (13).
Es gibt keine andere Bewertungsska- la, die gleich oder besser beurteilt wird (7, 14), einschließlich der Skala von Ma- ria und Victorino (22). Letztere basiert auf Analysen durch ein Expertenteam, das seine Entscheidungen lediglich auf- grund der eigenen Erfahrungen getrof- fen hat. Diese Skala entspricht einer ver- einfachten und erheblich modifizierten Version der quantitativen CIOMS-Be- wertungsskala (10). Sie benutzt reale und fiktive Fälle und als Goldstandard die Meinung der Experten (22). Im Ver- gleich zu CIOMS ist sie nur bei Fällen mit extrahepatischen Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen gleichwertig, ansonsten erwies sich die CIOMS-Skala (10) gegenüber der Be- wertung von Maria und Victorino (22) hinsichtlich zahlreicher Kriterien über- legen (7, 14). Aufgrund dieser Ein- schränkungen ist die Skala von Maria und Victorino (22) daher nicht universell einsetzbar und weniger empfehlenswert.
Vergleichbarkeit
Mit dem Haupttest ist eine quantitati- ve Analyse und damit einhergehend die Möglichkeit einer Vergleichbar- keit gegeben. Die Auswertung stellt nicht nur einen temporären, sondern auch einen kausalen Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und potenzieller Leberschädigung her. Da die quantitative Analyse mit- tels Haupttest nahezu identische Er- gebnisse bei unterschiedlichen Aus- wertern herbeiführen dürfte, ist dieses Verfahren zeitschonend und praktika- bel. Darüber hinaus ist ein Vergleich mit internationalen Behörden, bei- spielsweise EMEA (European Medi- cines Agency, London) und MCA (Medicines Control Agency, London), möglich. In der Vergangenheit gab es bei der Evaluation von toxischen Leberschäden beispielsweise durch pflanzliche Mittel wie Kava-Kava er- hebliche Unterschiede in der Bewer- tung durch das BfArM, die EMEA und MCA, weil ein einheitliches Be- wertungssystem nicht angewendet wurde (11, 17–19).
A
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´ Tabelle 3 ´ 1
Vortest bei cholestatischer (± hepatozellulärer) Schädigung
Patient: Arzneimittel:
I. Kausalität unwahrscheinlich bei mindestens 1 Ja-Antwort Patient
1. Reaktion trat vor Therapiebeginn auf ja/nein
2. Reaktion trat > 30 Tage nach Therapieende auf
(Ausnahme: langsam metabolisierte Arzneimittel) ja/nein
3. Arzneimittel-unabhängige Ursache sehr wahrscheinlich ja/nein II. Kausalität nicht beurteilbar bei mindestens 1 Ja-Antwort
1. Keine Information über Latenzzeit der Reaktion ja/nein
2. Keine Information über Verlauf der AP ja/nein
3. Fortgesetzte Therapie trotz Reaktion ja/nein
4. Persistenz oder Anstieg der AP nach Therapieende ja/nein
AP, alkalische Phosphatase
´ Tabelle 4 ´ 1
Haupttest bei cholestatischer (± hepatozellulärer) Schädigung
Patient: Arzneimittel: Spiegel: Charge: mögliche Punkte für
Punkte Patienten 1. Latenzzeit bis Auftreten der Reaktion
5–90 Tage (bei Reexposition: 1–90 Tage) + 2 ...
< 5 oder > 90 Tage (bei Reexposition: > 90 Tage) + 1 ...
2. Auftreten der Reaktion nach Therapieende
30 Tage (bei langsam metabolisierten Arzneimitteln: > 30 Tage) + 1 ...
3. Verlauf AP nach Therapieende
Differenz zwischen höchster AP und Wert der oberen Normgrenze
Abfall 50 % innerhalb von 180 Tagen + 3 ...
Abfall < 50 % innerhalb von 180 Tagen + 2 ...
Persistenz, Anstieg oder keine Information 0 ...
4. Risikofaktor Alkohol oder Schwangerschaft
ja + 1 ...
nein 0 ...
5. Risikofaktor Alter
55 Jahre + 1 ...
< 55 Jahre 0 ...
6. Ko-Medikation
Keine Ko-Medikation oder keine Information 0 ...
Weiteres Arzneimittel mit inkompatiblem Zeitverlauf der Reaktion 0 ...
Weiteres Arzneimittel mit möglicher/wahrscheinlicher Latenzzeit – 1
Weiteres Arzneimittel mit bekannter Hepatotoxizität und möglicher/wahrscheinlicher Latenzzeit – 2 ...
Weiteres Arzneimittel mit Hinweis für seine Rolle in diesem Fall
(positiver Reexpositionstest oder anderer validierter Test) – 3 ...
7. Suche nach arzneimittelunabhängigen Ursachen Gruppe I
Anti-HAV-IgM
Anti-HBc-IgM/HBV-DNA Anti-HCV-IgM/HCV-RNA
Hepatobiliäre Sonographie/Farbdopplersonographie der Lebergefäße Alkoholismus (GOT/GPT 2)
Kürzlich akuter Blutdruckabfall (vor allem bei KHK) Gruppe II
Komplikationen der bestehenden Erkrankung(en)
IgM-AK/IgG-AK (Titeränderung) gegen CMV, EBV und Herpes-Zoster-Infektion Auswertung von Gruppe I und II
Alle Ursachen der Gruppe I und II angemessen ausgeschlossen + 2 ...
Alle 6 Ursachen der Gruppe I ausgeschlossen + 1 ...
5 oder 4 Ursachen der Gruppe I ausgeschlossen 0 ...
< 4 Ursachen der Gruppe I ausgeschlossen – 2 ...
Arzneimittelunabhängige Ursache sehr wahrscheinlich – 3 ...
8. Frühere Information über Hepatotoxizität des Arzneimittels
Reaktion beschrieben in der Produktinformation + 2 ...
Reaktion publiziert, aber nicht in der Produktinformation beschrieben + 1 ...
Reaktion nicht bekannt 0 ...
9. Resultate einer (ungewollten) Reexposition
AP verdoppelt mit dem Arzneimittel allein + 3 ...
AP verdoppelt mit allen Arzneimitteln, die bereits bei der 1. Reaktion eingenommen wurden + 1 ...
AP angestiegen um weniger als die obere Grenze des Normalbereichs – 2 ...
Nicht interpretierbar oder nicht erfolgt 0 ...
Gesamtpunkte des Patienten ...
Gesamtpunkte/Kausalität:0 ausgeschlossen; 1–2 nicht wahrscheinlich; 3–5 möglich; 6–8 wahrscheinlich; > 8 sehr wahrscheinlich.
AP, alkalische Phosphatase; GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase; GOT, Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; CMV, Cytomegalovirus; EBV, Ebstein-Barr-Virus;
HAV, Hepatitis-A-Virus; HBc, Hepatitis-B-Core; HCV, Hepatitis-C-Virus; KHK, koronare Herzkrankheit
Pharmakovigilanz
Durch den Vor-, Haupt- und Nachtest wird der Einzelfall gut dokumentiert und gewinnt auch für die Pharmakovigilanz erheblich an Bedeutung. Wenn eine Rei- he ähnlicher, ebenfalls gut dokumentier- ter Fälle zusammenkommt und hier- durch Signale generiert und erkannt wer- den, stehen aus Gründen der Arzneimit- telsicherheit Entscheidungen über wei- tergehende regulatorische Konsequen- zen an. So wird die Arbeit für das BfArM und die AkdÄ wesentlich erleichtert, weil die vom behandelnden Arzt zur Ver- fügung gestellten Grunddaten aus den Vor-, Haupt- und Nachtests bereits vor- handen sind und mit der übrigen Doku- mentation rasch zusammengeführt wer- den können.
Vor dem Hintergrund von maximal geschätzten 210 000 schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit 16 000 Todesfällen in Deutschland durch Schädigung verschiedener Organe einschließlich der Leber (23) und der ex- trem niedrigen Meldefrequenz von zwei bis sechs Prozent durch die Ärzte an die Gesundheitsinstitutionen (23–25) sind die Voraussetzungen für eine gut funktio- nierende Pharmakovigilanz und eine Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für die Patienten mehr als beschränkt.
Auch ist die ärztlicherseits durchgeführte Datenerfassung, Dokumentation und Kausalitätsevaluierung bei fehlenden oder nur vereinzelt vorhandenen struk- turierten Kausalitätserfassungsbögen oft unzureichend. Daraus ergeben sich für die Zukunft notwendige Verbesserungen in verschiedenen Teilbereichen:
Erarbeitung von strukturierten, im Ansatz quantitativen Bewertungsskalen der Kausalität, spezifisch für die hepati- schen und alle nicht hepatischen UAW, unter Federführung des BfArM und un- ter Einbeziehung von externen ärztli- chen Experten
Einführung der gesetzlichen Ver- pflichtung einer konsequenten Daten- erfassung, Dokumentation und Kausa- litätsevaluierung auch mittels der spezi- fischen quantitativen Bewertungsska- len durch die behandelnden Ärzte
Schaffung von gesetzlichen Vorga- ben zur verpflichtenden Meldung von UAW durch die behandelnden Ärzte mittels Bewertungsskala und identi-
schem Formular von BfArM und AkdÄ, das explizit auch nach der Kausalitätsbe- urteilung durch den Arzt fragt
Wahrnehmung der Pflichten im Rahmen der Pharmakovigilanz durch das BfArM als letztendlich veranwortli- che behördliche Gesundheitsinstitution unter Mithilfe externer ärztlicher Exper- ten.
Durch diese Maßnahmen könnte die Qualität der Signalgenerierung und der nachfolgenden Analyse durch den Arzt und die behördliche Institution wesent- lich verbessert werden. Eine Einbindung der Ärzte in diese wichtigen Aufgaben auf regulatorischer Basis kann allerdings nur bei erheblicher Reduzierung anderer bürokratischer Aufgaben akzeptiert wer- den.
Resümee
Bei Verdacht auf eine toxische Leberer- krankung durch Arzneimittel ist die Me- dikamenteneinnahme sofort zu beenden und eine genaue Analyse der Kausalität durchzuführen. Eine temporäre Asso- ziation, wie sie bisher leider häufig noch als alleiniger analytischer Ansatz be- nutzt wird, ist für die Kausalitätsprüfung nicht ausreichend. Mithilfe einer modifi- zierten Skala von CIOMS ist die Kausa- lität durch die Kategorien „ausgeschlos- sen“, „nicht wahrscheinlich“, „möglich“,
„wahrscheinlich“ und „sehr wahrschein- lich“ gut zu quantifizieren. Eine quanti- tative Analyse mit dem Ziel einer effek- tiven Arzneimittelsicherheit in Deutsch- land und anderen Ländern ist sinnvoll und wünschenswert.
Manuskript eingereicht: 23. 8. 2005, revidierte Fassung an- genommen: 2. 2. 2006
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(36): A 2311–8.
Literatur
1.Teschke R: Toxische Lebererkrankungen: Alkohol, Arz- neimittel, Gewerbe- und Naturtoxine. Stuttgart:Thieme- Verlag 2001.
2.Teschke R: Toxische Leberschäden durch Arzneimittel.
Dtsch Arztebl 2001; 98(40): A 2584–89.
3. Millonig G, Stadlmann S, Vogel W: Herbal hepatotoxici- ty: acute hepatitis caused by a Noni preparation (Morin- da citrifolia). Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17:
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Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Rolf Teschke Medizinische Klinik II, Klinikum Hanau Leimenstraße 20, 63450 Hanau
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A2318 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 36⏐⏐8. September 2006
