ist die ovarielle Stimulation und Folli- kelpunktion, welche allerdings eine ge- wisse zeitliche Verzögerung bis zur The- rapie der onkologischen Erkrankung bedeutet. Mittlerweile sind auch die Überlebensraten unfertilisiert kryokon- servierter Oozyten denen von Vorkern- zellen vergleichbar, sodass das Vorhan- densein eines Partners keine Grundbe- dingung mehr darstellt.
Neue Perspektiven eröffnet schon heute die Kryokonservierung von Ovari- algewebe, auch wenn noch Unklarheit über seine spätere optimale Verwendung besteht. Die Gewinnung prämaturer Zel- len bei der Dissektion des Gewebes er- möglicht einerseits die In-vitro-Maturati- on dieser Zellen und ihre unbefruchte- te/befruchtete Kryokonservierung sowie andererseits die Kryokonservierung des Ovarialgewebes selber.
Die Autotransplantation hat in ersten klinischen Anwendungen lediglich zu einer passageren Hormonsynthese ge- führt. Verbesserungen der Einfrierpro- tokolle sowie eine Minimierung der Ischämie lassen jedoch weitere Fort- schritte erwarten. Solange noch keine größtmögliche Sicherheit hinsichtlich der Tumorreimplantation gewährleistet ist, sollte die Autotransplantation Studi- en vorbehalten sein. Eine Alternative wäre die Xenotransplantation in Ver- suchstiere, deren klinische Bedeutung momentan aber noch begrenzt ist.
Durch die Vitrifikation als Alternative zur konventionellen Kryokonservie- rung könnte auch der zeitliche und ap- parative Laboraufwand erheblich ein- geschränkt werden.
Die kritische Beratung über die be- schriebenen fertilitätserhaltenden Mög-
lichkeiten sowie ihre zeitnahe Planung und Realisierung stellen bei der Vielzahl von Patientinnen in unterschiedlichen Fachgebieten, dem oft kleinen Zeitfen- ster sowie der erforderlichen Logistik ei- ne interdisziplinäre Aufgabe und Her- ausforderung dar.
Manuskript eingereicht: 21. 7. 2003, angenommen:
25. 9. 2003
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 268–272 [Heft 5]
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Frank Nawroth Universitäts-Frauenklinik Köln Kerpener Straße 34, 50931 Köln
E-Mail: Frank.Nawroth@medizin.uni-koeln.de
D
ie laparoskopische Resektion des Kolonkarzinoms zeigt im Vergleich zur offenen Dickdarmresektion bessere Akut- und Langzeitergebnisse.Diese und 1 500 weitere Originalarbeiten aus dem Jahr 2002 aus allen Bereichen der gesamten Gastroenterologie ein- schließlich Bildgebung, Pathologie und Onkologie wurden im März 2003 auf dem 11. Gastro-Update in Wiesbaden mehr als 1000 Gastroenterologen vorge- stellt und gemeinsam diskutiert.
Refluxkrankheit: Berichte über ei- ne familiäre Häufung der gastroöso- phagealen Refluxkrankheit (GERD) sind bekannt. Diese Untersuchungen ließen unberücksichtigt, ob die beob- achtete Assoziation auf Gemeinsam- keiten in Ernährungsgewohnheiten und Lebensstil oder auf einer genetischen Prädisposition beruht. Eine große epi- demiologische Erhebung in Schweden, basierend auf dem nationalen Zwil- lingsregister, hat nunmehr klare Belege
für die ätiopathogenetische Bedeutung erbracht.
Mehrere Untersuchungen fokussier- ten auf die extraösophagealen Manife- stationen der Refluxkrankheit. Sie bele- gen eindeutig, dass diese weitaus häu- figer sind als früher angenommen wur- de. Sie umfassen dabei ein breites Spektrum: Sinusitis, Pharyngitis, Laryn- gitis, Pharynx- und Larynxkarzinom, chronische Bronchitis, Asthma, chroni- sche Heiserkeit und Husten, Schlaf-Ap-
Kongressbericht
Minimalinvasive Technik
und innovative Medikamente auf dem Vormarsch in der
Gastroenterologie
Gastro-Update 2003
Christian Ell Hans-Jürgen Brambs Wolfgang Fischbach Wolfgang Fleig Michael Gebel
Volker Groß Peter Layer Manfred Stolte Hubert Zirngibl
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0504 abrufbar ist.
noe-Syndrom, nichtkardialer Thorax- schmerz, wobei die Assoziationen unter- schiedlich stark ausgeprägt beziehungs- weise unterschiedlich gut durch Stu- dien belegt sind. Offensichtlich gelten diese Zusammenhänge auch bereits im Kindesalter und in der Jugend. Sollte die übliche Standardtherapie nicht den gewünschten Erfolg bringen, ist an ei- ne extraösophageale Manifestation der GERD zu denken. Die probatorische Therapie mit einem Protonenpumpen- inhibitor ist das adäquate Vorgehen.
Die umfangreichste Erfahrung mit der endoskopischen Antirefluxtherapie liegt für die Radiofrequenztherapie vor. Die nach zwölf Monaten erhobenen Ergeb- nisse weisen aber darauf hin, dass das Verfahren noch nicht zufriedenstellend ausgereift ist: Mehr als 40 Prozent aller Patienten benötigen im Anschluss wie- der Säure hemmende Medikamente.
Ösophaguskarzinom: Aus Deutsch- land liegen erstmals epidemiologische Daten zum Ösophaguskarzinom vor. Sie basieren auf den Daten des Krebsregi- sters des Saarlandes, von Mecklenburg- Vorpommern, Brandenburg und Sach- sen. Aus den Melderaten wurden auf die Weltbevölkerung altersstandardisierte Inzidenzen berechnet. Zusammenfas- send zeigen die Ergebnisse, dass in Deutschland in den letzten 15 bis 20 Jah- ren das Adenokarzinom des Ösophagus und, weniger deutlich, der Kardia häu- figer vorkommen. Die Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms blieb hingegen weitgehend konstant. Nahezu deckungs- gleich sind die Ergebnisse einer Erhe- bung aus den Vereinigten Staaten.
Das Risiko für Adenokarzinome des Ösophagus und der Kardia in Abhän- gigkeit von gastroösophagealem Reflux und Antirefluxchirurgie zu quantifizie- ren, war das Ziel einer landesweiten re- trospektiven Kohortenstudie in Schwe- den. Die standardisierten Inzidenzraten (SIR) als Indikator für das Krebsrisiko wurden durch einen Vergleich mit der schwedischen Bevölkerung als Referenz ermittelt.
Die SIR lag bei 6,3 beziehungsweise 2,4. Das Risiko für ein Ösophaguskarzi- nom nahm mit der Beobachtungsdauer zu. Auch nach Antirefluxchirurgie war das Risiko erhöht: 14,1 für das Ösopha- guskarzinom und 5,3 für das Kardiakarzi- nom. Es blieb auch mit zunehmendem
zeitlichen Abstand von dem operativen Eingriff erhöht, das heißt die Antire- fluxchirurgie wies kein karzinompräven- tives Potenzial auf.
In der chirurgischen Therapie des Ösophaguskarzinoms konkurrieren der- zeit die abdominorechtsthorakale Öso- phagusresektion mit der transhiatalen Resektion. In einer prospektiv randomi- sierten Studie über diese beiden Verfah- ren wurden 220 Patienten mit Adenokar- zinom des mittleren bis distalen Öso- phagus sowie des gastroösophagealen Übergangs eingeschlossen. Erwartungs- gemäß lagen die frühen postoperativen Komplikationen in der transhiatalen Gruppe niedriger. Insbesondere pulmo- nale Komplikationen und die Beat- mungszeit ergaben hochsignifikante Un- terschiede zum transthorakalen Vorge- hen. Dies schlug sich im Krankenhaus- aufenthalt und somit auch in den Kosten nieder. Die Krankenhausletalität war je- doch in beiden Gruppen statistisch nicht unterschiedlich. (2 Prozent versus 4 Pro- zent transhiatal versus transthorakal).
Das krankheitsfreie 5-Jahres-Überleben berechnete sich mit 27 Prozent versus 39 Prozent (transhiatale versus transthora- kale Resektion).Auch im Gesamtüberle- ben war die radikale Resektion mit 39 ProzentÜberlebensrate innerhalb der er- sten fünf Jahre dem limitierten Verfahren (29 Prozent) überlegen.
Wahrscheinlich wird die chirurgische Therapie beim frühen Karzinom der Speiseröhre insbesondere beim Reflux- karzinom durch eine kurative endosko- pische Therapie ersetzt, worauf mittelfri- stige Ergebnisse hinweisen: Bei fehlen- der Letalität und minimaler Morbidität lag die 3-Jahres-Überlebensrate bei 88 Prozent. Jedoch werden erst Langzeiter- gebnisse die definitive Entscheidung bringen (Abbildung 1).
NSAR und Magen: Eine große in- ternationale Multicenterstudie beschäf- tigte sich mit der gastrointestinalen Toxi- zität bei Einnahme von NSAR. 8 076 Pa- tienten mit rheumatoider Arthritis im Al- ter von > 50 Jahren (oder > 40 Jahren und unter Corticosteroiden) erhielten rando- misiert den selektiven COX-2-Inhibitor Rofecoxib in einer Tagesdosis von 50 mg oder 2 × 500 mg Naproxen über im Mittel neun Monate. Als primäres Zielkriteri- um wurde ein klinisches oberes gastroin- testinales Ereignis definiert: Blutung,
Perforation, Obstruktion, symptomati- sches Ulkus. Dieses Kriterium wurde bei 230 Patienten beobachtet, wobei in 53 Fällen ein „kompliziertes oberes GI-Er- eignis“ (sekundäres Zielkriterium: Per- foration, Obstruktion, schwerwiegende Blutung) vorlag. Die Rate aller GI-Er- eignisse betrug in der Rofecoxibgruppe 2,1 pro 100 Patientenjahre und war damit signifikant niedriger als in der Naproxen- gruppe mit 4,5 pro 100 Patientenjahre.
Eine Studie aus Hongkong befasste sich mit NSAR-naiven Patienten, die Helicobacter-pylori-positiv waren, an Dyspepsie oder einer Ulkusanamnese litten, und eine Langzeitbehandlung mit NSAR benötigten. Sie wurden randomi- siert einer einwöchigen auf Omeprazol basierten Tripeltherapie (Eradikations- gruppe) oder Omeprazol mit Placeboan- tibiotika (Placebogruppe) zugeordnet.
Alle erhielten 100 mg Diclofenac für sechs Monate. Als Endpunkt der Studie wurde die Wahrscheinlichkeit des Auf- tretens eines Ulkus innerhalb von sechs Monaten definiert. In der Intention-to- treat-Auswertung von 100 Patienten wurden in der Eradikationsgruppe signi- fikant weniger Ulzera (5/51; 12,1 Pro- zent) als in der Placebogruppe (15/49;
34,4 Prozent) beobachtet. Ähnlich ver- hielten sich die komplizierten Ulzera: 4,2 Prozent versus 27,1 Prozent. Vor einer Langzeittherapie mit NSAR sollte daher auf Helicobacter untersucht und im posi- tiven Fall eradiziert werden.
Notfallendoskopie: Erythromycin 30 Minuten vor der Notfallendoskopie verabreicht (250 mg i.v.) verbessert die Untersuchungsbedingungen bei der obe- ren Gastrointestinalblutung signifikant.
Ursache hierfür ist die Tatsache, dass Erythromycin den stärksten Motilin- agonisten darstellt. Dagegen ist der Hä- moclip zur mechanisch-endoskopischen Blutstillung zwar weit verbreitet, zeigt sich aber einer alleinigen Injektionsthe- rapie mit verdünnter Suprareninlösung signifikant unterlegen: Der Hämoclip bleibt ein Reserveverfahren zur Blutstil- lung.
Magenpolypen: In einer prospek- tiven Multicenterstudie an 194 Patien- ten mit 222 Magenpolypen wurde ge- prüft, ob die Zangenbiopsie zur Dia- gnostik der Art der Magenpolypen aus- reichend ist. In 9,5 Prozent der Fälle er- gaben sich wichtige, klinisch relevante
Diskrepanzen, darunter in 2,3 Prozent falschnegative Diagnosen eines neopla- stischen Polypen, in 2,7 Prozent der Fäl- le zeigte sich erst im Polypektomie- präparat ein Karzinom in einem hyper- plastischen Polypen und in 1,4 Prozent der Fälle musste die bioptische Diagno- se eines hyperplastischen Polypen am Polypektomiepräparat in einen juveni- len Polypen korrigiert werden. Als Fol- ge der Risikoabwägung (1,4 Prozent schwere Komplikationen bei der Po- lypektomie gegenüber 2,3 Prozent nicht entdeckten Karzinomherden in Po- lypektomiepräparaten) empfehlen die Autoren eine komplette Polypektomie aller Polypen mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm.
Magenfrühkarzinome: In einer von Chirurgen durchgeführten Metaanalyse von 100 englischsprachigen Publikatio- nen der letzten zehn Jahre zur Therapie der Magenfrühkarzinome wird bestätigt, dass die Häufigkeit der Lymphknoten- metastasen bei Mukosakarzinomen nur 1 bis 3 Prozent beträgt, während die Me- tastasierungsrate bei Karzinomen mit In- filtration der Submukosa auf 11 bis 20 Prozent ansteigt.Aus diesen Daten leiten die japanischen Chirurgen die Schluss- folgerung ab, dass die endoskopische Mukosaresektion bei Tumoren mit ei- nem Durchmesser von 3 cm und einer Tiefeninfiltration bis maximal in die obe- re Schicht der Submukosa die Therapie der Wahl ist.
Standard der endoskopischen Thera- pie flacher Frühkarzinome ist die Suck- and-cut-Technik, die aber bei Läsionen
> 2 cm zwangsläufig im Sinne einer stückweisen Resektion mehrfach erfol- gen muss, um den Tumor ganz zu entfer- nen. Japanische Autoren berichten über eine En-bloc-Resektionstechnik, die mit- hilfe eines „endoskopischen Messer“ er- möglicht wird.
Stromatumoren (GIST): Die antitu- morale Aktivität des selektiven Tyrosin- kinasehemmers Imatinib-Mesylat bei ga- strointestinalen Stromatumoren (GIST- Tumoren) wurde nunmehr in einer offe- nen randomisierten Studie untersucht.
147 Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resektablen oder metastasierten GIST-Tumor erhielten 400 mg oder 600 mg Imatinib täglich. 53,7 Prozent erreich- ten eine partielle Remission und 27,9 Prozent hatten eine stabile Erkrankung.
Eine komplette Remission wurde nicht beobachtet. Eine frühzeitig Resistenz trat bei 13,6 Prozent der Patienten ein.
Die Therapie wurde gut toleriert, wenn- gleich leichte bis mäßige Nebenwirkun- gen in Form von Ödemen, Diarrhö und Ermüdung zu verzeichnen waren. Dieses viel versprechende Therapiekonzept bie- tet sich nach Ansicht der Autoren zukünftig für fortgeschrittene GIST-Tu- moren an, die auf eine konventionelle Chemotherapie nicht ansprechen.
Fulminantes Leberversagen: Beim fulminanten Leberversagen durch Para-
cetamolintoxikation wird gelegentlich ei- ne Hyperphosphatämie beobachtet. In einer dänischen prospektiven Studie an 125 Patienten mit schwerer Acetamino- phenvergiftung wurde die Serum-Phos- phatbestimmung 48 bis 96 Stunden nach Ingestion als Prädiktor für Tod bezie- hungsweise Überleben untersucht und mit den King's-College-Kriterien vergli- chen. Mit einer Phosphatschwellenkon- zentration von 1,2 mmol/L wies die Hy- perphosphatämie eine Sensitivität von 89 Prozent, eine Spezifität von 100 Prozent, eine diagnostische Genauigkeit von 98 Prozent sowie positive und negative prä- diktive Werte von 100 Prozent und 98 Prozent auf; das Serumphosphat identifi- ziert damit Kandidaten für die Leber- transplantation besser und schneller (be- reits 1 Stunde anstatt 12 Stunde nach Krankenhausaufnahme) als der dafür etablierte King’s-College-Score und könnte diesen in Zukunft bei dieser Fra- gestellung ersetzen. Ob sich dieser Para- meter auch bei fulminantem Leberversa- gen anderer Ätiologie bewährt, ist bis- lang unklar.
Hepatitis B und C: Als Alternative zum Interferon hat sich in den vergange- nen Jahren das Nukleosidanalogon La- mivudin in der Therapie der chronischen Hepatitis B etabliert. Eine aktuelle Ana- lyse von vier kontrollierten Phase-3-Stu- dien mit Lamivudin bestätigt, dass ge- nauso wie beim Interferon vor allem hohe Transaminasen (> fünffach obere Abbildung 1: Leberhämangiom im Farb-Ultraschall nach Echokontrastmittelapplikation, a,b,c Levovist Bolus, d,e,f SonoVue Bolus.
a b c
d e f
Normgrenze) und damit eine hohe in- flammatorische Aktivität als Hinweis für eine stärkere Immunantwort auf das Vi- rus einen HbeAg-Verlust vorhersagen.
Demnach haben Patienten mit hoher Vi- ruslast und geringer Entzündungsakti- vität leider nicht nur mit Interferon, son- dern auch unter Lamivudin eher geringe Chancen auf eine HBe-Ag-Serokonver- sion.Als zusätzliche Alternative zu Lami- vudin, das bei mehrjähriger Therapie in gut 50 Prozent der Patienten zu Lamivu- dinresistenz verursachenden YMDD- Mutationen führt, ist jetzt Adefovir im Handel verfügbar. Unter dieser antivira- len Substanz wurden bislang keine resi- stenzerzeugenden Mutationen des HBV beobachtet.
Die Verfügbarkeit der Nukleosid- analoga hat auch zu einer dramatischen Verbesserung der Langzeitergebnisse der Lebertransplantation bei Hepati- tis B beigetragen. Im Kollektiv des Virchow-Klinikums (n = 228 zwischen 1988 und 2000) sind die Reinfektionsra- ten nach Lebertransplantation von 42 Prozent zwischen 1988 und 1993 auf 8 Prozent zwischen 1997 und 2000 zurück- gegangen, das 2-Jahres-Überlebensrate verbesserte sich von 85 Prozent auf 94 Prozent.
Die Chronifizierung einer akuten He- patitis C kann durch eine sofortige Inter- feronmonotherapie verhindert werden.
In einer prospektiven, einarmigen deut- schen Studie führte eine Therapie mit re- kombinantem Interferon in einer Dosie- rung von 5 Mio. Einheiten täglich für vier Wochen, danach 3 × 5 Mio. pro Woche für weitere 20 Wochen, bei praktisch al- len Patienten (42 von 43; 98 Prozent) zu einer Elimination des HCV und damit zur Ausheilung der Erkrankung. Patien- ten mit akuter Hepatitis C sollten mög- lichst in den aktuellen Studien des Kom- petenznetzes Virushepatitis (HepNet;
www.kompetenznetz-hepatitis.de) be- handelt werden.
Steatohepatitis (NASH): Die nicht- alkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine wesentliche Ursache der kryptoge- nen Zirrhose. Übergewichtige mit einer solchen kryptogenen Zirrhose weisen ein schlechteres Überleben auf als Patienten mit HCV-Zirrhose (ohne antivirale The- rapie); die Rate an hepatischer Dekom- pensation und die Inzidenz eines Leber- zellkarzinoms sind ähnlich.
Ösophagusvarizen: Der Stellen- wert der Gummibandligatur in der Primärprophylaxe der Varizenblutung ist immer noch unklar. In einer dreiarmi- gen, randomisierten Studie aus Schott- land konnte nur in der Treated-per-pro- tocol-Analyse ein signifikanter Unter- schied in den Erstblutungsraten zwi- schen Ligatur und Isosorbidmononitrat (ISMN) belegt werden, nicht jedoch zwi- schen Ligatur und Propranolol. Die Mortalität war in allen Gruppen gleich.
Nachdem für eine primäre ISMN-Mo- notherapie ohnehin keine Indikation be- steht und die Kombination von Propra- nolol mit ISMN nicht untersucht wurde, bleibt der Vergleich der Ligatur mit der momentan effektivsten medikamentö- sen Therapie nach wie vor offen.
In der Notfalltherapie der akuten Va- rizenblutung stehen vasoaktive Medika- mente als Alternative oder als Zusatz zur endoskopischen Therapie zur Verfü- gung. Eine Metaanalyse der Studien mit Somatostatin beziehungsweise Soma- tostatinanaloga nach endoskopischer Blutstillung zeigt, dass diese zusätzliche medikamentöse Therapie die initiale Blutungskontrolle und die Hämostase- rate nach fünf Tagen verbessert (NNT: 8 beziehungsweise 5), aber keinen Ein- fluss auf die 5-Tages-Mortalität der aku- ten Blutung aufweist.
Hepatozelluläres Karzinom: Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) wurden neue Studien und eine Meta- analyse zur transarteriellen Embolisati- on (TAE) und Chemoembolisation (TACE) vorgelegt. In einer prospekti- ven, randomisierten, dreiarmigen The- rapiestudie aus Spanien konnte eine sig- nifikante Verlängerung des mittleren Überlebens um etwa ein Jahr nachge- wiesen werden, wobei der wesentliche Effekt vermutlich eher durch die Embo- lisation (TAE) und weniger durch die mit der TACE verbundene Applikation des Chemotherapeutikums vermittelt wurde. Eine Metaanalyse unter Ein- schluss dieser Daten zeigt ebenfalls eine statistisch signifikante Überlebensver- längerung für die Behandlung des fort- geschrittenen HCC durch TACE und TAE. Damit stellt die transarterielle Chemoembolisation für ausgewählte Patienten mit einem nichtresektablen, aber nicht zu großen HCC und noch nicht wesentlich eingeschränkter Leber-
funktion eine Therapieoption mit le- bensverlängernder Wirkung dar (Abbil- dung 2).
Hämochromatose: Bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose und homozygoter C282Y-Mutation des HFE- Gens und einem Alkoholkonsum von
< 60 g proTag fand sich nur in 7 Prozent eine schwere Fibrose oder Zirrhose. Im Gegensatz dazu wurde bei höherem Al- koholkonsum in 61 Prozent der Fälle ei- ne neunfache Erhöhung des Zirrhoserisi- kos dokumentiert. Die Progression der Fibrose ist bei hereditärer Hämochroma- tose also kritisch vom Ausmaß des Alko- holkonsums anhängig.
Choledocho-Cholecystolithiasis:
Standard der Therapie von Gallenwegs- konkrementen ist die endoskopische Steinentfernung (in der Regel nach Pa- pillotomie). Die umstrittene Frage der nachfolgenden Cholezystektomie bei Gallenblasensteinen wurde in einem nie- derländischen Vergleich, bei der die so- fortige laparoskopische Cholezystekto- mie mit einem abwartenden Vorgehen und gegebenenfalls sekundärer laparo- skopischer Cholezystektomie nach endo- skopischer Sphinkterotomie und Stei- nextraktion verglichen wurde, unter- sucht. 27 von 59 (47 Prozent) Patienten erlitten unter alleiniger weiterer Beob- achtung biliäre Schmerzen beziehungs- weise eine akute Cholecystitis und 22 der 27 wurden laparoskopisch cholezyst- ektomiert (Konversionsrate: 55 Prozent).
In der Gruppe von Patienten mit soforti- ger Cholezystektomie (Konversionsrate 23 Prozent) traten nur bei einem von 49 Patienten derartige Symptome auf. Auch wenn diese Konversionsraten unver- ständlich hoch sind, spricht doch alles für die operative Entfernung der Gallen- blase bei Gallenblasensteinträgern, bei denen Gallengangssteine endoskopisch entfernt wurden.
Primäre sklerosierende Cholangitis:
Neben der klassischen primären sklero- sierenden Cholangitis (PSC) wird gele- gentlich die in der Leberbiopsie typische, jedoch mit einem normalen ERC-Be- fund einhergehende so genannte Small- duct-PSC gesehen. In einer großen Untersuchung der PSC-Patienten der Mayoklinik wurde in einem Zeitraum von vier Jahren bei 18 (5,8 Prozent) von insgesamt 309 PSC-Patienten eine Small- duct-PSC diagnostiziert. Bei drei von
fünf Patienten, bei denen wegen Ver- schlechterung der Laborwerte eine ERC durchgeführt wurde, hatte sich eine typi- sche PSC entwickelt (nach 4, 5,5 und 21 Jahren). Vier der 36 ausgewählten Kon- trollpatienten mit klassischer PSC ent- wickelten ein hepatobiliäres Karzinom, hingegen keiner der Patienten mit Small- duct-PSC. Tod oder Lebertransplantati- on wurden bei drei der Patienten mit Small-duct- PSC (17 Prozent) im Ver- gleich zu 15 der Patienten mit klassischer PSC (42 Prozent) vermerkt. Das Überle- ben der Patienten mit Small-duct-PSC war nicht verschieden von dem der allge- meinen US-Bevölkerung, während das der Patienten mit klassischer PSC er- niedrigt war. Die Small-duct-PSC scheint offenbar ein frühes PSC-Stadium mit sehr guter Langzeitprognose darzustel- len; nur einige Patienten entwickeln die typischen späteren Krankheitsstadien.
Pankreastumoren: Nach ersten er- freulichen Berichten über die Verbesse- rung der Prognose beim Pankreaskarzi- nom durch radikale Lymphknotendis- sektion aus Japan mit 5-Jahres-Überle- bensraten von > 30 Prozent ist wieder al- lenthalben Ernüchterung eingekehrt. In westlichen Ländern konnten diese Er- gebnisse auch in vereinzelten kleineren Studien nicht nachvollzogen werden.
Eine prospektiv randomisierte Studie untersuchte bei 299 Patienten mit Ade- nokarzinom des Pankreaskopfes und der periampullären Region den Wert einer radikalen und einer Standard-Lymph- knotendissektion. Die ausgedehnte Lym- phknotenresektion hat die Komplikati- onsrate (43 Prozent versus 29 Prozent) und die Letalität (2 Prozent versus 4 Pro- zent) nicht signifikant beeinflusst. Die Studie konnte keine Verbesserung der Langzeitprognose durch eine ausge- dehnte Lymphknotendissektion erzie- len. Das mediane Überleben betrug in der Standardgruppe 21 Monate und 20 Monate nach radikaler Dissektion. Auch innerhalb der verschiedenen Entitäten wie duktales Pankreaskopfkarzinom, Karzinom der Ampulle, distales Gallen- gangskarzinom fand sich kein Überle- bensunterschied mit und ohne ausge- dehnte Dissektion. Intraduktale papillä- re muzinöse Tumoren des Pankreas (IPMT) werden zunehmend diagnosti- ziert, vermutlich nicht, weil ihre Häufig- keit zunimmt, sondern wohl eher, weil sie
früher meist als Zystadenome fehlgedeu- tet wurden. Die Läsion ist zum einen durch charakteristische morphologische und funktionelle Abweichungen ge- kennzeichnet, insbesondere die üppige Schleimproduktion. Es handelt sich um eine Präkanzerose, die zum invasiven Karzinom fortschreitet. Dementspre- chend ist der duodenoskopische Befund von muzinösen Extrusionen aus der Pa- pille nahezu pathognomonisch. Gold- standard der Diagnosesicherung ist die endoskopisch retrograde Cholangio- und Pankreatikographie (ERCP).
Reizdarmsyndrom: Bei 77 Patien- ten mit Reizdarmsyndrom wurden endo- skopisch gewonnene Kolonbiopsien im- munhistologisch analysiert. Im Vergleich mit asymptomatischen Kontrollen war
bei allen Patienten die Dichte der in- traepithelialen Lymphozyten signifikant vermehrt. In einer Untergruppe fanden sich unspezifische, mikroskopische, ent- zündliche Veränderungen, hier auch mit vermehrten Neutrophilen und Mastzel- len. Eine weitere Untergruppe erfüllte die histologischen und immunhistologi- schen Kriterien für die klassische lym- phozytäre Kolitis.
Die Befunde sprechen aber auch da- für, dass das enterische Immunsystem bei einer großen Zahl von Patienten, die die klassischen klinischen Kriterien des Reiz- darmsyndroms erfüllen, pathologisch verändert ist, und dass bei einer Unter- gruppe möglicherweise sogar ein fließen- der Übergang zu mikroskopischen Koli- tiden bestehen könnte.
Sprue: Mehrere Arbeiten zeigen, dass zwischen Sprue und Reizdarmsyn- drom engere Beziehungen bestehen als
bisher angenommen. In einer Fallkon- trollstudie an 300 konsekutiven Patien- ten, die die Rom-II-Kriterien für das Reizdarmsyndrom erfüllten, sowie 300 gesunden Kontrollen, fanden sich 14 mit manifester Sprue (11 positiv für En- domysiumantikörper, 3 negativ). Zwei Kontrollen (beide EMA-positiv) hatten ebenfalls eine Sprue (jeweils histologisch gesichert). Verglichen mit den entspre- chenden Kontrollen war das Reizdarm- syndrom signifikant mit einer Sprue assoziiert (Odds Ratio 7,0, P = 0,004). In einem umgekehrten Ansatz wurden 150 Spruepatienten sowie 162 Kontrollper- sonen getestet, inwieweit sie die Kri- terien eines Reizdarmsyndroms auf- wiesen. 20 Prozent der Spruepatienten, aber nur 5 Prozent der Kontrollen erfüll- ten die Rom-Kriterien. Eine weitere Untersuchung, bei der die Expression von HLA-DQ2 bei Sprue- und Reizdarmpa- tienten verglichen wurde, er- gab eine Untergruppe „klassi- scher“ Reizdarmpatienten, die offenbar tatsächlich eine laten- te beziehungsweise potenzielle Sprue aufwiesen und deren Symptome sich unter gluten- freier Kost besserten.
Diese Beobachtungen wei- sen neben den wichtigen pa- thogenetischen Implikationen auch auf eine häufige diffe- renzialdiagnostische Lücke im empfohlenen diagnostischen Aufarbei- tens des Reizdarmsyndroms hin, nämlich den Ausschluss einer (latenten) Sprue.
Mikroskopische Kolitis: Eine weite- re Differenzialdiagnose sind die Formen der mikroskopischen Kolitis, zu denen auch die angesprochenen pathophysiolo- gischen Beziehungen bestehen. Speziell die kollagene Kolitis ist oft schwer zu be- handeln. In zwei prospektiven randomi- sierten Studien an 28 beziehungsweise 51 Patienten mit kollagener Kolitis wurde ein deutlicher therapeutischer Effekt des topischen Corticosteroids Budesonid nachgewiesen. Hierbei kam es nicht nur zum überzeugenden klinischen, sondern auch in beiden Studien zu einem partiel- len histologischen Ansprechen.
Obskure gastrointestinale Blutung:
Rezidivierende gastrointestinale Blutun- gen aus Angiodysplasien stellen bei älte- ren Patienten häufig ein therapeutisches Abbildung 2: Ösophaguskarzinom vor endoskopischer
Resektion
Problem dar. In der Vergangenheit wur- den mehrere Fallberichte zur erfolgrei- chen Prävention dieser Blutungen mit ei- ner Östrogen-/Gestagentherapie veröf- fentlicht. Nun wurde erstmals eine große randomisierte Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit der Hormontherapie für diese Indikation zu überprüfen. In die Studie wurden 72 nicht zirrhotische Pati- enten eingeschlossen, die aus Angiodys- plasien bluteten. Die Patienten erhielten mindestens ein Jahr randomisiert dop- pelblind ein Östrogen-/Gestagenpräpa- rat oder Placebo. In der Hormongruppe kam es bei 39 Prozent der Patienten zum Behandlungsversagen, in der Placebo- gruppe bei 46 Prozent. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant, sodass die Hormontherapie bezüglich der Blu- tungsprophylaxe nicht von Nutzen war.
Morbus Crohn: Der Morbus Crohn stellt eine heterogene Erkrankung mit unterschiedlicher Lokalisation und un- terschiedlichem Verlauf dar. Kürzlich wurde NOD2 (CARD 15) als Suszeptibi- litätsgen für den Morbus Crohn identifi- ziert. Mehrere Arbeitsgruppen studier- ten nun den Zusammenhang zwischen NOD2-Mutationen und der Klinik des Morbus Crohn. Drei von vier Studien fanden einen Zusammenhang zwischen NOD2-Mutationen und einem Ileumbe- fall bei Morbus Crohn, jedoch nicht ei- nem Kolonbefall. Eine Gruppe fand ei- nen statistisch signifikanten Zusammen- hang zwischen NOD2-Mutationen und einem fibrostenosierenden Verlauf. In ei- ner der Untersuchungen wurde gezeigt, dass NOD2-Mutationen mit einer frühe- ren Manifestation von Morbus Crohn verknüpft sind (mittleres Alters 23,9 ver- sus 29,0 Jahre). Durch die berichteten Studien konnte somit ein Zusammen- hang zwischen Genotyp und Phänotyp des Morbus Crohn hergestellt werden.
Eine der wesentlichen therapeuti- schen Neuerungen beim Morbus Crohn stellt der Einsatz des Anti-TNF-Antikör- pers Infliximab dar. Infliximab induziert in einer Dosierung von 5 mg/kg Körper- gewicht bei einem Teil der Patienten mit Morbus Crohn eine Remission. Die klini- sche Erfahrung zeigt jedoch, dass Patien- ten nach einer einmaligen Infusion im Mittel nach etwa zwei Monaten ein Rezi- div entwickeln. In der Accent-1-Studie wurde daher untersucht, ob durch die re- gelmäßige wiederholte Gabe von Inflixi-
mab die Remission des Morbus Crohn bei Patienten, die auf eine initiale Infusi- on angesprochen hatten, aufrecht erhal- ten werden kann. In die Studie wurden 573 Patienten mit einem CDAI von min- destens 220 eingeschlossen. Alle Patien- ten erhielten eine initiale Infusion von Infliximab in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht. 335 von 573 Pati- enten (58 Prozent) sprachen innerhalb von zwei Wochen auf die initiale Infusion an. Die Weiterbehandlung erfolgte in 8- Wochen-Intervallen entweder mit Place- bo (Gruppe 1), Infliximab in der Stan- darddosierung von 5 mg/kg KG (Gruppe 2) oder Infliximab in der höheren Dosie- rung von 10 mg/kg KG (Gruppe 3). End- punkte der Studie waren:
Anzahl der Responder nach zwei Wochen, die nach 30 Wochen noch in Re- mission waren (CDAI < 150),
Zeitdauer bis zum Verlust der Wirk- samkeit bis einschließlich Woche 54.
Nach 30 Wochen waren in der Place- bogruppe noch 21 Prozent der Patienten in Remission, in der 5 mg/kg-Infliximab- Gruppe 39 Prozent (p = 0,003), in der 10 mg/kg-Infliximab-Gruppe 45 Prozent (p
= 0,0002). Die mediane Zeitdauer bis zum Verlust der Wirksamkeit betrug in der ersten Gruppe 19 Wochen, in der zweiten Gruppe 38 Wochen, in der drit- ten Gruppe mehr als 54 Wochen.
Diese Unterschiede waren statistisch signifikant. Infusionsreaktionen traten im Mittel bei 5 Prozent der Infusionen auf. 32 Prozent der Patienten entwickel- ten Infektionen, welche den Einsatz von Antibiotika erforderten, 4 Prozent der Patienten erkrankten an schweren Infek- tionen, ein Patientin an Tuberkulose.
Drei Patienten starben während der Laufzeit der Studie (2 an Sepsis, 1 Patient an einem Myokardinfarkt). Bei sechs Pa- tienten wurde ein Malignom diagnosti- ziert (2 Hauttumoren, 1 Lymphom, 1 Mammakarzinom, 1 Blasenkarzinom).
Die Daten belegen insgesamt die Wirk- samkeit von Infliximab für die langfristi- ge Behandlung des Morbus Crohn, aller- dings verdeutlichen die Daten zu Remis- sionsraten und Nebenwirkungen, dass eine sorgfältige Patientenauswahl und Ausschöpfung konventioneller Thera- piemaßnahmen einschließlich chirurgi- scher Maßnahmen erfolgen muss, ehe eine wiederholte Infliximab-Therapie durchgeführt wird.
Kolonkarzinom: In einer prospekti- ven Studie wurden 219 Patienten mit Kolonkarzinom in eine laparoskopisch assistierte und eine offene Operations- gruppe randomisiert. Wie zu erwarten, erholten sich die Patienten nach laparo- skopischem Eingriff signifikant schnel- ler mit früherem Beginn der Peristaltik und der oralen Nahrungszufuhr sowie einem kürzeren Krankenhausaufent- halt. Die Komplikationsrate war eben- falls signifikant niedriger in der Lapa- roskopiegruppe. Überraschenderweise fanden die Autoren eine Verbesserung der Langzeitprognose nach minimalin- vasiver Tumorresektion. Insbesondere im UICC-Statium III war die laparosko- pisch assistierte Kolonresektion mit ei- ner signifikant geringeren Wahrschein- lichkeit eines Tumorrezidives und einer höheren Wahrscheinlichkeit des Ge- samt- und des tumorfreien Überlebens beobachtet worden. In mehreren inter- nationalen Leitlinien wird die Auffas- sung vertreten, dass die Untersuchung von zwölf Lymphknoten an kolorekta- len Karzinompräparaten für die Be- urteilung der regionalen lymphogenen Metastasierung ausreichend ist. In einer großen retrospektiven Studie an 2 427 pT-3-Karzinomen über einen Zeitraum von 45 Jahren wird gezeigt, dass diese Empfehlung nicht richtig ist und dass al- le Lymphknoten inklusive der 1 bis 2 mm großen Lymphknoten untersucht wer- den müssen. Bei weniger als 15 unter- suchten Lymphknoten fanden sich nur 22,2 Prozent Metastasen, bei mehr als 15 untersuchten Lymphknoten jedoch 85,0 Prozent. Der Anteil der diagnostizierten Lymphknotenmetastasen steigt konti- nuierlich mit der Zahl der untersuchten Lymphknoten an. Die 5-Jahres-Überle- bensrate bei Patienten mit bis zu sieben untersuchten tumorfreien Lymphkno- ten betrug 62,2 Prozent, bei mehr als 18 untersuchten tumorfreien Lymphkno- ten jedoch 75,8 Prozent.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Christian Ell Klinik Innere Medizin II Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken GmbH Ludwig-Erhard-Straße 100 65199 Wiesbaden
E-Mail: Christian.Ell@hsk-wiesbaden.de Literaturverzeichnis beim Verfasser oder www.gastro-update.de
