DIPLOMARBEIT
Zur Erlangung des akademischen Grades einer
MAGISTRA DER PHARMAZIE
an der Naturwissenschaftlichen Fakultät der Karl-Franzens-Universität Graz
zum Thema
Pharmazeutisch relevante Aspekte von
Zwangserkrankungen
vorgelegt von Julia Sommerauer
Graz, August 2021
Die vorliegende Diplomarbeit wurde im Zeitraum von Dezember 2020 bis August 2021 in der Arbeitsgruppe für Wirkstoffentwicklung und Genderpharmazie im Bereich Pharmazeutische Chemie am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der Karl-Franzens-Universität Graz unter der Betreuung von Frau Ao. Univ.-Prof.in Mag.a pharm. Dr.in rer.nat. Edith Gößnitzer verfasst.
Danksagung
Für die Betreuung meiner Diplomarbeit möchte ich mich bei Frau Ao. Univ.-Prof.in Mag.a pharm. Dr.in rer.nat. Edith Gößnitzer recht herzlich bedanken, die sich immer Zeit für mich und meine Anliegen nahm.
Von ganzem Herzen möchte ich mich bei meiner gesamten Familie bedanken.
Liebe Mama, lieber Papa! Danke, dass ihr mich während meines gesamten Studiums immer unterstützt habt, nicht nur finanziell. Ihr habt mir immer wieder die Kraft gegeben meinen Weg zu gehen. Ohne euch hätte ich das nicht geschafft.
Kurzfassung
Die Zwangserkrankung ist eine psychische Krankheit, von welcher Untersuchungen zufolge circa ein bis zwei Prozent der Gesamtbevölkerung betroffen sind.
Die eine Ursache, die zur Ausbildung einer Zwangserkrankung führt, gibt es in der Regel nicht, jedoch gibt es verschiedene Hypothesen. Die Krankheit tritt bei Männern und Frauen etwa gleich häufig auf, der Beginn liegt bei zwei Drittel aller Betroffenen vor dem 25. Lebensjahr.
Die beiden Hauptsymptome sind Zwangshandlungen und Zwangsgedanken, wobei diese gemischt oder einzeln auftreten können. Die Zwangserkrankung kann die Lebensqualität der Erkrankten erheblich beeinträchtigen und bei stark ausgeprägten Symptomen zur Einschränkung von alltäglichen sowie beruflichen Aktivitäten führen.
Anhand der Ausprägung der Symptome sowie dem Verlauf der Krankheit unterscheidet man verschiedene Formen von Zwängen. Diese werden nach ICD- 10 beziehungsweise DSM-5 klassifiziert und sind mit verschiedenen Therapiemöglichkeiten behandelbar.
Die Pharmakotherapie und die kognitive Verhaltenstherapie sind alleine sowie auch in Kombination anerkannte Verfahren bei der Behandlung von Zwängen, die bei den meisten Patient_innen auch zu guten Erfolgen führen.
Können jedoch mit diesen Methoden keine Besserungen erzielt werden und eine therapieresistente Zwangserkrankung wird festgestellt, so gibt es auch einige andere Möglichkeiten, wie zum Beispiel das Neurofeedback, die repetitive transkranielle Magnetstimulation, die Elektrokonvulsionstherapie, die tiefe Hirnstimulation oder die Vagusnervstimulation, die zu einer Linderung der Symptome führen können.
Abstract
Obsessive-compulsive disorder is a mental illness which, according to studies, affects approximately one to two percent of the total population.
There is usually no single cause that leads to the development of obsessive- compulsive disorder, but there are various hypotheses. The disease is more or less equally common in men and women and occurs in two-thirds of all people affected before the age of 25.
The two main symptoms are obsessive acts and obsessive thoughts, which may occur mixed or individually. Obsessive-compulsive disorder can have a considerable impact on the quality of life of the affected person and, if the symptoms are severe, can lead to a restriction of everyday and professional activities.
Based on the severity of the symptoms and the course of the disease, a distinction is made between different forms of compulsions. These are classified according to ICD-10 or DSM-5 and can be treated with various therapies.
Pharmacotherapy and cognitive-behavioural therapy are recognised methods for the treatment of compulsions, both alone and in combination, and lead to good results for most patients.
If, however, no improvement can be achieved with these methods and a therapy- resistant obsessive-compulsive disorder is detected, there are also some other possibilities, such as neurofeedback, repetitive transcranial magnetic stimulation, electroconvulsive therapy, deep brain stimulation or vagus nerve stimulation, which can lead to an alleviation of the symptoms.
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ... 1
2 Klassifikationssysteme der Zwangserkrankung ... 2
2.1 Einteilung der Zwangserkrankung nach ICD-10 ... 5
3 Das Nervensystem und seine Bedeutung für die Zwangserkrankung ... 7
3.1 Das Neuron und die Synapse ... 7
3.2 Das Gehirn ... 10
3.3 Neurotransmitter ... 13
4 Ursachen von Zwängen und daraus resultierende Krankheitsmodelle .. 17
4.1 Lerntheoretische Modelle ... 17
4.1.1 Zwei-Faktoren-Modell von Mowrer ... 18
4.1.2 Kognitiv-behaviorales Modell von Salkovskis ... 22
4.1.3 Metakognitives Modell nach Wells ... 23
4.2 Neurobiologische Krankheitsmodelle und Ursachen von Zwangserkrankungen ... 24
4.2.1 Störungen des neurochemischen Gleichgewichts ... 24
4.2.2 Schädigung von Strukturen bestimmter Hirnareale ... 27
5 Therapie der Zwangserkrankung ... 29
5.1 Medikamentöse Therapie der Zwangserkrankung ... 30
5.1.1 Trizyklische Antidepressiva ... 31
5.1.2 Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) ... 32
5.1.3 Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSNRI) ... 36
5.1.4 Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antagonisten (NaSSA) ... 37
5.1.5 Atypische Antipsychotika (AAP)... 38
5.1.6 Clonazepam... 40
5.1.7 Buspiron ... 42
5.1.8 Granisetron und Ondansetron ... 43
5.2 Nicht-medikamentöse Therapie der Zwangserkrankung ... 44
5.2.1 Verhaltenstherapie (kognitive Therapie) ... 44
5.2.2 Neurofeedback ... 46
5.2.3 Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ... 47
5.2.4 Elektrokonvulsionstherapie (EKT) ... 48
5.2.5 Chirurgische Verfahren ... 50
Zusammenfassung ... 55
Abbildungsverzeichnis ... 56
Literaturverzeichnis ... 57
1 Einleitung
Bei der Zwangserkrankung handelt es sich um eine immer häufiger werdende psychische Erkrankung, welche nach der 10. Auflage der International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) den Neurotischen-, Belastungs- und somatoformen Störungen zugeordnet wird.
Untersuchungen zufolge sind circa ein bis zwei Prozent der Gesamtbevölkerung davon betroffen. Bei zwei Drittel aller Betroffenen tritt die Erkrankung erstmals vor dem 25. Lebensjahr auf. Bei nur circa fünf Prozent bricht die Krankheit nach dem 40. Lebensjahr aus [1, 2].
Die Hauptsymptome einer Zwangserkrankung sind Zwangshandlungen und Zwangsgedanken. In bis zu 90 Prozent der Fälle treten diese beiden Symptome gemischt auf [3].
Zwangshandlungen werden meist aufgrund von Zwangsimpulsen oder Zwangsbefürchtungen ausgeführt, obwohl Erkrankte sich innerlich dagegen wehren oder diese gar als unsinnig erkennen. Ein Beispiel ist das zwanghafte Waschen der Hände nach der Berührung von Gegenständen, die Erkrankte für gefährlich halten [4].
Zwangsgedanken sind nicht nur übertriebe Sorgen über alltägliche Probleme, sondern dranghaft und spontan auftretende unangenehme Gedanken, bildhafte Vorstellungen oder Impulse. Sie drängen sich unerwünscht immer wieder ins Bewusstsein und lassen die Betroffenen nicht mehr los [3].
Im Rahmen einer wissenschaftlichen Literaturrecherche befasst sich diese Diplomarbeit mit den Ursachen, Krankheitsmodellen und Behandlungsmöglichkeiten von Zwangserkrankungen. Dabei wird auf die einzelnen Arzneistoffe und deren Wirkmechanismen näher eingegangen. Ein besonderes Augenmerk wird auf das Klassifikationssystem der ICD-10 gelegt.
Die Auswahl des Themas erfolgte einerseits aus persönlichem Interesse und aufgrund der Tatsache, dass psychische Krankheiten immer mehr im Vormarsch sind und nicht länger als Tabuthema behandelt werden sollten. Andererseits sind während der Covid-19-Pandemie vor allem psychische Krankheiten verstärkt ausgebrochen und in Diskurs gebracht worden.
2 Klassifikationssysteme der Zwangserkrankung
Klassifikationssysteme werden einerseits benötigt, um eine Diagnose zu stellen, andererseits erleichtern sie die Zuordnung von Krankheiten durch bestimmte Kriterien.
Die Einteilung von Zwangserkrankungen erfolgt vorwiegend über zwei Klassifikationssysteme, welche laufend verbessert werden, um mit dem Fortschritt der Medizin mitzuhalten.
Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD)
Die Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, ICD) wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) herausgegeben. Die aktuelle zehnte Auflage enthält alle relevanten Krankheiten. Im Abschnitt V „Psychische- und Verhaltensstörungen“ werden psychische Krankheiten angeführt [5].
1992 wurde von der WHO die englische Originalausgabe publiziert. Vom Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) wurde die deutsche Ausgabe der ICD-10 WHO 2019, die alle Änderungen mit Stand 01.01.2019 beinhaltet, im Auftrag des deutschen Bundesministeriums für Gesundheit veröffentlicht. Die aktuelle Auflage für Österreich (ICD-10 BMASGK 2020) wurde aus den Daten, die vom DIMDI aus der deutschen Ausgabe zur Verfügung gestellt wurden, geschaffen [6].
In Österreich richtet sich die Krankenkassenabrechnung nach dem ICD, welches auch als Nachschlagewerk in der Praxis dient [7].
Diagnostisches und Statistisches Manual Psychischer Störungen (DSM)
Das Diagnostische und Statistische Manual Psychischer Störungen (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM) stellt ein weiteres, häufig verwendetes Klassifikationssystem dar.
Es wird von der American Psychiatric Association (APA) herausgegeben. Die aktuelle fünfte Auflage stammt aus dem Jahr 2013. Die Erstausgabe wurde bereits im Jahr 1952 veröffentlicht [5].
Das DSM wird vorwiegend in den USA, aber auch in Österreich verwendet, vor allem im Bundesland Tirol, wo Psychotherapeut_innen ihre Diagnose nach DSM stellen [7].
Vergleich ICD-10 und DSM-5
Die ICD-10 und das DSM-5 unterscheiden sich in ihren Kriterien für die Diagnosestellung. In jeder der beiden Klassifikationen ist den Zwangserkrankungen ein eigenes Kapitel gewidmet.
Nach ICD-10 müssen folgende Kriterien vorliegen, um eine Zwangserkrankung zu diagnostizieren:
• Kriterium A: Es sollen zumindest zwei Wochen lang Zwangsgedanken oder -handlungen oder beides belegbar sein.
• Kriterium B: Die Zwangssymptome sind als eigene Gedanken und Impulse für die Betroffenen erkennbar, werden aber auch als übertrieben und unsinnig angesehen. Die Patient_innen müssen versuchen, wenigstens einem Gedanken oder einer Handlung Widerstand zu leisten - wenn auch ergebnislos - und die Handlungsausführung wird als unangenehm empfunden. Auch wichtig ist, dass sich die Vorstellungen wiederholen.
• Kriterium C: Die unter den Zwangsgedanken und -handlungen Leidenden werden dadurch psychosozial beeinträchtigt oder die alltäglichen Aktivitäten werden gestört.
• Kriterium D: Andere psychische oder organisch bedingte Krankheiten müssen ausgeschlossen werden. Häufige Ausschlusskriterien sind Schizophrenie und affektive Störungen [8, 9].
Nach DSM-5 sind folgende Kriterien für die Diagnose von Bedeutung:
Das Vorhandensein von Zwangshandlungen und/oder Zwangsgedanken muss gegeben sein.
Zwangsgedanken werden durch folgende Punkte definiert:
1) Kennzeichnend sind wiederkehrende und anhaltende Gedanken oder Bilder, die irgendwann während der Störung auftreten, als aufdringlich und unerwünscht empfunden werden und bei den meisten Menschen Angst oder Bedrängnis verursachen.
2) Es wird versucht, solche Gedanken und Bilder zu ignorieren oder zu unterdrücken beziehungsweise sie mit anderen Gedanken oder Handlungen zu neutralisieren.
Zwangshandlungen werden wie folgt beschrieben:
1) Dies sind sich wiederholende Verhaltensweisen, zu deren Ausführung sich die Person nach selbst auferlegten Regeln, die streng angewendet werden müssen, getrieben fühlt.
2) Diese Verhaltensweisen zielen darauf ab, Angstzustände oder Leiden zu verhindern oder zu verringern. Sie haben aber auch zum Ziel, ein gefürchtetes Ereignis oder eine Situation abzuwenden.
Weiters müssen folgende Kriterien erfüllt werden, um eine Diagnose zu stellen.
Kriterium A: Die Verhaltensweisen sind nicht in realistischer Weise mit dem verbunden, was sie durch Zwangshandlungen neutralisieren oder verhindern sollen, oder sind übertrieben.
Kriterium B: Die Handlungen und Gedanken sind zeitaufwendig (mehr als 1 Stunde am Tag) und stellen eine klinisch signifikante Belastung dar. Auch Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen sowie anderen wichtigen Funktionsbereichen können dadurch entstehen.
Kriterium C: Die Symptome sind nicht auf die physiologischen Wirkungen eines Stoffes (Drogen oder Medikamente) oder einer anderen Krankheit zurückzuführen.
Kriterium D: Die Störung ist nicht durch Symptome anderer psychischer Krankheiten besser zu erklären.
Zu spezifizieren ist auch ferner „mit guter Einsicht“, „mit wenig Einsicht“ oder „mit fehlender Einsicht“. Das heißt, ob die Person vollständig davon überzeugt ist, dass ihre Ansichten der Zwangserkrankung wahr sind oder nicht [10].
Der größte Unterschied zwischen beiden Klassifikationen findet sich in den Zeitkriterien. Laut ICD-10 müssen Zwänge wenigstens zwei Wochen andauern, wogegen laut DSM-5 die Erkrankten mehr als eine Stunde am Tag damit beschäftigt sein müssen, ihre Zwänge zu verrichten [9, 10].
2.1 Einteilung der Zwangserkrankung nach ICD-10
Das Krankheitsbild der Zwangserkrankung ist in der ICD-10 in Kapitel V „Psychische und Verhaltensstörungen“ unter der Bezeichnung „Neurotische-, Belastungs- und somatoforme Störungen F42“ zu finden.
Folgende Kategorien werden unterschieden:
• Vorwiegend Zwangsgedanken oder Grübelzwang F42.0
• Vorwiegend Zwangshandlungen (Zwangsrituale) F42.1
• Zwangsgedanken und -handlungen gemischt F42.2
• Sonstige Zwangsstörungen F42.8
• Zwangsstörung, nicht näher bezeichnet F42.9
Laut ICD-10 sind die Hauptmerkmale einer Zwangserkrankung sich wiederholende Zwangsgedanken und Zwangshandlungen.
Zwangsgedanken werden als Einfälle, Vorstellungen oder Impulse beschrieben, die den Beteiligten immer wieder plagen. Meistens sind sie qualvoll. Die Personen versuchen Widerstand zu leisten, häufig jedoch erfolglos. Obwohl Betroffene die Gedanken als unfreiwillig und abstoßend empfinden, erleben sie diese als Gedanken des eigenen Ichs. Sie dienen nicht dazu, nützliche Aufgaben zu erfüllen und werden als unangenehm empfunden. Vorwiegend erlebt die Person die Handlungen als Prävention gegen ein unwahrscheinliches Erlebnis, das ihr Schaden bringen könnte.
Im Großen und Ganzen wird ein solches Verhalten als sinnlos erlebt. Die Angst ist ein ständiger Begleiter, die sich durch Unterdrückung der Zwangshandlungen massiv verstärkt [2].
Vorwiegend Zwangsgedanken oder Grübelzwang
Bei dieser Form der Erkrankung sind die Gedanken immer quälend und sie können die Form von zwanghaften Ideen, bildhaften Vorstellungen oder Zwangsimpulsen annehmen. Inhaltlich können diese sehr unterschiedlich ausfallen und es kommt auch immer wieder zu endlosen Überlegungen, die häufig damit verbunden sind, dass alltägliche Entscheidungen nicht mehr getroffen werden können.
Der Zusammenhang zwischen dem Grübelzwang und einer Depression ist sehr eng. Eine Zwangserkrankung sollte deshalb nur diagnostiziert werden, wenn der Grübelzwang nicht in Verbindung mit einer depressiven Störung auftritt und anhält [2, 9].
Vorwiegend Zwangshandlungen (Zwangsrituale)
Überwiegend beziehen sich Zwangshandlungen auf übertriebene Sauberkeit und Ordnung oder Kontrollen. Derartige Zwangsrituale sollen eine eventuelle gefährliche Situation verhindern. Dieses Verhalten ist durch die Furcht vor einer Gefahr begründet, die den Betroffenen bedroht. Rituale sind wirkungslose Versuche, die Gefahr abzukehren. Sie können stundenlang durchgeführt werden und sind auch oftmals mit Entschlusslosigkeit und Langsamkeit verbunden.
Zwangshandlungen lassen sich besser mit einer Verhaltenstherapie behandeln, da sie weniger eng mit einer Depression verbunden sind [2, 9].
Zwangsgedanken und -handlungen, gemischt
Meist zeigen Erkrankte Symptome von Zwangshandlungen und Zwangsgedanken auf. Diese Kategorie ist anzuwenden, wenn Handlungen und Gedanken gleichermaßen ausgeprägt sind. Ist ein Symptom eindeutig stärker, muss dies in der Diagnose berücksichtigt werden, da Zwangsgedanken und -handlungen unterschiedlich behandelt werden können [9].
Beispiele sind Wasch- und Kontrollzwänge, die wie folgt beschrieben werden.
Patient_innen mit Waschzwängen haben größtenteils die Befürchtung, sich
den eigenen Körper beschränkt, was sich in übermäßigem Händewaschen und Duschen äußert. Meistens werden diese aber auch auf Kleidung und Wohnung übertragen und mit in das Zwangssystem eingebaut, was zu vermehrtem Waschen, Putzen und Desinfizieren von Wohnung und Kleidung führt. Die Handlungen entwickeln sich häufig zu langwierigen Ritualen und zusätzlich tritt bei den Betroffenen ein ausgeprägtes Vermeidungsverhalten auf.
Kontrollzwänge werden zumeist durch Zwangsgedanken ausgelöst. Die Betroffenen glauben einen Fehler gemacht zu haben, woraus sich Konsequenzen für sie selbst oder Mitmenschen ergeben könnten. Die Zwangshandlungen können sich mitunter auf fast alle Lebensbereiche und jegliche Objekte beziehen. Auch hier findet häufig eine starke Ritualisierung des Verhaltens statt. (Zum Beispiel: Herd muss neunmal kontrolliert werden, da neun eine Glückszahl ist)
Studien kommen zu dem Ergebnis, dass Waschzwänge häufiger auftreten als Kontrollzwänge. Auch finden sich Geschlechtsunterschiede, Frauen sind häufiger von Waschzwängen betroffen, wogegen Kontrollzwänge bei Männern überrepräsentiert sind [8].
3 Das Nervensystem und seine Bedeutung für die Zwangserkrankung
Die Entstehung von Zwängen geht vor allem mit einem Ungleichgewicht von Transmittern im Gehirn einher. Auch bestimmte Areale im Hirn können bei einer Zwangserkrankung verändert sein.
Deshalb ist es vorweg notwendig, die Funktion von Nervenzellen und deren Synapsen zu erläutern. Im Folgenden werden bestimmte Gehirnareale beleuchtet und anschließend die wichtigsten Neurotransmitter beschrieben.
3.1 Das Neuron und die Synapse
Die Nervenzelle besteht aus einer Zellmembran, die elektrische Signale erzeugen und auch empfangen kann, sowie aus einem Zellkörper, von dem spezielle Verbindungen zu anderen Zellen, sogenannte Dendriten und Axone, abgehen.
Diese sind für die Informationsübertragung zuständig, wie in Abbildung 1 schematisch dargestellt.
Abbildung 1: Das Neuron [11]
Neurone besitzen mehrere Dendriten, verfügen aber über nur je ein Axon, an dessen Ende sich die Synapse befindet. Über diese wird mit einem nächsten Neuron die Verbindung aufgenommen, wozu wiederum Neurotransmitter notwendig sind [11].
In den präsynaptischen Endknöpfchen der Synapse (Abbildung 2) sind synaptische Vesikel enthalten, in denen die Neurotransmitter gespeichert werden [11].
Abbildung 2: Aufbau einer Synapse [11]
Bei der synaptischen Übertragung einer exzitatorischen Synapse depolarisiert als Erstes ein über das Axon eintreffendes Aktionspotenzial, die präsynaptische Endigung. Calcium-Ionen-Kanäle, die sich in der Membran befinden, werden dadurch geöffnet und gelangen über einen nach innen gerichteten elektrischen und chemischen Gradienten in die präsynaptische Endigung. Die Calcium-Ionen aktivieren die Calmodulin-abhängige Proteinkinase II. Dadurch werden die zuvor blockierten Vesikel freigegeben und gelangen zur präsynaptischen Membran. Dort wiederum tritt eine Verschmelzung der Vesikelmembran mit der präsynaptischen Membran ein und durch Exozytose werden die in den Vesikel gespeicherten Neurotransmitter in den synaptischen Spalt ausgeschüttet [12].
An den Bindungsstellen der Rezeptoren lagern sich an der subsynaptischen Membran die abgegebenen, dahin diffundierten Neurotransmitter-Moleküle an. Am postsynaptischen Rezeptor bleibt der Neurotransmitter nur kurz gebunden. Er wird, gleich nachdem er sich vom Rezeptor gelöst hat, inaktiviert oder aus dem synaptischen Spalt entfernt. Dazu gibt es folgende Mechanismen:
• enzymatischer Abbau des Transmittermoleküls im synaptischen Spalt
• Wiederaufnahme in den präsynaptischen Endknopf
• Abdiffusion und Aufnahme durch Nachbarzellen
Die synaptische Erregungsübertragung und die Wiederaufnahme des Neurotransmitters können durch Arzneistoffe fördernd oder hemmend beeinflusst werden [12, 13].
3.2 Das Gehirn
Das Gehirn ist mit einem ungefähren Gewicht von 1350 g das zweitschwerste Organ des menschlichen Organismus (Abbildung 3).
Umgeben von den Hirnhäuten und dem Liquor füllt es die knöcherne Schädelhöhle aus [12, 15].
Die Basalganglien
Diese Ganglien sind tief (basal) gelegene Kernareale des Groß- und Zwischenhirns.
Sie gehören als wichtige motorische Koordinationszentren zum extrapyramidalmotorischen System. Die größte Anhäufung der Basalganglien ist der Corpus striatum (Streifenkörper) wie in Abbildung 4 schematisch dargestellt.
Dieser ist den anderen Basalganglien als höheres Koordinationszentrum der unwillkürlichen Motorik übergeordnet.
Abbildung 3: Aufbau des Gehirns (seitlicher Querschnitt) [14]
Abbildung 4: Die Basalganglien (Hirnquerschnitt) [11]
Der Corpus striatum wird in zwei Teile aufgeteilt, in den Nucleus caudatus (Schweifkern) und das Putamen (Schalenkern).
Der Nucleus caudatus und das Putamen sind durch die Capsula interna voneinander getrennt, diese verbindet die Großhirnrinde mit tieferen Hirnabschnitten. Darüber hinaus zählen auch der Mandelkern (Corpus amygdaloideum) und der Globus pallidus zu den Basalganglien.
Dem Corpus striatum kommt bei der Regulation der Motorik eine hemmende, dem Globus pallidus hingegen eine fördernde Funktion zu [11, 15, 16]. Der Corpus striatum, dessen Aufgabe es ist, eintreffende Empfindungen oder Gedanken auf Vorrangigkeit und Bedeutung zu prüfen, fungiert als eine Art Filter.
Es kann motorische Aktionen grundsätzlich selbständig durchführen oder auch Wahrnehmungen unterdrücken [1].
Bei Zwangserkrankungen interessant ist vor allem, dass bei Patient_innen ein verringertes Volumen des Nucleus caudatus und vergrößerte Ventrikel gefunden wurden [2].
Das Stirnhirn
Das Stirnhirn erfüllt wichtige Aufgaben bei der Regulation von Bewegungsabläufen und Wahrnehmungsprozessen, sowie bei der Steuerung der Aufmerksamkeit. Auch ist es an der Kontrolle des Sozialverhaltens beteiligt.
Die Stirnhirnanteile, die auf dem orbito-frontalen Kortex gelegen sind, bilden zusammen mit dem Corpus striatum eine funktionelle Einheit. Das Zusammenspiel von Striatum und Stirnhirn ist von großer Bedeutung für die Erledigung automatischer Tätigkeiten, die normal wenig Konzentration oder geistige Anstrengung benötigen.
Bei Zwangpatient_innen haben Untersuchungen Erkenntnisse geliefert, dass in bestimmten Regionen des Stirnhirns Veränderungen zu beobachten sind. Vor allem die Aktivität jener Stirnhirnanteile, die auf dem orbito-frontalem Kortex liegen, ist bei Zwängen erhöht [1].
Das limbische System
Das limbische System bildet eine funktionelle Einheit aus Strukturen des Groß-, Zwischen- und Mittelhirns. Es umschließt die Kerngebiete des Hirnstamms und den Balken wie ein Saum. Dieses System hat große Bedeutung für die Entstehung von Gefühlen wie Furcht oder Wut. Es beeinflusst über den Hypothalamus viele Organfunktionen und bindet damit den Gefühlshaushalt in vegetative und hormonelle Funktionen ein. Ein Beispiel dafür ist der Blutdruckanstieg vor einer beängstigenden Situation, etwa vor einer Prüfung [11].
Auch das oberhalb des Balkens liegenden Cingulum ist Teil des limbischen Systems. Es stellt eine Ansammlung von Nervenfasern dar, die beide Großhirnhälften miteinander verbindet und dient der Verarbeitung sowie Steuerung von Emotionen.
Das Cingulum ist auch offenbar bei Zwängen von Wichtigkeit, da bei dessen Zerstörung durch einen chirurgischen Eingriff die Zwangssymptome hierdurch zum Teil drastisch besser wurden [1].
3.3 Neurotransmitter
Synaptische Überträgerstoffe (Neurotransmitter) sind die Botenstoffe für die Erregungsübertragung an chemischen Synapsen. Sie werden vom präsynaptischen Neuron freigesetzt und wirken erregend oder hemmend auf die postsynaptische Membran. Außerdem spielen sie eine wichtige Rolle in der Ausbildung von Zwangserkrankungen [11, 12].
Serotonin
Serotonin (3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-ol, 5-Hydroxytryptamin, Abbildung 5) kontrolliert wichtige neuronale Funktionen, hat periphere und zentrale Wirkungen und gehört zur Gruppe der endogenen Monoamine.
Es beeinflusst die Schmerzunterdrückung, Aspekte des Gefühlslebens, die Regulation des Blutdrucks und die Körpertemperatur.
Peripher ist Serotonin ein Gewebshormon, das in Thrombozyten und im Gastrointestinaltrakt gespeichert wird. Der Magen-Darm-Trakt enthält mehr als 90 Prozent der Gesamtmenge des Serotonins [11, 12, 17].
Bei zu hohen Serotonin Konzentrationen im Gehirn, kann dies zu Unruhe und Halluzinationen führen. Bei einem Mangel können wiederum depressive Verstimmungen, Aggressionen und Angst entstehen [18].
Es gibt verschiedene Serotonin-Rezeptoren, 5-HT1 bis 5-HT7, wobei es wieder einzelne Untergruppen gibt. Die Beeinflussung dieser Rezeptoren spielt eine große Rolle in der medikamentösen Therapie von Zwängen [19, 20].
Abbildung 5: Strukturformeln Serotonin
Biosynthese
Das Ausgangsprodukt der Biosynthese (Abbildung 6) ist die essenzielle Aminosäure Tryptophan, die nicht vom Körper selbst produziert werden kann, sondern mit der Nahrung zugeführt werden muss.
Tryptophan wird durch die Tryptophan-Hydroxylase in 5-Hydroxytryptophan umgewandelt (Abbildung 6). Anschließend wird 5-Hydroxytryptophan durch die 5- Hydroxytryptophan-Decarboxylase zu Serotonin decarboxyliert (Abbildung 6) [22].
Über einen vesikulären Monoamintransporter (VMAT) wird zytosolisches Serotonin in Vesikel transportiert und dort gespeichert. Durch Ca2+-abhängige Exozytose wird es dann freigesetzt [23].
Abbau und Inaktivierung
Über spezifische Serotonin-Transporter (SERT) wird das Serotonin wieder zurück in die Zelle befördert und somit inaktiviert.
Die Monoaminooxidase, vor allem der Subtyp-A (MAO-A), verstoffwechselt Serotonin im Zytosol weiter oder es wird durch vesikuläre Monoamin-Transporter wieder in Vesikel verpackt.
Abbildung 6: Biosynthese Serotonin [22]
5-Hydroxy-Indolessigsäure ist das Abbauprodukt und wird über den Harn ausgeschieden [22].
Dopamin und Noradrenalin
Dopamin (4-(2-Aminoethyl)benzol-1,2-diol, Abbildung 7) und Noradrenalin (4-[(1R)- 2-Amino-1-hydroxyethyl]benzol-1,2-diol, Abbildung 7) sind biogene Amine und gehören zur Gruppe der Katecholamine [23].
Dopamin Noradrenalin
Abbildung 7: Strukturformeln Dopamin und Noradrenalin
Dopamin ist ein Zwischenprodukt der Synthese von Noradrenalin und beeinflusst beziehungsweise steuert Bewegungsabläufe und emotionale sowie geistige Reaktionen [11].
Der Großteil der dopaminergen Neuronen liegt in der Substantia nigra des Mittelhirns. Im Hypothalamus beeinflussen sie das endokrine System wie etwa die Ausschüttung von Prolaktin [22].
Es gibt fünf verschiedene Dopaminrezeptoren, D1 – D5 [19, 20].
Noradrenalin ist der Neurotransmitter (fast) aller Synapsen an den Endigungen der sympathischen postganglionären Axone sowie auch zahlreicher Synapsen im ZNS. Es wirkt vorwiegend erregend und über seine Aktivität wird der Aufmerksamkeits- und Wachheitsgrad, sowie die Anpassung an Stresssituationen reguliert. Gebildet wird es in postganglionären Neuronen des Sympathikus und im Nebennierenmark [12,13, 22].
Von den Noradrenalin-Rezeptoren existieren 3 Hauptgruppen (α1, α2, β) mit jeweils 3 Untergruppen.
Noradrenalin selbst ist ein Adrenozeptor-Agonist und wirkt als dieser bevorzugt auf α1-, α2- und β1-Rezeptoren und hat nur geringe Affinität zu β2- und β3-Rezeptoren [20].
Biosynthese
Den Ausgangsstoff für die Dopamin- und Noradrenalinsynthese (Abbildung 8) bildet die Aminosäure Tyrosin. Katalysiert durch die Tyrosin-Hydroxylase, wird in der m- Position am Aromaten hydroxyliert, wodurch eine Katecholstruktur entsteht und damit 3,4-Dihydroxyphenylalanin (Dopa). Dieser Schritt erfordert Tetrahydrobiopterin als Coenzym sowie Sauerstoff. Unter Mitwirkung des Coenzyms Pyridoxalphosphat (PALP) wird Dopa durch die Dopadecarboxylase zu Dopamin decarboxyliert.
Abbildung 8: Synthese Dopamin und Noradrenalin [21]
Dopamin wird nun über einen vesikulären Monoamintransporter (VMAT) in Vesikel transportiert und dort gespeichert. Die Freisetzung erfolgt durch Ca2+-abhängige Exozytose.
Weiter erfolgt die Synthese von Noradrenalin durch die β-Hydroxylase, wobei Dopamin Vitamin-C abhängig hydroxyliert wird. Auch Noradrenalin wird durch Ca2+- abhängige Exozytose freigesetzt [22-24].
Abbau und Inaktivierung
Noradrenalin wird aus dem Extrazellulärraum durch spezifische Na+-abhängige Noradrenalin- (Norepinephrin-) Transporter (NET) in die Präsynapse aufgenommen und wieder in Vesikel gespeichert oder weiter abgebaut.
Der Abbau erfolgt über die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) und die Monoaminooxidase-A (MAO-A) [22, 23].
Die Wirkung von Dopamin wird überwiegend über die Wiederaufnahme in die
Der Abbau erfolgt über die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) oder über die Monoaminooxidase-B (MAO-B) [23].
4 Ursachen von Zwängen und daraus resultierende Krankheitsmodelle
Die eine Ursache, die zur Ausbildung einer Zwangserkrankung führt, gibt es in der Regel nicht [25]. Es sind mitunter sehr unterschiedliche Faktoren, die bei einer Zwangserkrankung als Auslöser vermutet werden.
Es gibt Hinweise, dass Vererbung eine Rolle spielt, die eventuell aufgrund eines genetischen Defekts entsteht.
Weiters wird auch diskutiert, dass ein fehlgeleitetes Immungeschehen Zwänge verursachen kann.
Selten kommt es auch vor, dass Kopfverletzungen oder Infektionen des Gehirns einem Zwangsverhalten vorausgegangen sind. Oftmals sind die Basalganglien involviert.
Trotz dieser verschiedenen Ansätze ist die Forschung zurzeit noch nicht in der Lage, vollständig erklären zu können, wodurch eine solche Erkrankung genau verursacht wird [8, 1].
4.1 Lerntheoretische Modelle
Heute wird davon ausgegangen, dass die Entstehung von Zwangssymptomen auf alle Fälle durch Lernprozesse mitgeprägt wird.
Für die Patient_innen kann das Erkennen von ungünstigen Lernprozessen eine große Entlastung in Bezug auf der Suche nach Gründen für die Symptome darstellen und auch konkrete Hinweise für die Veränderung des Zwangsverhaltens geben [25].
4.1.1 Zwei-Faktoren-Modell von Mowrer
Das Zwei-Faktoren-Modell von Mowrer wurde 1947 für die Erklärung von Angststörungen, ganz besonders von Phobien, entwickelt [26].
Das Modell geht von konditionierungstheoretischen Annahmen aus und besteht aus zwei Faktoren:
• der klassischen Konditionierung (Faktor 1)
• der instrumentellen (operanten) Konditionierung (Faktor 2).
Faktor 1: klassische Konditionierung
Unter dem ersten Faktor versteht man einen Lernprozess, der auf zeitlicher Assoziation beruht. Angenommen wird, dass zwei Erlebnisse, die zeitlich nah nacheinander auftreten, im Bewusstsein einer Person verschmelzen, sodass die Person nach kurzer Zeit auf beide Erlebnisse gleich reagiert [26].
In der ersten Stufe wird über die klassische Konditionierung ein bisher neutraler Stimulus, zum Beispiel ein verschmutzter Gegenstand, über die Verbindung mit einem aversiven Reiz (UCS), etwa eine emotionale Belastung im Freundeskreis, zu einem konditionierten Stimulus (CS). Es kommt zur Ausbildung einer konditionierten, emotionalen Reaktion (CR), wie Angst oder Anspannung [8].
Abbildung 9 zeigt dies schematisch.
Abbildung 9: Zwei Faktoren Modell [27]
Die klassische Konditionierung ist wichtig für die Entstehung einer Zwangserkrankung, reicht aber allein zur Erklärung nicht aus. Die Angst, die bei diesen Gedanken auftaucht, würde mit der Zeit ohne das Vorkommen der ursprünglichen angstauslösenden Situation wieder abnehmen. Daher ist für die Aufrechterhaltung der Erkrankung auch Faktor 2 von großer Bedeutung [26].
Faktor 2: instrumentelle (operante) Konditionierung
Faktor 2 beschreibt, dass ein bestimmtes Verhalten von Menschen erlernt wird, weil sie dafür Verstärkung erhalten. Hier liegt das Prinzip zugrunde, dass eine Verhaltensweise, die zu guten Konsequenzen führt, verstärkt und dadurch mit hoher Wahrscheinlichkeit wiederholt wird. Hingegen werden Verhalten mit negativen Folgen geschwächt und dadurch weniger oft wiederholt. Ein Kind etwa, das für sein Verhalten gelobt wird, wird dieses öfter zeigen, als ein Verhalten, für das es negative Konsequenzen erfährt.
Bei der Verstärkung gibt es zwei Möglichkeiten:
• Positive Verstärkung bedeutet, dass ein Verhalten positive Konsequenzen hat, zum Beispiel bekommt die Tochter besonders viel gewünschte Aufmerksamkeit von ihrer Mutter, wenn sie deprimiert ist.
• Negative Verstärkung bedeutet, dass ein Verhalten zum Ausbleiben negativer Konsequenzen führt, zum Beispiel verschwindet die Anspannung am schnellsten, wenn die Person ein bis zwei Gläser Wein getrunken hat.
Auf Patient_innen mit einer Zwangserkrankung übertragen bedeutet das, dass zuvor neutrale, nicht angstauslösende Reize, wie zum Beispiel Schmutz in Assoziation mit Situationen, die emotional bedeutend waren und Gefühle wie Angst, Ekel, Unruhe auslösten, genauso mit diesen Gefühlen in Verbindung gebracht werden und diese später alleine verursachen können.
Zwangsgedanken sind daher meist ursprünglich emotional neutrale Gedanken, die im Laufe der Zeit mit Angst oder Unruhe in Zusammenhang gebracht wurden [26].
Der zweite Faktor beschreibt so die Bildung einer Flucht- oder Vermeidungsreaktion nach der instrumentellen Konditionierung. Das bedeutet, dass Verhaltensweisen (R), die unerfreuliche Situationen beenden (Flucht) oder umgehen können
(Vermeidung), meist durch vorübergehende Angst- und Spannungsreduktion (Ȼ) negativ verstärkt werden.
Wenn nun zuerst ein bisher neutraler Reiz, wie ein Gegenstand, eine konditionierte Reaktion, wie Angst und Anspannung, auslöst, wird über die darauffolgende zweite, operant konditionierte Reaktion diese besagte Angst und Anspannung vermindert und so negativ verstärkt. Dies hat zur Folge, dass bei einer Konfrontation mit dem angstauslösenden Faktor vermehrt die operant konditionierte Reaktion, also das aktive Zwangsverhalten (zum Beispiel Reinigen eines Gegenstands) nachfolgen wird, da dies spannungsreduzierend wirkt. Auch führt die negative Verstärkung dazu, dass sich das Auftreten von Zwangsgedanken und Handlungen erhöht.
Neben aktiven Zwangshandlungen entstehen auch passive Vermeidungsreaktionen, die durch das Ausbleiben des Angstanstiegs auch negativ verstärkt werden (zum Beispiel das Tragen von Handschuhen).
Das Vorkommen von Zwangsgedanken kann durch Vermeidungsreaktionen verhindert werden und Zwangshandlungen können Angst und Anspannung begrenzen, die durch Zwangsgedanken hervorgerufen werden. Beide Methoden wirken nur aber kurzfristig angst- und spannungsreduzierend. Langfristig gesehen kann keine Konfrontation mit der Angst stattfinden.
Zwänge entwickeln sich mit der Zeit zu autonomen Handlungsabläufen in bestimmter Abfolge (Rituale), beziehungsweise werden sie durch unähnlichere Reizbedingungen hervorgerufen. Dies trägt auch zur hohen Stabilität dieser Rituale bei [8].
Wenn unangenehme Gefühle wie Angst und Unruhe auftreten, wird vom Erkrankten versucht, etwas dagegen zu tun. Es wird probiert, die Emotionen und die möglichen Konsequenzen zu vermeiden. Gelingt es mit einem bestimmten Verhalten, Konsequenzen tatsächlich zu vermeiden oder wenigstens zu verringern, wird dieses Verhalten nach dem Prinzip der negativen Verstärkung in Zukunft wieder angewandt werden.
Mit der Zeit verhärtet sich das Zwangsverhalten, die Rituale werden nun auch durchgeführt, wenn eine Situation nur entfernt zum Beispiel an Schmutz erinnert, da ein Verzicht auf die Rituale sofort Angst und Unruhe steigern würde [26].
Für Patient_innen ist das Zwei-Faktoren-Modell sehr oft hilfreich, da sie die
Hilfe dieses Modells können sie besser nachvollziehen, dass ihre Verhaltensweisen in Anbetracht ihrer persönlichen Lebenserfahrungen einleuchtend sind.
Auch verhaltenstherapeutische Übungen wie Konfrontationen können mithilfe dieses Modells verständlicher geplant und durchgeführt werden [25].
Ergänzung zum Zwei-Faktoren-Modell des Zwangs
Preparedness und kulturelle Faktoren
Eine Koppelung von Zwangsgedanken und Handlungen erfolgt nicht an beliebige Situationen. Nach dem Zwei-Faktoren-Modell müsste es eigentlich neben den sehr häufigen Wasch- und Kontrollzwängen auch im gleichen Maß Malzwänge, Sprechzwänge und Ähnliches geben. Praktisch trifft dies aber nicht zu, da es ein deutliches Vorherrschen von Wasch- und Kontrollzwängen gibt.
Untersuchungen zeigten, dass offenbar eine Koppelung von Zwangshandlungen und Gedanken im Sinne der klassischen Konditionierung bevorzugt an ganz bestimmte Stimuli erfolgt, nämlich an solche, welchen ein biologisch evolutionäres Prinzip zugrunde liegt, wie etwa die Angst vor Verschmutzung oder das Einhalten von Regeln.
Man spricht aufgrund von experimentellen Befunden in diesem Bezug von einer preparedness, also eine Bereitschaft aufgrund einer biologischen Disposition, dass man zu bestimmten Ängsten neigt. Das Sichtbarwerden von solch einem Faktor in bestimmten Situationen kann jedoch begründen, weshalb ganz spezifische Angstmuster solch schwerwiegende dysfunktionale Verhaltensweisen verursachen können.
Weiters fällt bei der Analyse von Zwangshandlungen und teilweise auch bei Zwangsgedanken auf, dass auch diese nicht beliebig sind. Es scheint, dass Zwänge kulturell eingebaut oder überformt sind, zum Beispiel in Form von religiösen oder Reinigungsritualen, die in fast allen Kulturen große Bedeutung haben. Solche stabilen Verhaltensweisen werden scheinbar von Kulturen zur Reduktion von Angst und Unsicherheit entwickelt, wenn es um zentrale Themen der menschlichen Gemeinschaft geht. Bei der Behandlung von Zwängen sollten kulturelle Aspekte daher mitberücksichtigt werden [8, 26, 28].
4.1.2 Kognitiv-behaviorales Modell von Salkovskis
Da Zwangserscheinungen nicht immer eindeutig Konditionierungserfahrungen zuzuordnen sind, hat sich besonders zur Erklärung von Zwangsgedanken das kognitiv-behaviorale Modell von Salkovskis bewährt [25].
Diesem Modell liegt die Erkenntnis zugrunde, dass bei fast allen Menschen hin und wieder aufdringliche oder unsinnige Gedanken vorkommen und ist in Abbildung 10 schematisch dargestellt.
Abbildung 10: Kognitives Modell [29]
Unangenehme Bilder oder absurde Vorstellungen sind also an sich noch nicht krankhaft. Erst wenn die Betroffenen die Gedanken als bedeutungsvoll oder gefährlich einstufen, entsteht ein Teufelskreis: Der/die Patient_in verspürt Anspannung, erlebt häufig auch Angst und versucht deshalb dem unangenehmen Zustand entgegenzuarbeiten. Dies geschieht über Zwangshandlungen und/oder geistige Neutralisierungsrituale (sich immer wieder wiederholende Gedankenfolgen).
Diese Handlungen weisen jedoch zwei erhebliche Nachteile auf. Auf der einen Seite wirken sie nur kurz beruhigend und gewinnen durch den zusätzlichen Aufwand, der betrieben wird, erst recht an Bedeutung. Auf der anderen Seite verhindern die
verschwinden. Somit wird mit der Durchführung der Zwangshandlungen die Auftretungswahrscheinlichkeit unerwünschter Gedanken letztendlich gesteigert [25].
4.1.3 Metakognitives Modell nach Wells
Wells [25] gliedert die dysfunktionalen Annahmen, welche zur negativen Bewertung gewöhnlicher unangenehmer Gedanken führen, in drei Bereiche:
• Die Gedanken-Handlungs-Fusion beinhaltet die Tendenz, Gedanken und Handlungen zu verbinden. So haben viele Menschen mit Zwängen die Vorstellung, dass ein bloßer Gedanke an eine Handlung die Wahrscheinlichkeit zur Ausführung erhöht.
So könnte zum Beispiel ein Elternteil mit der zwanghaften Vorstellung, sein Kind zu vergiften, annehmen, dass allein der Gedanke daran ein Zeichen für seine tatsächliche Gefährlichkeit ist und so jedes Alleinsein mit dem Kind umgeht.
• Bei der Gedanken-Ereignis-Fusion geht es um die Vorstellung, dass der Gedanke an ein Erlebnis dessen Auftretenswahrscheinlichkeit ansteigen lässt. Zum Beispiel könnte eine Person mit Angst vor Krebs sich sicher sein, dass allein die häufige Vorstellung einer Erkrankung das persönliche Erkrankungsrisiko erhöht.
• Bei der Gedanken-Objekt-Fusion wird davon ausgegangen, dass Gedanken auf Gegenstände überspringen können und diese kontaminieren.
Zum Beispiel konnte eine Patientin nach stationärer Behandlung ihrer Zwangserkrankung die Stadt nicht mehr besuchen, in der sich die Klinik befand. Da sie dort ihre Zwangsgedanken erstmals in Worte fasste, empfand sie die Stadt als verseucht.
Dieses Modell erklärt auch, warum eine Depression eine verstärkende Wirkung auf Zwangsgedanken haben kann. Da eine depressive Stimmung meistens mit vermehrten dysfunktionalen Grundüberzeugungen und damit zusammenhängender negativer Bewertung einhergeht, wird der Mechanismus nochmal gesteigert [25].
4.2 Neurobiologische Krankheitsmodelle und Ursachen von Zwangserkrankungen
4.2.1 Störungen des neurochemischen Gleichgewichts
Durch erste pharmakologische Behandlungserfolge erkannte man, dass eine Störung im Serotoninsystem bei der Zwangserkrankung ein entscheidender Faktor ist. Es ist vermutlich die ungenügende Verfügbarkeit von Serotonin im Bereich des orbitofrontal-subkortikalen Regelkreises, die bei der Aufrechterhaltung und Entstehung der Erkrankung eine Rolle spielt.
Obwohl die Psychopharmakotherapie Erfolge bei anderen psychischen Erkrankungen erkennen ließ, blieben Zwänge anfänglich ein unbeeinflussbares Problem. Benzodiazepine, Antidepressiva oder Antipsychotika erwiesen sich nur in geringen Maßen als geeignet für die Therapie der Zwangssymptomatik.
Erst in den 1980er Jahren fand man heraus, dass die Substanz Clomipramin und auch andere selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, die zuvor gegen Depressionen verwendet wurden, Zwangserkrankten helfen konnten.
Beobachtungen aus neurochemischen Untersuchungen und Therapiestudien, die nun hier erklärt werden, haben gezeigt, dass dem Serotonin bei der Ausbildung der Zwangskrankheit eine wichtige Rolle zukommt.
a) Zunächst sind die Ergebnisse der Therapie mit den selektiven Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren zu nennen. Über die Wirkungsweise dieser Arzneistoffe haben Neurowissenschaftler_innen wichtige Erkenntnisse über die Störungen im Serotonin-Stoffwechsel gewonnen.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren inhibieren einen spezifischen und hochaffinen Membrantransporter, durch welchen der Großteil des freigesetzten Serotonins, das in den synaptischen Spalt und den Extrazellulärraum abgegeben wird, wieder in das präsynaptische Neuron aufgenommen und somit aus dem Bereich, wo es wirkt, entfernt wird. Letzten Endes erreicht man mit diesen Arzneistoffen, dass mehr Serotonin für einen längeren Zeitraum und für eine längerdauernde Wirkung an der Nervenzelle zur Verfügung steht.
Obwohl durch diese Therapie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren
konnten, lassen sich diese nicht allesamt durch die Vorgänge an der Nervenzelle begründen.
Innerhalb von Minuten erfolgt die Blockierung der Wiederaufnahme nach der Einnahme eines Wiederaufnahmehemmers, aber erst nach einigen Wochen macht sich eine Verbesserung der Zwangssymptomatik bemerkbar. Diese Verzögerung lässt sich erst im Zusammenhang mit anderen Untersuchungen verstehen, wie im Folgenden dargelegt werden soll [1, 8, 25].
b) Die zweite wesentliche Gruppe von Untersuchungen rund um die Rolle des Serotonins bei Zwangserkrankungen bezieht sich auf die Frage, in welchem Umfang die Konzentration von Serotonin im Blut oder des Liquors von Erkrankten abweichend ist.
Da zum Beispiel selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren eine Erhöhung des zur Verfügung stehenden Serotonins bewirken, ist zu erwarten, dass bei Zwangspatient_innen vom Gesunden abweichende Konzentrationen von Serotonin gefunden werden, Untersuchungen haben jedoch widersprüchliche Ergebnisse gebracht.
Zum Beispiel wurde die Konzentration des Abbauprodukts 5- Hydroxyindolessigsäure im Liquor von Zwangskranken im Vergleich zu gesunden Personen vermehrt nachgewiesen. Daraus lässt sich schließen, dass Serotonin bei zwangserkrankten Personen sogar vermehrt umgesetzt wird.
Die Dynamik des Neurotransmittersystems wird nicht allein von der Menge an Neurotransmitter reguliert. Durch gestörte Stoffwechselvorgänge reagieren die Zellen mit dem Abbau oder der zusätzlichen Ausformung von Rezeptoren. Weiters kann auch der einzelne Rezeptor seine Sensibilität für einen Neurotransmitter verändern. Dieser kann dann sehr empfindlich oder weniger empfindlich reagieren [1].
c) Die beschriebene Hypothese wird noch zusätzlich durch eine dritte Gruppe von Untersuchungen ergänzt, den Stimulationstests [8].
Nach der Gabe serotonerger Substanzen wurde die veränderte Freisetzung von Prolaktin und Cortisol erforscht. Da die Freisetzung dieser Hormone unter anderem durch das serotonerge System gesteuert wird, erhoffte man sich durch diese Tests indirekt Hinweise auf den Funktionszustand des zentralen serotonergen Systems.
Es geht um Ergebnisse, die aus Studien mit dem Serotonin-Agonisten m-
Chlorphenylpiperazin (m-CPP, Abbildung 11) erreicht worden sind. Diese Substanz hat serotoninähnliche (agonistische) Effekte und auch die Wiederaufnahme von Serotonin ist möglicherweise durch sie beeinflusst.
m-CPP kann bei gesunden Personen angstprovozierend wirken und zu einer Zunahme der Prolaktin- und Cortisol-Freisetzung führen.
Die Ergebnisse der Tests bei Zwangspatient_innen sind jedoch nur wenig konsistent. Die in einigen Studien gezeigte verringerte Prolaktin- und Cortisolfreisetzung nach Gabe von m-CPP bei Proband_innen mit Zwängen gegenüber Gesunden konnte von anderen wiederum nicht bestätigt werden.
Bei Personen, die an Zwängen erkrankt sind, ruft m-CPP Zwangshandlungen und - gedanken hervor, bei Gesunden jedoch nicht.
Die Wirkung von m-CPP lässt nach einer längerfristigen Therapie mit einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer auch bei Zwangserkrankten nach, da durch die Behandlung die Empfindlichkeit der Rezeptoren, auf die Serotonin wirkt, reduziert werden konnte [1, 8].
Abbildung 11: Strukturformel m-CPP
Aufgrund dessen, dass Zwangserkrankungen gehäuft in Verbindung mit neurologischen Erkrankungen wie dem Tourette-Syndrom auftreten, die mit einer gestörten dopaminergen Übertragung zusammenhängen, könnte auch eine Dysbalance zwischen Serotonin und Dopamin mitverantwortlich für die Ausbildung von Zwängen sein.
So zeigen viele Studien, dass die dopaminerge Übertragung im präfrontalen Kortex von Menschen mit Zwängen gesteigert ist und zur Überaktivierung dieses Regelkreises Dopamin beiträgt. Eventuell ist durch die dopaminerge Überaktivierung der präfrontale Kortex weniger in der Lage, die emotionalen Reaktionen der Amygdala zu unterdrücken [25].
4.2.2 Schädigung von Strukturen bestimmter Hirnareale
Es gibt die Annahme, dass Zwangssymptome bestimmten Regionen im Gehirn zugeordnet werden können. Mit modernen neurobiologischen Methoden wie die Computertomographie und die Kernspintomographie wurden auch Erkenntnisse diesbezüglich gewonnen. Mit diesen bildgebenden Verfahren können einzelne Hirnstrukturen detailgetreu dargestellt werden. Untersuchungen mit Hilfe des bildgebenden Verfahrens der Positronenemissionstomographie (PET) haben verstärkt an Bedeutung gewonnen. Mithilfe dieses Verfahrens kann in verschiedenen Gehirnstrukturen der Energieverbrauch festgestellt werden. Dafür gibt es zwei Arten.
Die erste Möglichkeit besteht darin, dass die Stärke der Durchblutung durch Gabe von 18O-Molekülen in einer bestimmten Gehirnregion gemessen wird. Die Stärke des Blutflusses erlaubt es, Rückschlüsse auf den Nährstoffverbrauch der Nervenzelle zu ziehen, was aber auch ein Maß für die Nervenaktivität innerhalb dieser Strukturen ist.
Die Messung des regionalen Verbrauchs von 18F-markierten Glucosemolekülen stellt eine weitere Möglichkeit dar. Damit hat man die Chance, nicht nur Größe und Form von Gehirnarealen zu erfassen, sondern auch Auskunft über den Funktionszustand bestimmter Hirnregionen zu erlangen.
Die wichtigsten Erkenntnisse, die mit Hilfe der bildgebenden Verfahren gemacht werden konnten, haben jene Untersuchungen geliefert, die bei Zwangspatient_innen Veränderungen in bestimmten Regionen des Stirnhirns aufgezeigt haben.
Die Aktivität jener Stirnhirnanteile, die auf dem orbito-frontalen Kortex gelegen sind, ist bei Zwängen erhöht. Eine Überfunktion des Stirnhirns könnte die Verhaltensweisen bei Zwangserkrankten erklären, da diese Personen sozial überangepasst sein können und es ihnen nicht gelingt, die Aufmerksamkeit von einem bestimmten Gedanken oder einer Handlung abzuwenden.
Hingegen wurden bei Schäden im Bereich des Stirnhirns unsoziales Verhalten und der Verlust der Fähigkeit, die Aufmerksamkeit konzentriert auf bestimmte Aufgaben zu richten, beobachtet [1].
Personen, deren striatale Strukturen geschädigt sind, haben etwa schon große Schwierigkeiten beim Schreiben des eigenen Namens. Daraus hat man
geschlossen, dass Großhirnanteile nach Schädigung des Striatums dessen Aufgaben übernehmen müssen.
Aus diesen Erkenntnissen wurde ein neuro-anatomisches Modell der Zwangserkrankung geschaffen, das die primäre Störung im Striatum annimmt.
Durch den Ausfall der Filterstation können, nach der theoretischen Vorstellung, immer wieder Impulse zu höheren Gehirnzentren durchdringen, die normal ohne größeren gedanklichen Aufwand erledigt werden können. Etwa die Angst vor Schmutz wird nach diesem Modell vom Gesunden entsprechend kontrolliert, der/die Zwangskranke kann diese indes nicht mehr unterdrücken. Als der Versuch des höheren Gehirnzentrums wird das komplexe Ritual einer Zwangshandlung verstanden, mit dem versucht wird in einem bewussten Abarbeiten den bedrängenden Impulsen Widerstand zu leisten.
Dass bei Zwangserkrankungen eine Veränderung der Basalganglien und des Stirnhirns eine wichtige Rolle spielen, ist unumstritten. Zusätzlich ist offenbar die als Cingulum bezeichnete Struktur bei Zwängen von Wichtigkeit.
Bei Epilepsiekranken fand man überraschende Reaktionen, wenn das Cingulum aus diagnostischen Gründen mit einer elektrischen Sonde gereizt wurde. Die Patient_innen führten stereotype Bewegungsmuster aus, die den Zwangsritualen sehr ähnlich waren.
Als weitere Gründe für den Zusammenhang zwischen Cingulum und Zwängen zählen die Ergebnisse neurochirurgischer Eingriffe, bei denen Teile des Cingulums zerstört wurden. Es wurde mehrfach unabhängig voneinander berichtet, dass die Zwangssymptome hierdurch zum Teil drastisch besser wurden [1, 8].
Für die Patient_innen ist es von großer Wichtigkeit, sich mit diesen Zusammenhängen auseinanderzusetzen, da die pathologischen Mechanismen eine wichtige Grundlage für das Verständnis der Therapiestrategien sind.
Einen guten Behandlungserfolg kann man aber auch erreichen, wenn die Patient_innen die Ursache einer Erkrankung nicht kennen [1, 8].
5 Therapie der Zwangserkrankung
Abhängig von Schwere und Form der Zwänge wird ein Therapieplan erstellt, der entweder aus einer Verhaltenstherapie, einer medikamentösen Behandlung oder einer Kombination aus beidem besteht.
Bei Zwangskrankheiten gibt es mehrere Untergruppen, bei denen eine sehr gezielte Therapie angewendet werden sollte, beziehungsweise man weiß, dass gewisse Therapiestrategien bei speziellen Formen nicht wirksam sind. Diese werden nun hier erklärt.
1) Bei reinen Zwangsgedanken bringt eine verhaltenstherapeutische Behandlung meist keine Erfolge. Hier ist die Basis die medikamentöse Therapie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI).
2) Bei reinen Zwangshandlungen und wenn kein schwerer Ausprägungszustand der Erkrankung vorliegt, kann dies vorerst nur mit einer Verhaltenstherapie behandelt werden. Bei schweren Verläufen wird aber gleich zu Beginn die Verhaltenstherapie in Kombination mit einem SSRI empfohlen.
3) Ist zusätzlich zur Zwangserkrankung auch eine Depression vorhanden, empfiehlt sich von Beginn an die Einnahme eines SSRI (mit oder ohne Verhaltenstherapie).
4) Bei motorischen oder sprachlichen Tics, die mit einer Zwangserkrankung einhergehen, hat sich eine Dreifachkombination bewährt: SSRI in Kombination mit Verhaltenstherapie sowie ein Antipsychotikum. Das Antipsychotikum beeinflusst noch zusätzlich das Dopaminsystem.
5) Das SSRI Fluoxetin zeigt eine gute Wirkung bei Zwangskranken mit schizotypischer Persönlichkeit.
6) Nur geringfügig auf SSRI sprechen Zwänge an, die als Begleitsymptomatik einer Schizophrenie auftreten [1].
Andere pharmakologische Therapiestrategien
Sind die oben genannten Therapiestrategien nicht von Erfolg, gibt es vier Möglichkeiten, die unzureichende Therapie mit SSRI noch zu verbessern.
1) Man kann versuchen einen SSRI gegen einen anderen SSRI auszutauschen.
Nur in Einzelfällen ist gezeigt worden, dass diese Strategie hilfreich sein kann, deshalb wird empfohlen, nicht mehr als zwei Versuche mit verschiedenen SSRI zu machen.
2) Das trizyklische Antidepressivum Clomipramin kann ebenfalls als Arzneistoff der zweiten Wahl eingesetzt werden, wenn ein SSRI keine Besserung erzielt hat.
3) Wenn zusätzlich eine Depression vorliegt, kann, bevor ein zweiter SSRI oder Clomipramin gegeben wird, ein Versuch mit den Antidepressiva Venlafaxin oder Mirtazapin unternommen werden.
4) Auch kann versucht werden, die Wirkung eines SSRI durch andere Arzneistoffe zu verstärken. Bei dieser add-on-Therapie ist vor allem das atypische Neuroleptikum Risperidon zu nennen, aber auch Olanzapin, Quetiapin oder Aripiprazol können aus dieser Arzneistoffgruppe eingesetzt werden.
Weiters können für eine add-on-Therapie folgende Substanzen versucht werden:
Mit dem Anxiolytikum Buspiron oder dem Benzodiazepin Clonazepam in Kombination mit SSRI wurden erfolgreiche Therapien durchgeführt.
Granisetron aus der Gruppe der Setrone zeigte als add-on Therapie zu dem SSRI Fluvoxamin gute Erfolge und auch Ondansetron ist als Monotherapie sowie add-on Behandlung bei therapieresistenter Zwangsstörung zu empfehlen [1, 8, 30].
5.1 Medikamentöse Therapie der Zwangserkrankung
Bei Zwangserkrankungen kommen hauptsächlich Antidepressiva zum Einsatz, die zu den Psychopharmaka zählen und neben der Therapie von Zwangserkrankungen auch bei Depressionen, chronischen Schmerzen und Angstsyndromen zur Anwendung gebracht werden.
Mit den verschiedenen Arzneistoffen wird mit dieser Form der Therapie meist in den Neurotransmitterstoffwechsel des Gehirns eingegriffen.
Aber in Ausnahmefällen kommen auch andere Arzneistoffe, die nicht zu den Antidepressiva zählen, zum Einsatz [19, 20].
5.1.1 Trizyklische Antidepressiva
Trizyklischen Antidepressiva werden aufgrund ihres Wirkmechanismus auch Nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (NSMRI) genannt. Ihre Struktur besteht aus drei speziell angeordneten Ringsystemen, an welche mehrere Seitenketten angehängt sind wie zum Beispiel bei Clomipramin (3-Chlor-10,11- dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenz-[b,f]azepin-5-propanamin, Abbildung 12). Für die Therapie der Zwangserkrankung kommt Clomipramin zum Einsatz.
Abbildung 12: Strukturformel Clomipramin
Hauptsächlich entfaltet dieser Arzneistoff seine Wirkung über die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt durch Blockade der entsprechenden Monoamin-Transporter. Vor allem die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin ist für den Therapieerfolg der Zwangserkrankung wichtig. Hinzu kommt eine Blockierung von zentralen und peripheren cholinergen, α-1-adrenergen oder histaminergen Rezeptoren, wodurch ein Großteil der Nebenwirkungen erklärbar ist.
Clomipramin wirkt zusätzlich dämpfend und weist auch eine deutlich anxiolytische Wirkung auf. Die stimmungsaufhellende, antidepressive Wirkung tritt erst nach zwei bis drei Wochen ein. Die anticholinergen, antihistaminergen und antiadrenergen Effekte hingegen werden schnell deutlich und sind vor allem zu Beginn der Therapie ausgeprägt.
Dass die dämpfende Wirkung schneller als die aufhellende Wirkung eintritt, ist bei selbstmordgefährdeten Personen wichtig. Durch die antriebssteigernde Wirkung
könnte es ansonsten zu Beginn dazu kommen, dass die Erkrankten eine Selbstmordabsicht erst dadurch umsetzen. Die zuerst einsetzende Dämpfung versucht dies zu verhindern.
Bei Therapien mit NSMRI wurden zahlreiche Nebenwirkungen dokumentiert, weshalb eine einschleichende Dosierung üblich ist. Anticholinerge Nebenwirkungen sind hier etwa trockener Mund, Obstipation und Blasenentleerungsbeschwerden.
Noch gravierender können Folgen aufgrund von Nebenwirkungen wie Herz- Kreislauf-Probleme, zum Beispiel Blutdrucksenkung und Herzrasen sein. Bei Überdosierung kann es zu Herzrhythmusstörungen kommen, die bis zum Tod führen können. Bei älteren Menschen konnte man feststellen, dass trizyklische Antidepressiva auch ungünstigen Einfluss auf kognitive Funktionen haben, was sich beispielsweise in Zittern, Gedächtnis- und Konzentrationsfähigkeit, sowie Verwirrtheit äußert.
NSMRI werden schnell und gut resorbiert, ein hoher First-Pass-Effekt reduziert jedoch oft die Bioverfügbarkeit. Präparate mit diesem Wirkstoff werden neben dem Einsatz bei Zwangserkrankung auch für die Therapie von Depressionen, chronischen Schmerzen, Panikattacken, Angst- sowie Essstörungen verwendet [19, 20, 31].
5.1.2 Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI)
Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren sind eine strukturell heterogene Arzneistoffgruppe (Abbildung 13), die zu den Antidepressiva zählen. Ihr Wirkmechanismus beruht auf der Blockade von zentralen Transportproteinen für die Wiederaufnahme von Serotonin, wodurch dessen Konzentration im synaptischen Spalt erhöht ist. Infolgedessen kommt es zu einer Stimmungsaufhellung.
Fluoxetin Fluvoxamin
Sertralin Paroxetin
Escitalopram (R-Form) Citalopram (R- und S-Form)
Abbildung 13: Strukturformeln von ausgewählten SSRI
Das Wirkspektrum der SSRI ist sehr ähnlich, sie weisen keine sedierende Wirkkomponente auf, sondern sind eher aktivierend.
SSRI sind Mittel der ersten Wahl bei Zwangserkrankungen, finden aber auch oft bei Angst- und Essstörungen sowie Depressionen und posttraumatischen Belastungsstörungen Anwendung.
Der langfristige Effekt der selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren lässt sich folgendermaßen erklären. Durch den erhöhten Umsatz von Serotonin ist das Neurotransmittersystem bei Zwangserkrankten gestört. Durch die Blockierung der Wiederaufnahme ist zunächst mehr Serotonin im synaptischen Spalt vorhanden.
Die nachgeschalteten Systeme reagieren darauf mit verminderter Empfänglichkeit für serotoninvermittelte Reize. Dieses Absenken der Empfindlichkeit hat langfristig einen positiven therapeutischen Effekt, da die früher übersteigerten Serotonineffekte nun abgeschwächt sind.
SSRI werden schnell und gut resorbiert und sind in ihrer Wirksamkeit mit klassischen Antidepressiva vergleichbar, zeichnen sich aber meist durch ihre bessere Verträglichkeit aus. Dies rührt daher, dass sie keine anticholinergen Wirkungen aufweisen und in den empfohlenen Dosierungen geringere kardiotoxische Wirkungen haben. Dennoch gibt es Nebenwirkungen, wie Übelkeit und auch andere gastrointestinale Störungen wie Diarrhö, die häufig zu Beginn der Therapie auftreten. Seltener kommt es zu Schwindel und Schlafstörungen. Auch kann es vor allem beim racemischen Citalopram (1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4- fluorphenyl)-3H-2-benzofuran-5-carbonitril, Abbildung 13) und dem enantiomer- reinen Escitalopram (S-(+)-1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(p-fluorphenyl)-5- phthalancarbonitril, Abbildung 13) zu einer QTc-Verlängerung kommen. Die kombinierte Gabe von Arzneistoffen, wie nichtsteroidale Antiphlogistika, die die Blutgerinnung beeinflussen, sollte vermieden werden, da die Hemmung das Blutungsrisiko sechsfach erhöht. Durch die Hemmung von Serotonintransportern in den Thrombozyten entsteht ein Serotonindefizit, das wiederum eine Thrombozytenaggregationshemmung bewirkt. Auch das Risiko für gastrointestinale Blutungen ist circa zweifach erhöht. Die gleichzeitige Einnahme von MAO- Hemmern ist kontraindiziert, da der Abbau der SSRI über die Oxidation der Aminfunktion erfolgt.
Beim plötzlichen Absetzen von SSRI ist mit einem Absetz- beziehungsweise einem Entzugsphänomen zu rechnen. Daher wird empfohlen zum schrittweisen Ausdosieren auf Fluoxetin (N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]propan- 1-amin, Abbildung 13) umzustellen, welches eine deutlich längere Halbwertszeit von mehreren Tagen aufweist und über den aktiven Metaboliten Norfluoxetin noch Wochen weiterwirkt.
Bei alleiniger Gabe von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren sind selten Fälle eines Serotoninsyndroms aufgetreten, bei der Kombination mit anderen serotonerg wirkenden Arzneistoffen ist das Risiko für ein Serotoninsyndrom noch erhöht. Dieses kann bei Personen jeder Altersklasse und in unterschiedlichen
und Verwirrtheit, Schwitzen, Herzrasen sowie neuromuskuläre Hyperaktivität mit Zittern und krampfartigen Muskelzuckungen. Auch die Körperkerntemperatur steigt an, was bei über 41 °C lebensbedrohlich werden kann.
Die Veränderungen treten meist innerhalb weniger Stunden nach der Einnahme serotonerger Substanzen auf.
Die folgende Tabelle zeigt Arzneistoffe mit ihrer Wirkung auf Serotonin (Tabelle 1).
Wirkung auf Serotonin Arzneistoffe (Beispiele)
verstärkte Bildung Tryptophan
verstärkte Freisetzung Levodopa, Mirtazapin, Methadon, Amphetamine
Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt
SSRI, SNRI, Trizyklika, Johanniskraut, Fentanyl, Tramadol,
Abbau-Hemmung Tranylcypromin, Moclobemid, Selegilin, Linezolid
direkte Agonisten Buspiron, Fentanyl
erhöhte Empfindlichkeit postsynaptischer
Serotoninrezeptoren
Lithium
Tabelle 1: Arzneistoffe mit serotonerger Wirkung [32]
Behandelt wird das Serotoninsyndrom, indem alle serotonergen Wirkstoffe abgesetzt und Maßnahmen zur Normalisierung der Vitalfunktionen durchgeführt werden. Zur Sedierung können Benzodiazepine gegeben werden. Innerhalb von 24 Stunden zeigt sich eine Verbesserung eines leichten Beschwerdebildes. In schwereren Fällen können Serotonin-Antagonisten wie zum Beispiel Metergolin als Antidot gegeben werden [1, 19, 20, 32].
5.1.3 Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme- Inhibitoren (SSNRI)
Die selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSNRI) zählen ebenfalls zu den Antidepressiva. Diese Arzneistoffe binden im ZNS an Serotonin- und Noradrenalintransporter und hemmen, ähnlich den trizyklischen Antidepressiva, dadurch die Wiederaufnahme dieser Transmitter in die Zelle.
Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren besitzen keine relevante Affinität zu adrenergen, cholinergen oder histaminergen Rezeptoren.
SSNRI zeigen eine antidepressive und antriebssteigernde Wirkung, sedierend wirken sie nicht. Nebenwirkungen sind Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Obstipation und Übelkeit.
Venlafaxin ((RS)-1-[2-Dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol, Abbildung 14), das bei Zwängen eingesetzt wird, wird gut resorbiert und die Bioverfügbarkeit beträgt 45 Prozent.
Abbildung 14: Strukturformel Venlafaxin
Der Arzneistoff ist seit 1993 als Präparat erhältlich. Bei Kombination mit serotonergen Arzneistoffen steigt das Risiko für ein Serotoninsyndrom.
Weil bei Venlafaxin-Therapie Fälle von QT-Intervall-Verlängerung aufgetreten sind, soll die gleichzeitige Einnahme von Arzneistoffen mit verlängernder Wirkung auf das QT-Intervall vermieden werden. Außerdem ist eine gleichzeitige Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern kontraindiziert [20, 33].
