ie läßt sich das Gefäß- wachstum in einem Tumor verhindern, ohne gesundes Gewebe zu schädigen?
Die vor fast zwei Jahrzehnten ge- äußerte Idee der „Antiangiogenese“
hat weltweit zu einem Forschungs- boom geführt und den Ruf nach neu- en Strategien im Kampf gegen das Tumorwachstum unüberhörbar ge- macht.
Auch der von rund 5 000 Teilneh- mern besuchte, vom Thema „Brust- krebs“ dominierte 23. Kongreß der Deutschen Krebsgesellschaft zeugte von einem gewissen Mißmut gegen- über allen bislang propagierten onko- logischen Strategien, die zwar in Ein- zelfällen zu vermehrter Lebensqua- lität krebskranker Patienten führten, nicht aber zu einem wirklichen thera- peutischen Durchbruch.
Vaskuläre endotheliale Wachtumsfaktoren
Prof. Dieter Marmé vom Institut für Molekulare Medizin der Klinik für Tumorbiologie in Freiburg stellte in einem Übersichtsreferat zur Antian- giogenese dar, daß letztlich jede Zelle – ob gesund oder auf dem Weg zur Tu- morbildung – Nährstoffe und Sauer- stoff benötigt. Nur über das Blutge- fäßsystem sind diese Ernährungsquel- len nutzbar. Dies ist seit den Studien von Judah Volkman bekannt. Doch erst in letzter Zeit erschloß die Mole- kularmedizin den Weg in das patholo- gische Wachstum von Zellen.
Ein solider, metastasierender Tu- mor – 95 Prozent aller Krebsarten gehören dazu – muß sich diese Quellen schnell erschließen, um seinen wachs- tumsfördernden und -erhaltenden Nährstoffbedarf zu decken. Ein kleines Konglomerat von Tumorzellen wird al- so ein eigenes Blutgefäßsystem aufbau- en, um Anschluß an die körpereigenen Versorgungsquellen zu finden.
Hierfür besitzt die Tumorzelle mit dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (vascular endo- thelial growth factor, VEGF) eine Substanz, die das normale Gleichge- wicht zwischen Angiogenese und An- tiangiogenese im Körper außer Kraft setzt. Die Tumorzelle produziert VEGF als angiogenen Faktor und
schafft sich ein eigenes, wenn auch nicht ganz so perfektes Blutgefäß- system wie gesunde Zellen.
Die Blutgefäße sprossen in den Tumorzellverband ein, induzieren ei- ne extreme Zellteilung und reißen Tumorzellen in die körpereigene Blutbahn mit, so daß ein Metastasie- rungsprozeß in Gang kommt. Auch die Zellen der Metastase bilden so- fort VEGF, und die Tu-
morangiogenese beginnt erneut. Marné legte dar, wie nach sei- ner Meinung die
VEGF-Produktion durch bestimmte Signale eingeleitet wird. Hier schei- nen insbesondere Sauerstoffmangel, aktivierte Onkogene und inaktivierte Tumor-Suppressor-Gene eine Schlüs- selfunktion zu besitzen.
Auffallend ist, daß VEGF vor- zugsweise an den Oberflächen der Endothelzellen von Tumorgefäßen vermehrt zu finden ist. Bislang ließen sich vier verschiedene Formen von VEGF durch molekulare Technik identifizieren (VEGF 121, 165, 189 und 206). Der Wachstumsfaktor be- wirkt unterschiedliche Aktivitäten, so auch eine Endothelzell-Wanderung in kollagene Zellen.
Mittlerweile haben die Unter- nehmen Novartis und Schering sowie die Freiburger Tumorklinik einen Wirkstoff identifiziert, weiter ent- wickelt und in Mäuseversuchen an- gewandt, mit dem eine Antian- giogenese indirekt bewirkt wird, indem die Kommunika- tion und Signalaussendung zur Gefäßneubildung im Endothel blockiert wird.
Die Tumorzelle erhält kei- nen Anschluß an das Blutgefäßsystem des Kör- pers, ein weiteres Wachs- tum und eine Metasta- sierung werden gleich- sam „abgewürgt“.
Bei krebskranken Mäusen scheint das Prinzip erfolg- reich, ob auch der Mensch von der Substanz CGP 79787 D (PTK 787 A) profi- tieren wird, wird die in weni- gen Monaten anlaufende kli- nische Phase-I-Studie in Freiburg und Leicester (Eng- land) zeigen. Auch Volkman wird mit den direkten Gefäßblockern Angiostatin und Endostatin etwa zur gleichen Zeit mit Studien am Men- schen einsetzen.
Immer wieder zeigt sich, daß die Anämie ein typischer Begleiter von Tumorerkrankungen ist und daher A-1713 Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 27, 3. Juli 1998 (21)
P O L I T I K MEDIZINREPORT
Antiangiogenese
Die Blutversorgung des Tumors unterbinden
23. Kongreß der Deutschen Krebsgesellschaft in Berlin –
„Blockade“ der Gefäßbildung wird in Phase-I-Studie geprüft.
W
Ab einer kritischen Größe von drei Millimetern Durch- messer benötigt ein Tumor Blutge- fäße, die Nährstoffe und Sauerstoff heran- bringen und Stoffwechsel-
produkte abtransportieren. Foto : DKFZ
(vorausgesetzt, Blutverlust oder Cis- platin-Chemotherapie liegen nicht vor) ein paraneoplastisches Syndrom ist, bei dem allein der Tumor das Auf- treten induziert. Zu dieser Folgerung gelangte Prof. Mohammed Resa No- wrousian (Essen). Rund 60 Prozent der Patienten mit Tumorleiden weisen eine Anämie mit Hämoglobin-Werten unter zehn (g/dl) auf und werden durch Symptome wie geistige und körperliche Leistungsermüdung, ver- minderte Immunreaktivität, Hyperto- nie, Tachykardie und Kollaps in ihrer Lebensqualität beeinträchtigt.
Die tumorbedingte Anämie scheint durch ein noch nicht hinrei- chend bekanntes multifaktorielles Geschehen in Gang gesetzt zu wer- den. Dabei sind Zytokine wie Tumor- nekrosefaktor, Interleukin-I und In- terferone entscheidend. Es kommt zu einer inkompletten, also fehlerhaften Erythropoese, die mit einiger Sicher- heit zytokinvermittelt ist.
Obwohl die Überlebenszeit der Erythrozyten verkürzt ist, tritt keine üblicherweise einsetzende Zellmehr- produktion auf. Der Serumspiegel von Erythropoetin ist vermindert. Die Patienten weisen eine normozytäre und normochrome Eisenmangelan- ämie auf. Serumferritin und Speicher- eisen des Knochenmarks zeigen nor- male bis leicht erhöhte Werte. Blut- transfusionen galten bislang als Mittel der Wahl bei stark erniedrigten Hb- Werten krebskranker Patienten.
Das Risiko von Eisenüberladung und/oder Immunsuppression wurde in Kauf genommen. Die Intervallthe- rapie mit rekombinantem Erythro- poetin rhEPO 150 U/kg KG s. c. drei- mal wöchentlich führte bei 50 bis 70 Prozent der Patienten zu einem Er- folg, so insbesondere bei rund 80 Pro- zent der Patienten mit soliden Tumo- ren, weniger bei Myelodysplasien (25 bis 30 Prozent). Auch typische An- ämien nach Chemotherapie mit Cis- platin oder Carboplatin lassen sich mit rhEPO bekämpfen.
Ein wirkungsvoller Einsatz diese neuartigen Therapiekonzeptes hat vermutlich auch noch einen bedeutsa- men „Nebeneffekt“. Läßt sich die Anämie verringern, verbessert sich die Strahlenwirkung auf Tumoren.
Erythropoetin vermag die Sensitivität von Tumorgewebe auf eine Bestrah-
lung zu erhöhen. Insofern kommt dem Hämoglobinwert die Bedeutung eines wichtigen Prognosefaktors zu.
Bisphosphonate und Knochenmetastasen
Bisphosphonate gelten seit länge- rem als Therapie der Wahl bei Osteo- porose oder Osteodystrophia defor- mans (ossärer M. Paget). Auch bei tumorbedingter Knochenzerstörung sollten Bisphosphonate frühzeitig ge- geben werden. Tumorzellen „zerfres- sen“ nicht – wie ursprünglich vermutet – den Knochen, sondern stimulieren die Osteoklasten zur Osteodestruktion.
Bisphosphonate haben eine anti- steolytische Wirkung und hemmen die resorptive Aktivität der Osteo- klasten. Sie schützen vor Hyperkalzi-
ämie, reduzieren das Auftreten pa- thologischer Frakturen um bis zu 63 Prozent, und laut jüngster Studien las- sen sich auch neue Knochenmetasta- sen sogar verhindern oder hinauszö- gern. Letztlich wird hierdurch die Überlebensrate erhöht.
Erstaunliches berichtete Dr. Ingo J. Diel (Heidelberg). Eine Studie bei Patientinnen mit primärem Mamma- karzinom zeigte unter Clodronat (1 600 mg/Tag) die Senkung der Zahl neu auftretender Knochenmetastasen und sogar die Reduzierung viszeraler Metastasen. Dies bestätigten auch jüngste internationale Studien. Mögli- cherweise verändern Bisphosphonate das Mikromilieu disseminierter Tu- morzellen, hemmen die Tumoraus- breitung und erhöhen die zytotoxi- sche Wirkung von Chemotherapeu- tika. Dr. Barbara Nickolaus
A-1714
P O L I T I K MEDIZINREPORT
(22) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 27, 3. Juli 1998
om Labortest bis zur Zulas- sung von Medikamenten für die Onkologie reicht die Palet- te der Leistungen, die das europäisch- amerikanische Onkologie-Netzwerk, die PFK-ILEX-Group, als Auftrags- forschungs-Einrichtung anbietet. Er- klärtes Ziel des Joint venture der Pharma Forschung Kaufbeuren (PFK) und der Ilex Oncology Inc.
(San Antonio/Texas) ist es, die präkli- nischen und klinischen Studien paral- lel in Europa und den USA effizient in möglichst kurzer Zeit durchzuführen und die Zulassung in diesen Märkten zu beschleunigen.
Für Pharmaunternehmen winkt dadurch eine längere Vermarktungs- periode, Krebspatienten profitieren vom schnelleren Zugang zu neuen Wirkstoffen. Im Bereich der Karzi-
nomtherapie sind heute mehr Sub- stanzen denn je in der Forschung – über 400 Wirkstoffe bereits in klini- schen, über 300 in präklinischen Stu- dien, erläuterte Richard Love als Prä- sident des Unternehmens in Frank- furt. Die Situation ist allerdings da- durch kompliziert, daß über 200 ver- schiedene Krebsarten bekannt sind, die Therapie meist nicht aus einer Monotherapie besteht und Plazebo- tests nicht möglich sind.
Ilex ist deshalb eng verbunden mit dem Cancer Therapy and Re- search Center (CTRC), dem Institute for Drug Development und anderen führenden Krebsforschungs-Institu- ten. Das Unternehmen war an der Prüfung der Hälfte der Substanzen beteiligt, die in den vergangenen zehn Jahren in Phase-I-Studien geprüft
Auftragsforschung in der Onkologie
Schnellere Zulassung von Arzneimitteln
Die Pharmazeutische Industrie überläßt die Koordination von Studien zunehmend spezialisierten Instituten.
V
wurden. Möglich wurde dies durch die Verbindung von über 320 Ärzten in einem onkologischen Praxismanage- ment; in den beteiligten 20 Zentren werden jährlich über 60 000 neuer- krankte Krebspatienten behandelt.
Zu den Auftraggebern zählen neben der forschenden und mittelstän- dischen Pharmaindustrie auch For- schungsinstitute, die externe Ressour- cen nützen, um Forschungsprojekte zu beschleunigen.
Das Unternehmen hat sich vor- genommen, die Zeit bis zur Zulassung neuer onkologischer Substanzen er- heblich zu verkürzen – in Europa auf zwei bis maximal fünf Jahre. Bisher vergehen in Deutschland von der Ent- wicklung bis zur Zulassung zehn bis 15 Jahre, so der Geschäftsführer der PFK, Dr. Wolfgang Beier. Parallele Studien in den USA sollen diesen Pro- zeß nicht nur beschleunigen, sondern eine globale Vermarktung sicherstel- len und damit die Entwicklungsko- sten „schneller einspielen“.
Aber: Nicht nur die Auftrags- forschung trägt zu einer Beschleu- nigung der Prüfzeiten bei, sondern auch die geänderten Endpunkte für Wirksamkeitsprüfungen. Seit anstelle der verbesserten Überlebenszeiten der klinische Nutzen in Form von Remission und progressionsfreiem Intervall in Ansatz kommt, sind faß- bare Vorteile in deutlich kürzeren Studienzeiträumen zu ermitteln, wie Prof. Daniel D. von Hoff als Präsi- dent der CTRC Research Foundation (San Antonio) unumwunden zugab.
Mit Hilfe dieser Surrogat-Parameter für die Gesundheit des Patienten können neue Substanzen schneller zugelassen und für Patienten verfüg- bar werden.
Als jüngste Beispiele nannte der Onkologe Gemcitabin (fortgeschritte- nes Pankreaskarzinom, nicht kleinzel- liges Bronchialkarzinom), Topotecan (nicht kleinzelliges Bronchialkarzi- nom) und Capecitabin (Mammakarzi- nom). Begründete Hoffnungen setzt von Hoff auch auf einen anderen Na- turstoff: Ein Inhibitor der Topoisome- rase I – ein Enzym, das bei vielen Kar- zinomen stark erhöht ist – aus Ficus- bäumen bessert nach Primärtherapie mit 5-Fluorouracil bei Kolonkarzinom Lebensqualität und Überlebenszeit erheblich. Dr. Renate Leinmüller
A-1715
T H E M E N D E R Z E I T BERICHTE
Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 27, 3. Juli 1998 (23) ür Jugendliche sind Ärzte allen
Umfragen zufolge die glaub- würdigsten Gesprächspartner im Rahmen der sexuellen Auf- klärung: 32 Prozent der ostdeutschen und 24 Prozent der westdeutschen Mädchen würden am liebsten von ei- nem Arzt informiert werden. Trotz der schulischen Sexualerziehung und eines großen Aufklärungsangebots in allen Medien bis hin zum Internet exi- stieren Defizite an
gesundheitsrelevanten Informationen.
Es ist daher sinn- voll, daß Ärzte ihre Kompetenz als Ge- sundheitsberater in der haus- und fachärztli- chen Versorgung und zusammen mit den Lehrern in die Schule einbringen. Neben der im Jahr 1997 einge- führten Jugendgesund- heitsuntersuchung könnten Teenager- Sprechstunden in der
Arztpraxis eingerichtet werden. Zu- dem bieten sich Gespräche mit Schul- klassen und Elternabende zum The- ma Pubertätsentwicklung/Sexualität an. Dies praktiziert seit langem die Ärztliche Gesellschaft zur Gesund- heitsförderung der Frau e.V..
Häufige Fragen, die Jugendliche interessieren, befassen sich mit dem Körperschema, dem psychosozialen Bereich der Sexualität, dem eigenen sexuellen Erleben und Krankheiten (zum Beispiel AIDS). Ärzte können Eltern in ihrer Erziehungsarbeit un- terstützen, indem sie sie über Ent- wicklungsstadien kindlicher Sexua- lität, Schwangerschaft und Kontra- zeption bei Jugendlichen sowie Ver- hütung sexuell übertragbarer Krank-
heiten und sexuellen Mißbrauch in- formieren.
Die Bundesärztekammer (BÄK) und die Kassenärztliche Bundesverei- nigung haben das Thema für die Ärzt- lichen Präventionstage 1998 aufge- griffen. Sie finden zwischen dem 28. September und 4. Oktober 1998 statt. Den Landesärztekammern und Kassenärztlichen Vereinigungen der Länder wurden jetzt Materialmap- pen zur Pubertätsent- wicklung/Sexualität zur Verfügung gestellt.
Gleichzeitig bieten die BÄK und die Fortbil- dungsakademien der Landesärztekammern Fortbildungen zur Gesprächsführung mit Jugendlichen an. Die Mappe „Pubertätsent- wicklung/Sexualität“
enthält Informationen für Ärzte, Hinweise und Bezugsmodali- täten zu Medien für Kinder, Jugendliche und ihre Familien, Kurzdarstellungen von Programmen sowie nützliche Adressen. Die Materialmappe wurde in Zusammenarbeit mit der Bundes- zentrale für gesundheitliche Auf- klärung entwickelt.
Ärztinnen und Ärzte, die an den Ärztlichen Präventionstagen 1998 mitwirken möchten oder an Unter- lagen interessiert sind, wenden sich an den Präventionsbeauftragten der Landesärztekammer oder Kassen- ärztlichen Vereinigung. Im September wird zudem ein moderiertes Forum im Deutschen Gesundheitsnetz eingerich- tet, in dem ein fachlicher Austausch mit Präventionsexperten stattfindet.
Dr. med. Frank Lehmann Dr. med. Justina Engelbrecht
