Archiv "Infliximab zur Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen" (25.03.2005)

(1)

Z

ur Behandlung chronisch entzünd- licher Darmerkrankungen (Mor- bus Crohn, Colitis ulcerosa) wurden in den vergangenen Jahren aufgrund neuer pathophysiologischer Er- kenntnisse vielversprechende Thera- piekonzepte auf der Basis immunmo- dulierender Substanzen entwickelt.

Derzeit werden zahlreiche biologische Therapiesubstanzen, so genannte „biologics“, in Form von neuen Antikör- pern und Zytokinen experimentell und klinisch geprüft (1, 3). In der klinischen Praxis hat insbesondere der Tumor- nekrosefaktor-alpha- (TNF-α-)Antikör- per Infliximab an Bedeutung gewonnen und nach bisheriger Studienlage Erfolge bei definierten Behandlungs- indikationen des Morbus Crohn ge- zeigt (15, 33). Infliximab ist ein monoklonaler chimärer IgG1-Antikörper (IgG, Immunglobulin G). Er besteht zu 75 Prozent aus humanen und zu 25 Prozent aus murinen Sequenzen. Infli- ximab bindet und neutralisiert TNF-α mit hoher Spezifität. In Deutschland

besteht für diese Substanz seit August 1999 die Zulassung zur Therapie des schwergradigen, aktiven und fistulierenden Morbus Crohn und seit Mai 2003 die Zulassung zur Erhaltungsthe- rapie des schwergradig aktiven Mor- bus Crohn. Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechsel- krankheiten (DGVS) empfiehlt aufgrund der Datenlage den Einsatz von Infliximab als „Medikament der Re- serve bei therapierefraktärem Verlauf mit Unverträglichkeit oder Wirkungs- losigkeit von Corticosteroiden, Aza- thioprin/6-Mercaptopurin und/oder Methotrexat“ zur Remissionsindukti- on bei chronisch aktivem Morbus Crohn. Die Indikation für die Gabe von Infliximab zur Remissionserhal- tung besteht laut DGVS „bei Patien- ten mit steroidabhängigem oder chronisch aktivem Verlauf, bei trotz suffizienter Medikation mit systemischen

Steroiden und Azathioprin sowie und/

oder Methotrexat therapierefrakte- rem Krankheitsverlauf beziehungsweise Patienten mit chronisch aktivem Verlauf und Unverträglichkeit der klassischen immunsuppressiven Medi- kamente“ (20).Weitere zugelassene An- wendungsbereiche sind die rheumatoi- de Arthritis (seit Juni 2000) sowie die ankylosierende Spondylitis (seit Mai 2003). Diese Erkrankungen treten re- lativ häufig auch bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkran- kungen auf.

Pathogenese und Wirkmechanismus

Die Inzidenz des Morbus Crohn be- trägt etwa 5,6 pro 100 000 Einwohner;

die Prävalenz wird auf etwa 500 pro 100 000 Einwohner geschätzt. Bei der Colitis ulcerosa geht man von 5 bis 10 Neuerkrankungen jährlich pro 100 000 Einwohner aus. Die Prävalenz liegt bei

Infliximab zur Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

Zusammenfassung

Zur Behandlung chronisch entzündlicher Darm- erkrankungen wurden in den vergangenen Jah- ren neue Therapiekonzepte auf der Basis im- munmodulierender Substanzen entwickelt. In der klinischen Praxis hat insbesondere der Tu- mornekrosefaktor-αα- (TNF-αα-)Antikörper Inflixi- mab an Bedeutung gewonnen. Seit August 1999 ist Infliximab zur Therapie des schwergradigen, aktiven und fistulierenden Morbus Crohn so- wie seit Mai 2003 zur Erhaltungstherapie des schwergradig aktiven Morbus Crohn zugelas- sen. Die Indikation für Infliximab zur Remissi- onserhaltung besteht laut der Deutschen Gesell- schaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrank- heiten bei Patienten mit steroidabhängigem oder chronisch aktivem Verlauf, wenn sich der Krankheitsverlauf, trotz suffizienter Medikation mit systemischen Steroiden und Azathioprin und/oder Methotrexat als therapierefraktär er- weist. Patienten mit chronisch aktivem Verlauf und Unverträglichkeit der klassischen Immun-

suppressiva können ebenfalls mit Infliximab be- handelt werden. Infliximab ist ein monoklona- ler, chimärer IgG1-Antikörper, der TNF-ααmit ho- her Spezifität bindet und neutralisiert. Bei ad- äquater Indikationsstellung, Beachtung der re- levanten Kontraindikationen und intensiver Pa- tientenbetreuung bietet Infliximab ein akzepta- bles Sicherheitsprofil für die klinische Praxis.

Dennoch muss die Substanz aufgrund der Ne- benwirkungen und der hohen Therapiekosten umsichtig und gezielt eingesetzt werden.

Schlüsselwörter: Infliximab, Morbus Crohn, Co- litis ulcerosa, Immuntherapie, monoklonaler Antikörper, Tumornekrosefaktor

Summary

Infliximab in the Therapy of Inflammatory Bowel Disease

During the last years, the development of new immunomodulating substances has changed

the therapy of inflammatory bowel disease.

In clinical practice, the tumor-necrosis-factor alpha (TNF-αα)antibody Infliximab has been proven in controlled studies as an effective therapeutic tool – since August 1999, it is ap- proved for use in Germany for severe chroni- cally active and fistulizing Crohn´s disease;

since May 2003, it is also approved for mainten- ance therapy in severe chronically active Crohn´s disease. Infliximab is a monoclonal, chimeric IgG1-antibody which binds TNF- alpha with high specificity and neutralizes its physiological effects. Infliximab seems to be safe in clinical use if attention is paid to spe- cific indications and contra-indications and in- tensive patient screening is guaranteed. How- ever, regarding side effects and high therapy costs a careful and specific use of this drug is required.

Key words: Infliximab, crohn´s disease, ulcera- tive colitis, immunotherapy, monoclonal anti- bodies, tumornecrosisfactor

Medizinische Klinik II (Direktor: Prof. Dr. med. Burkhard Göke), Ludwig-Maximilians-Universität München

Julia Seiderer, Fabian Schnitzler Stephan Brand, Cornelia Tillack Burkhard Göke, Thomas Ochsenkühn

(2)

circa 50 bis 80 Neuerkrankungen pro Jahr (20). In der multifaktoriellen Ätiologie dieser chronisch entzündli- chen Darmerkrankungen (CED) sind neben neuen Erkenntnissen über ge- netische Ursachen (zum Beispiel Be- deutung des NOD2/CARD15-Gens) und infektiöse Kofaktoren insbesondere die Mechanismen der humora- len und zellulären Immunre-

gulation der Darmmukosa bedeutsam (28, 29). Durch Störungen der intestinalen Barriere sowie durch eine Dysregulation der Antigen- erkennung und lokalen Im- munantwort kommt es zur Freisetzung von proinflam- matorischen Zytokinen wie TNF-α, Interleukin- (IL-)1β und Interferon-γ, die die In- duktion und Aufrechterhal- tung der pathologischen Ent- zündungsreaktion im Darm bedingen. Das von Mono- zyten, Makrophagen und T- Zellen produzierte 17 kDa- Zytokin TNF-αspielt in dieser Entzündungskaskade ei- ne zentrale Rolle (Grafik).

TNF-α entfaltet seine biologische Aktivität durch die Bindung an bestimmte Mem- branrezeptoren. Die Bindung erfolgt entweder an den 55 kDa großen Zellmem- branrezeptor TNFR-1 oder den 75 kDa großen Rezeptor TNFR-2. Beide Rezeptoren gehören zur so genannten TNF-Rezeptor-Superfamilie, die unter anderem auch Fas, RANK und CD40 um- fasst (Grafik). Die Bindung von TNF-αan diese Rezepto- ren aktiviert multiple Sig- naltransduktionswege, die bei der Induktion von Apopto- se (programmierter Zelltod)

sowie der verstärkten Transkription proinflammatorischer Gene wichtig sind. Durch die hieraus resultierende verstärkte Expression proinflammatorischer Zytokine wie IL-1β, IL-6 und Chemokinen sowie Adhäsionsmole- külen kommt es zur verstärkten Mi- gration von Entzündungszellen in die Darmmukosa und zur Freisetzung ge-

webetoxischer Substanzen (28, 29).

Übereinstimmend hiermit konnten bei Patienten mit M. Crohn deutlich erhöhte TNF-α-Spiegel in der intestinalen Mukosa nachgewiesen werden (32). Der antiinflammatorische Wirk- mechanismus des Antikörpers In- fliximab beruht auf der spezifischen Bindung und Neutralisierung sowohl

von löslichem als auch membrange- bundenem TNF-α. Zudem induziert Infliximab auch Apoptose und kom- plementvermittelte Lyse von immunologischen Effektorzellen wie beispielsweise T-Lymphozyten. Dadurch kann eine deutliche Verminderung der Ent- zündungsreaktion erreicht werden (23, 26, 43, 47).

Infliximab in der Therapie des Morbus Crohn

Die Effektivität von Infliximab hin- sichtlich Induktion und Erhalt einer Remission bei Patienten, die an Mor- bus Crohn leiden, konnte in den vergangenen Jahren durch eine Vielzahl klinischer Studien belegt werden (7, 15, 33, 36, 46). Erste Daten hierzu wurden 1995 in Form einer offenen („Open-label“-) Studie publiziert, die sowohl über eine Reduktion der klinischen Aktivität als auch eine endoskopisch verifizierbare Besserung der Krankheitsaktivität nach Infliximab- gabe berichtete (49).

In der ersten randomisierten, place- bokontrollierten Studie von Targan und Kollegen an Patienten mit schwer- gradigem therapierefraktärem Mor- bus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI 220–400) (Kasten 2) zeig- ten nach einmaliger Gabe von Inflixi- mab (5 mg/kg Körpergewicht [KG]) 81 Prozent aller Patienten nach einem Zeitraum von vier Wochen eine klinische Besserung (definiert als CDAI- Reduktion um > 70 Punkte; versus 17 Prozent in der Placebogruppe). Bei 33 Prozent der Patienten war eine klinische Remission zu verzeichnen (CDAI

< 150; versus vier Prozent in der Place- bogruppe) (46). Neben dem positiven Einfluss auf die klinische Beschwerde- symptomatik und die Krankheitsak- tivität konnte für Infliximab zudem ein deutlicher steroidreduzierender Ef- fekt sowie eine Verbesserung der Le- bensqualität bei Crohn-Patienten belegt werden (15, 21, 33).

In der bislang größten klinischen Studie zu Infliximab, der so genannten ACCENT-I-Studie (A Crohn´s Disea- se Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long Term Treatment Regi- men), wurde bei 573 Patienten mit schwergradig aktivem Morbus Crohn (CDAI 220–400) die Effektivität einer langfristigen Infliximabgabe hinsicht- lich des Remissionserhalts untersucht (15). 58 Prozent aller Patienten spra- chen hierbei nach zwei Wochen initial auf Infliximab an. Im weiteren Verlauf war der Anteil der behandelten Pati- enten in Remission nach 30 Wochen deutlich höher (39 Prozent bei 5 mg/kg KG und 45 Prozent bei 10 mg/kg KG) TNF-αα-induzierte Signaltransduktionswege

Grafik

TNF-α entfaltet seine biologische Aktivität erst nach Bindung an bestimmte Membranrezeptoren. Die Bindung erfolgt entweder an den 55 kDa großen Zellmembranrezeptor TNFR-1 oder den 75 kDa großen Rezeptor TNFR-2. Beide Rezeptoren gehören zur so genannten TNF-Rezeptor-Superfamilie, die auch unter anderem Fas, RANK und CD40 umfasst. Die Bindung von TNF-αan diese Rezeptoren aktiviert multiple Signaltrans- duktionswege; die wichtigsten Signalwege sind hier verein- facht dargestellt. Durch Aktivierung von Adaptoren, die „death domains“ (DD, „Todesdomänen“) enthalten, wie Fas-assoziierte Domäne (FADD) und TNFR-assoziierte DD (TRADD), kommt es zur Aktivierung von Apoptose-induzierenden Signalen. Die Aktivierung von NF-κB führt durch die verstärkte Transkription proinflammatorischer Gene zu antiapoptotischen „Überle- benssignalen“, zur Zelldifferenzierung sowie zu spezifischen Immun- und Entzündungsreaktionen. IKK, „I-kappa-B kinase“;

IκB, „inhibitor of NF-kappa B; NF-κB, „nuclear factor kappa B;

NIK, „nuclear factor kappa B-induced kinase“; RIP, „receptor- interacting protein“; TRAF-2, „TNF receptor-associated factor 2“; TNFR, Tumornekrosefaktor-Rezeptor

(3)

als in der Kontrollgruppe (21 Pro- zent). Patienten, die initial auf eine In- fliximabinfusion klinisch ansprachen, blieben weiterhin am besten in Remis- sion, wenn die Infliximabgabe alle acht Wochen wiederholt wurde (15).

Innerhalb der ACCENT-I-Studie wurde zudem an 99 Patienten eine en- doskopische Substudie zur Untersu- chung der intestinalen Mukosa unter Infliximabtherapie durchgeführt. Hier- bei zeigten 44 Prozent aller Patien- ten, die alle acht Wochen mit Inflixi- mab als Erhaltungstherapie behandelt worden waren, nach 54 Wochen eine Restitutio ad integrum der Darmmu- kosa. Diese endoskopisch verifizierbare Heilung der Darmmukosa ging zu- gleich mit einer klinischen Besserung sowie einer reduzierten Anzahl von Klinikaufenthalten und Operationen einher (38).

Aus den bislang vorliegenden Stu- diendaten weist ein Infusionsschema von drei Infusionen Infliximab in der Dosierung von 5 mg/kg Körperge- wicht in Woche 0, 2 und 6 bessere Er- gebnisse in der Remissionsinduktion auf als die Verabreichung einer einzel- nen Infusion. Höhere Infliximabdosen (10 mg/kg oder 20 mg/kg) zeigten kei- nen zusätzlichen Vorteil (46). Jedoch scheint nach bisheriger Datenlage die zusätzliche Gabe immunsuppressiver Substanzen wie Azathioprin oder 6- Mercaptopurin den Remissionserhalt positiv zu beeinflussen (15, 37). Weite- re klinische Studien müssen zeigen, welchen Stellenwert eine immunsup- pressive Begleittherapie im Vergleich zu einer Infliximabdauertherapie haben wird.

Angesichts der hohen klinischen Re- missionsraten und der endoskopisch nachweisbaren Abheilung der Darm- mukosa unter Infliximab postulieren einige internationale Forschergruppen einen Wandel in der Crohn-Therapie im Sinne einer „Top-down“-Strategie, also einen frühzeitigen Einsatz immun- modulierender oder immunsuppressiver Substanzen (8, 37). Anstelle der bislang schrittweisen Therapieintensivie- rung mit initial schwacher Medikation (zum Beispiel Aminosalizylate oder to- pische Steroide), die den Einsatz von Immunsuppressiva oder biologischen Therapien erst nach mehreren Rezidi-

ven und schwerer Krankheitsintensität vorsieht („Step-up“-Strategie), hofft man durch diese neue Therapiestrate- gie die Entzündungsaktivität und de- ren Chronifizierung rasch zu unterbin- den und damit die Rezidivgefahr und die daraus entstehenden Komplikatio- nen zu reduzieren (8, 37). Diese beiden verschiedenen Therapiestrategien wer-

den derzeit in einer inter- nationalen klinischen Studie geprüft. Zweifellos ist Inflixi- mab aus der Generation der neuen „biologisch gezielten“

Medikamente die zurzeit wirk- samste verfügbare Substanz zur Therapie des Morbus Crohn. Allerdings sind wichti- ge Fragen zur Langzeitver- träglichkeit und zum Wir- kungsverlust unter Therapie offen.

Therapie der Fisteln bei Morbus Crohn

Die Ausbildung von Fisteln ist eine der häufigsten Komplika- tionen des Morbus Crohn (circa 30 Prozent aller Crohn-Pa- tienten) (Abbildung 1). Neben den perianalen Fisteln können auch enterische Fisteln (zum Beispiel enterovesikal, ente- roenterisch, enterovaginal) zu ernsthaften Problemen füh- ren, die ein intensives interdis- ziplinäres Therapiekonzept er- fordern.

Für Patienten, die auf eine konservative Behandlung (Antibiotika, Immunsuppres- sion) oder chirurgische Inter- vention bislang nicht befrie- digend ansprachen, demon- striert die Datenlage gute Er- folgschancen durch eine Infli- ximabtherapie (24, 30, 42).

Wie in der Studie von Pre- sent und Kollegen dokumentiert, kommt es hierbei nach drei Infusionen von Inflixi- mab (5 mg/kg KG, Woche 0, 2 und 6) bei 55 Prozent der Pa- tienten zu einem Verschluss sekretfördernder Fisteln (versus 13 Prozent bei Placebo- gabe) (30). Durchschnittlich betrug die Zeit bis zum Ansprechen auf die Infliximabtherapie zwei Wochen; der Fistelverschluss hielt circa drei Monate an (30).

In der so genannten ACCENT-II- Studie wurde der Effekt einer wieder- holten Infliximabgabe (alle acht Wo- chen) auf den Langzeitverlauf bei Fi- Abbildung 1: schwere Fistelbildung bei Morbus Crohn

45-jähriger Patient mit ausgeprägten perianalen Fisteln trotz chirurgischer Sanierung und immunsuppressiver Therapie mit Azathioprin; nach dreimaliger Gabe von Infliximab (Woche 0, 2 und 6) konnte ein Fistelverschluss erreicht werden.

Abbildung 2: Abszess im MRT

35-jährige Patientin mit erhöhten Entzündungszeichen und ab- dominalen Beschwerden. Bei Patienten mit M. Crohn muss vor Beginn einer Infliximab-Therapie mittels adäquater Bildgebung ein intraabdominaler Abszess ausgeschlossen werden, weil an- sonsten schwere Komplikationen drohen. (Bildmaterial: Dr. K.

Herrmann, Institut für Radiologie, Klinikum Großhadern, Lud- wig-Maximilians-Universität München, mit freundlicher Ge- nehmigung).

(4)

steln untersucht. Hierbei zeigten nach 54 Wochen Therapiedauer 36 Pro- zent der Patienten einen kompletten Fistelverschluss (versus 19 Prozent bei Placebogabe) (42). Auch durch die gleichzeitige Kombination von Inflixi- mab mit einer immunsuppressiven Therapie wie Azathioprin oder 6-Mer- captopurin wurden gute Langzeiter- gebnisse dokumentiert (24).

Soll bei einem Patienten mit fistulie- rendem Morbus Crohn Infliximab gegeben werden, so muss zuvor ein intraabdominaler oder perianaler Abs- zess durch adäquate Bildgebung (Com- putertomographie, Magnetresonanz- tomographie, endorektale Sonogra- phie) ausgeschlossen werden, weil dies zu ernsthaften und auch letalen Kom- plikationen geführt hat (Abbildung 2) (6, 15).

Extraintestinale Manifestationen

Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen leiden häufig auch unter extraintestinalen Manifestatio- nen wie Arthralgien, Erythema nodo- sum oder Pyoderma gangraenosum so-

wie einer Augenbeteiligung in Form einer Episkleritis oder Uveitis (4, 27, 51).

Auch in der Therapie der extraintestinalen Manifestationen konnte in klinischen Studien die Effektivität von Infli- ximab belegt werden (9, 12, 14, 16). Ins- besondere Patienten mit Arthritiden oder Arthralgien zeigten hierbei nach zwölf Wochen Therapie in bis zu 61 Pro- zent der Fälle eine deutliche klinische Besserung ihrer Beschwerden (16).

Infliximab zur Therapie der Colitis ulcerosa

Zur Bedeutung von Infliximab in der Therapie der Colitis ulcerosa liegen bisher nur wenige klinische Studien vor (25, 31), sodass sich zum derzeiti- gen Zeitpunkt keine aussagekräftigen Daten über Remissionsinduktion und -erhalt erheben lassen. Berichten aus kleineren Studienkohorten zufolge scheint der Nutzen von Infliximab bei Patienten mit Colitis ulcerosa jedoch kleiner zu sein als in der Therapie des Morbus Crohn (25, 31). Im Rahmen einer großen multizentrischen Studie wird diese Fragestellung derzeit untersucht.

Sicherheitsprofil und Screening

Aufgrund seiner zentralen immunmo- dulierenden Wirkung und seiner Struk- tur als chimärer Antikörper führt die Anwendung von Infliximab immer wieder zu Diskussionen um Effektivität versus Sicherheitsprofil (6, 13, 15, 17, 45). Im Vordergrund stehen hierbei in- fektiöse Komplikationen, allergische Reaktionen, Autoimmunerkrankungen sowie das Risiko neoplastischer oder lymphoproliferativer Erkrankungen, die unter Infliximabgabe beobachtet wurden (2, 34, 35, 50). Seit der ersten Zulassung sind bislang schätzungsweise 420 000 Patienten mit rheumatoider Ar- thritis oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit TNF-α-Anti- körpern therapiert worden, sodass sich aus kontrollierten klinischen Studien, Fallberichten und Postmarketing-Da- ten valide Aussagen über die damit ver- bundenen Risiken für die Patienten treffen lassen (6, 13, 19). Insbesondere in der Anfangsphase der Infliximabthe- rapie stellte das Risiko einer Tuberku- losereaktivierung (Abbildung 3) auch in Ländern mit niedriger Tbc-Inzidenz eine der am meisten gefürchteten Komplikationen dar (Reaktivierung bei 24 von 100 000 behandelten Patienten versus in sechs von 100 000 Personen ohne Therapie) (10, 18, 22). Mit der Ein- führung adäquater Screeningprotokol- le konnte dieses Risiko, wie in den Stu- dien der letzten drei Jahre bestätigt, jedoch reduziert werden (6, 10, 15).

Auch das initial oftmals für Infliximab postulierte erhöhte Risiko für maligne oder lymphoproliferative Erkrankun- gen kann nach der bisherigen Datenla- ge nicht bestätigt werden (6, 8, 15). Den- noch sind weitere Untersuchungen zum Langzeitrisiko erforderlich. Die Studi- enlage dokumentiert für Infliximab bei adäquater Therapieindikation, der Be- achtung von Kontraindikationen (Ka- sten 1) sowie sorgfältigem Patienten- screening eine akzeptable Verträglich- keit bei gleichzeitig geringer Nebenwir- kungsrate (6, 13, 15, 45). Hervorzuhe- ben ist insbesondere die Bedeutung des Patientenscreenings zum Ausschluss einer aktiven oder latenten Tuberkulose mittels Tbc-Hauttest und einem Rönt- genbild der Lunge sowie die Bildge- Abbildung 3: Tuberkulose der Lunge im Röntgenbild

Vor Beginn einer Infliximabtherapie muss eine vorausgegangene oder aktive Tuberkulose mittels Hauttest und Röntgenaufnahme des Thorax ausgeschlossen werden (Bildmaterial: Dr. K. Herrmann, Institut für Radio- logie, Klinikum Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität, München, mit freundlicher Genehmigung).

(5)

bung zum Nachweis eines intraabdomi- nalen oder perianalen Abszesses. Die Indikationsstellung zu einer Infliximab- therapie sollte unter Abwägung alter- nativer medikamentöser und chirurgischer Behandlungsstrategien speziali- sierten Zentren vorbehalten bleiben.

Die weitere Infusionstherapie dagegen ist auch im ambulanten Bereich mög- lich. Infliximab darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht verabreicht werden, Frauen im gebärfähi- gen Alter wird eine adäquate Empfäng- nisverhütung empfohlen, die über mindestens sechs Monate nach der letzten Infusion fortgeführt werden sollte.

Zu den häufigeren Nebenwirkungen von Infliximab gehören akut auftreten- de Infusionsreaktionen mit Flush, Urti- karia, Pruritus oder Atembeschwerden, die bei circa drei bis sechs Prozent der Patienten beobachtet werden (6, 15).

Die Häufigkeit einer Antikörperbil- dung unter Infliximabtherapie beträgt circa 13 Prozent und ist mit dem Risiko einer Infusionsreaktion und Effekti- vitätsminderung verbunden (5, 15).

Dieses scheint sich jedoch durch eine begleitende Therapie mit immunsuppressiven Substanzen wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat

oder der kurzfristigen Prämedikation mit Steroiden deutlich reduzieren zu lassen (6, 15, 40). Bei etwa drei Prozent der Patienten wurde etwa 7 bis 14 Tage nach Infusion eine verzögerte Empfind- lichkeitsreaktion mit Fieber, Myalgien, Arthralgien oder Hautveränderungen beobachtet (6, 15). Zudem wurde über virale, bakterielle oder auch opportunistische Infektionen (zum Beispiel Liste- riose, Aspergillose) als potenzielles Ri- siko einer Infliximabinfusion berichtet (8, 2–32 Prozent) (6, 15, 35). Ein beste- hender Infekt oder Abszess ist daher eine absolute Kontraindikation für die Gabe von Infliximab. Analysiert man Berichte über Sepsis oder letale Kom- plikationen nach Infliximabbehand- lung, so stellen schwere Begleiterkran- kungen, unerkannte intraabdominale Abszesse oder gleichzeitige hohe Do- sen an Steroiden einen wesentlichen Kofaktor dar (6, 15). Im Hinblick auf das Risiko für Autoimmunerkrankun- gen wurde bei circa 34 Prozent der Pati- enten die Ausbildung von Anti-DNA- Antikörpern beobachtet; die Inzidenz für manifeste Autoimmunerkrankun- gen wie zum Beispiel einen Lupus erythematodus lag jedoch unter einem Prozent (6, 15).

Praktische Aspekte

Infliximab wird in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht als intra- venöse Infusion über mindestens zwei Stunden verabreicht. Während der In- fusion und bis mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion wird der Patient durch geschultes medizi- nisches Personal überwacht und die Vitalparameter werden dokumentiert.

Eine persönliche und telefonische Kontaktaufnahme mit dem behan- delnden Arzt 24 bis 48 h nach Infusion wird empfohlen.

Eine Induktionstherapie mit drei Infusionen á 5 mg/kg KG wird zum Zeitpunkt 0, 2 und 6 Wochen gegeben, eine Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg Körpergewicht danach alle acht Wo- chen wiederholt. Die Kosten für drei Durchstechflaschen mit je 100 mg liegen derzeit bei 2 107,71 Euro (Rote Liste 2003) – eine Induktionstherapie würde bei einem 60 kg schweren Pati- enten folglich 6 323,13 Euro und bei einem 80 kg schweren Patienten 8 430,84 Euro betragen. Die entspre- chenden Jahrestherapiekosten wür- den sich bei einer Verabreichung alle acht Wochen bei diesen Patienten auf 13 963,58 Euro (60 kg), beziehungsweise 18 618,11 Euro (80 kg) belaufen.

Fazit

Durch neue Einblicke in die Patho- genese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen werden in rasan- tem Tempo Substanzen entwickelt, die auf Basis immunologischen Wissens gezielt in den Entzündungsprozess ein- greifen und die Immunreaktion modu- lieren können. Der TNF-α-Antikörper Infliximab stellt hierbei eine effektive, in klinischen Studien erprobte Reserve- medikation für Patienten mit schwer- gradigem Morbus Crohn dar. Die Be- handlung von Crohn-Patienten hat durch Infliximab neue Perspektiven er- halten. Eine Infusionstherapie mit Infli- ximab sollte jedoch in ein langfristiges Therapiekonzept unter Berücksichti- gung immunsuppressiver Substanzen integriert werden. Bei adäquater Indi- kationsstellung, Beachtung der relevan- ten Kontraindikationen und intensiver Gegenanzeigen und

Anwendungsbeschränkungen einer Infliximabtherapie*

>Gegenanzeigen – Tuberkulose

– schwere Infekte wie Sepsis, Abszesse und opportunistische Infektionen – Überempfindlichkeit gegenüber muri-

nen Proteinen

– Herzinsuffizienz NYHA Klasse III/IV

>Anwendungsbeschränkung

– Patienten mit Verdacht auf demyelini- sierende Störungen,

– Herzinsuffizienz NYHA Klasse I/II – Leber- und Nierenerkrankungen – Kinder (0 bis 17 Jahre) – geriatrische Patienten

NYHA, New York Heart Association

* laut Fachinformation (Rote Liste 2003/Essex Pharma) Kasten 1

Crohn´s disease activity index (CDAI)

>Die folgenden Variablen gehen, unter- schiedlich numerisch gewichtet, in die Punktzahl des CDAI ein:

– Durchfall – Bauchschmerzen

– Beeinträchtigung des allgemeinen Wohbefindens

– extraintestinale Manifestationen (Fisteln, Fissuren, Fieber, Stomatitis, Uveitis, Arthralgien, Erythema nodo- sum, Pyoderma gangraenosum) – Einnahme von Antidurchfallmitteln – tastbare Resistenz im Bauch – Hämatokrit

– Gewicht

>klinische Einteilung des Schwergrades der Krankheitsaktivität:

< 150 Punkte: Remission 150–250 Punkte: leichte Aktivität 250–350 Punkte: mäßige Aktivität

> 350 Punkte: schwere Aktivität Kasten 2

(6)

Patientenbetreuung bietet Infliximab ein akzeptables Sicherheitsprofil für die klinische Praxis. Dennoch ist aufgrund des potenziellen Nebenwirkungsprofils und der hohen Therapiekosten ein um- sichtiger und gezielter Einsatz der Sub- stanz entsprechend der DGVS-Emp- fehlungen erforderlich. Die Rolle von Infliximab in der Behandlung der Coli- tis ulcerosa wird sich in weiteren, aktu- ell durchgeführten, klinischen Studien zeigen.

Ausblick

Dem Einzug immunmodulierend wirk- samer Substanzen wie Infliximab in die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen werden weitere Substanzen folgen. So könnten die The- rapieoptionen in den nächsten Jahren beispielsweise durch die Entwicklung rekombinanter Zytokine (beispielsweise IL-10, IL-11) (41, 44, 48), Adhäsions- inhibitoren (zum Beispiel Anti-α4-Inte- grin) (11) oder monoklonaler Antikör- per (beispielsweise CDP-571) (39) er- weitert werden. Kontrollierte klinische Studien werden zeigen, inwieweit diese

„biologics“ durch ihre Effektivität und Sicherheit im klinischen Alltag in naher Zukunft angewendet werden können.

Manuskript eingereicht: 29. 7. 2004; revidierte Fas- sung angenommen: 17. 11. 2004

Die Arbeitsgruppe „Chronisch entzündliche Darm- erkrankungen“ der Ludwig-Maximilians-Universität München sowie die Autoren J. Seiderer, B. Göke und T. Ochsenkühn erhielten Forschungsstipendien und/

oder Honorare von den Firmen Essex oder Centocor.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2005; 102: A 828–833 [Heft 12]

AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT

MEDIZINGESCHICHTE(N))

Euthanasie „Ballastexistenzen“

Der Begriff „Euthanasie“ (wörtlich: schöner beziehungsweise guter Tod) tauchte bereits in der Antike auf. Im frühen 19. Jahrhundert wurde er eingehender diskutiert und bezeichnete die Erleichterung des Sterbens durch den Arzt. So formu- lierte der Hallenser Medizinprofessor Johann Christian Reil (1759–1813): „Man sorge dafür, daß der Mensch am natürlichen Tod sterben kann, der sanft ist.“ Eu- thanasie bedeutete hier die fürsorgliche Sterbebegleitung durch den Arzt, eine Lebensverkürzung (aktive Sterbehilfe) wurde strikt abgelehnt. Gegen Ende des 19. Jahrhunderts wurde die Euthanasie unter dem Einfluss von sozialdarwinisti- schen Ideen als Tötung schwerst geschädigten Lebens diskutiert (vergleiche Adolf Jost: „Das Recht auf den Tod“, 1895). Der Begriff des lebensunwerten Le- bens, wie ihn Hoche und Binding 1920 einführten, leitete unter dem Druck der verschärften ökonomischen und sozialen Krise nach dem Ersten Weltkrieg eine intensive und folgenschwere Debatte über die Zulässigkeit der Euthanasie ein, die nun als legitime Tötung von bestimmten Kranken und Behinderten durch Ärzte aus angeblich humanen und fortschrittlichen Motiven verstanden wird.

Der Freiburger Psychiater Alfred Hoche (1865–1943) und der Leipziger Jurist Karl Binding (1841–1920) plädierten mit einer in erster Linie ökonomischen Ar- gumentation für die Tötung von „Ballastexistenzen“, rassenbiologische beziehungsweise -hygienische Gesichtspunkte ließen sie außer Betracht. Sie sollten mit ihrem Buch, das bereits zur Zeit der Weimarer Republik stark rezipiert wurde, zu Vordenkern der mehr oder weniger geheim durchgeführten Krankenmor- de im NS-Staat (unter anderem „Aktion T4“) werden, die nach Kriegsausbruch planmäßig durchgeführt wurden und dem Holocaust vorangingen. Zurzeit gehen die Experten davon aus, dass im Deutschen Reich circa 160 000, im deutschen Herrschaftsgebiet insgesamt mindestens zwischen 250 000 und 300 000 Opfer der NS-Euthanasie zu beklagen sind. Vor diesem historischen Hintergrund ist es nicht verwunderlich, dass gerade in Deutschland die gegenwärtig aktuelle medi- zinethische Problematik der Sterbehilfe besonders heftig diskutiert wird.

Zitat:„Die Anstalten, die der Idiotenpflege dienen, werden anderen Zwecken entzogen; soweit es sich um Privatanstalten handelt, muß die Verzinsung berech- net werden; ein Pflegepersonal von vielen tausend Köpfen wird für diese gänzlich unfruchtbare Aufgabe festgelegt und fordernder Arbeit entzogen; es ist eine peinliche Vorstellung, daß ganze Generationen von Pflegern neben diesen leeren Menschhülsen dahinaltern, von denen nicht wenige 70 Jahre und älter werden.

Die Frage, ob der für diese Kategorien von Ballastexistenzen notwendige Auf- wand nach allen Richtungen hin gerechtfertigt sei, war in den verflossenen Zei- ten des Wohlstandes nicht dringend; jetzt ist es anders geworden [1], und wir müs- sen uns ernstlich mit ihr beschäftigen. [...]

Von dem Standpunkte einer höheren staatlichen Sittlichkeit aus gesehen kann nicht wohl bezweifelt werden, daß in dem Streben nach unbedingter Erhaltung lebensunwerten Lebens Übertreibungen geübt worden sind. Wir haben es, von fremden Gesichtspunkten aus, verlernt, in dieser Beziehung den staatlichen Or- ganismus im selben Sinne wie ein Ganzes mit eigenen Gesetzen und Rechten zu betrachten, wie ihn etwa ein in sich geschlossener menschlicher Organismus dar- stellt, der, wie wir Ärzte wissen, im Interesse der Wohlfahrt des Ganzen auch ein- zelne wertlos gewordene oder schädliche Teile oder Teilchen preisgibt und ab- stößt.“

Karl Binding / Alfred Hoche: Die Freigabe der Vernichtung lebensunwerten Lebens. Ihr Maß und ihre Form (1920). 2.Auf- lage Leipzig 1922, Seite 55f. [1] Angesichts des Elends nach dem Ersten Weltkrieg.

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1205 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Dr. med. Julia Seiderer

Medizinische Klinik II, Klinikum Großhadern Ludwig-Maximilians-Universität Marchioninistraße 15 81377 München

E-Mail: julia.seiderer@med.uni-muenchen.de

(7)

Literatur

1. Baumgart DC,Wiedenmann B, Dignass A: Biologische Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankun- gen. Z Gastroenterol 2003; 41: 1017–1032.

2. Bickston SJ, Lichtenstein GR, Arseneau KO, Cohen RB, Cominelli F: The relationship between infliximab treatment and lymphoma in Crohn's disease. Gastro- enterology 1999; 117: 1433–1437.

3. Blumberg RS, Strober W: Prospects for research in inflammatory bowel disease. JAMA 2001; 285:

643–647.

4. Burgdorf W: Cutaneous manifestations of Crohn´s disease. J Am Acad Dermatol 1981; 5: 689.

5. Cheifetz A, Smedley M, Martin S, Reiter M, Leone G, Mayer L, Plevy S: The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1315–1324.

6. Colombel JF, Loftus EV Jr,Tremaine WJ, Egan LJ, Harm- sen WS, Schleck CD, Zinsmeister AR, Sandborn WJ:

The safety profile of infliximab in patients with Crohn´s disease: The Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004; 126: 19–31.

7. D'Haens G, Van Deventer S, Van Hogezand R, Chal- mers D, Kothe C, Baert F, Braakman T, Schaible T, Ge- boes K, Rutgeerts P: Endoscopic and histological healing with Infliximab antibodies in Crohn´s disease: a European multicenter trial. Gastroenterology 1999; 116: 1029–1034.

8. D´Haens G: Infliximab as disease-modifying therapy.

Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 233–237.

9. Fries W, Giofre MR, Catanoso M, Lo Gullo R: Treat- ment of acute uveitis associated with Crohn's disease and sacroileitis with infliximab. Am J Gastroen- terol 2002; 97: 499–500.

10. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, Vinh DC: Anti-tumor necrosis factor agents and tuberculosis risk: Mechanisms of ac- tion and clinical management. Lancet Infect Dis 2003; 3: 148–155.

11. Ghosh S, Goldin E, Gordon FH et al.: Natalizumab for active Crohn´s disease. N Engl J Med 2003; 348:

24–32.

12. Grange F, Djialali-Bouzina F,Weiss AM, Polette A, Guil- laume JC: Corticosteroid-resistant pyoderma gangraenosum associated with Crohn`s disease: rapid cure with infliximab. Dermatology 2002; 205: 278–280.

13. Hanauer S, Schaible T, DeWoody K: Long term follow up of patients treated with Infliximab in clinical trials. (Abstract) Gastroenterology 2000; 18: A566.

14. Hanauer SB, Lichtenstein GR, Mayer L: Extraintestinal manifestations of Crohn´s disease: Response to infliximab (Remicade) in the ACCENT I trial through 30 weeks. Am J Gastroenterol 2001; 96: A26.

15. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Rutgeerts P: Maintenance infliximab for Crohn´s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541–1549.

16. Herfarth H, Obermeier F, Andus T, Rogler G, Nikolaus S, Kuehbacher T, Schreiber S: Improvement of arthritis and arthralgia after treatment with infliximab (Remicade) in a German prospective, open-label, multicenter trial in refractory Crohn´s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2688–2690.

17. Hommes DW, van Deventer SJ: Infliximab therapy in Crohn´s disease: safety issues. Neth J Med 2003; 61:

100–104.

18. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, Siegel JN, Braun MM:

Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098–1104.

19. Klareskog L, Moreland L, Cohen S, Sanda M, Burge D: Global safety and efficacy of up to five years of etanercept (Enbrel) therapy in rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum 2001; 44 (Suppl.): S77.

20. Leitlinien der DGVS. Z Gastroenterol 2003; 41:

19–68.

21. Lichtenstein GR, Bala M, Han C, DeWoody K, Schaible T: Infliximab improves quality of life in patients with Crohn´s disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 237–243.

22. Long R, Gardam M: Tumor necrosis factor-alpha inhibitors and the reactivation of latent tuberculosis infection. CMAJ 2003; 168: 1153–1156.

23. Lügering A, Schmidt M, Lügering N, Pauels HG, Domschke W, Kucharzik T: Infliximab induces apoptosis in monocytes from patients with chronic active Crohn´s disease by using a caspase-depen- dent pathway. Gastroenterology 2001; 121: 1145–

1157.

24. Ochsenkühn T, Göke B, Sackmann M: Combining infliximab with 6-mercaptopurine/azathioprine for fistula therapy in Crohn´s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2022–2025.

25. Ochsenkühn T, Sackmann M, Göke B: Infliximab for acute moderate or severe ulcerative colitis as first line therapy: A Randomized Pilot Study. Eur J Gastro- enterol Hepatol 2004; 16: 1167–1171.

26. Papadakis KA, Targan SR: Tumor necrosis factor: Bio- logy and therapeutic inhibitors. Gastroenterology 2000; 119:1148–1157.

27. Petrelli, EA, McKInley M, Troncale FJ: Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Ann Opht- halmol 1982; 14: 356.

28. Plevy SE, Landers CS, Prehn J, Carramanzana NM, Deem RL, Shealy D, Targan SR: A role for TNF alpha

and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogene- sis of Crohn´s disease. J Immunol 1997; 159: 6276.

29. Podolsky DK: Inflammatory Bowel Disease. N Engl J Med 2002; 347: 417–429.

30. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, Podolsky DK, Sands BE, Braak- man T, DeWoody KL, Schaible TF, van Deventer SJ: In- fliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340:

1398–1405.

31. Probert CS, Hearing SD, Schreiber S, Kühbacher T, Ghosh S, Arnott ID, Forbes A: Infliximab in moderate- ly severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: a randomised controlled trial. Gut 2003; 52:

998–1002.

32. Reimund J-M, Dumont S, Muller CD, Kenney JS, Bau- mann R, Poindron P, Duclos B: Increased production of tumor necrosis factor-, interleukin- and interleukin-6 by morphologically normal intestinal biop- sies from patients with Crohn´s disease. Gut 1996;

39: 684–689.

33. Ricart E, Panaccione R, Loftus EV, Tremaine WJ, Sand- born WJ: Infliximab for Crohn´s disease in clinical practice at the Mayo clinic: the first 100 patients. Am J Gastroenterol 2001; 96: 722–729.

34. Riegert-Johnson DL, Godfrey JA, Myers JL, Hubmayr RD, Sandborn WJ, Loftus EV Jr: Delayed hypersensiti- vity reaction and acute respiratory distress syndrome following infliximab infusion. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:186–191.

35. Ritz MA, Jost R: Severe pneumococcal pneumonia following treatment with infliximab for Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 327.

36. Rutgeerts P, D`Haens G, Targan S, Vasiliauskas E, Han- auer SB, Present DH, Mayer L, Van Hogezand RA, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Van Deventer SJ: Efficacy and safety of retreatment with anti- tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn´s disease. Gastroenterology 1999;

117: 761–769.

37. Rutgeerts P: Modern therapy for inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2003; 38 Suppl. 237:

30–33.

38. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Hanauer SB: Comparison of schedul- ed and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126: 402–

413.

39. Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB et al.: An en- gineered human antibody to TNF (CDP571) for active Crohn´s disease: a randomised double-blind placebo- controlled trial. Gastroenterology 2001; 120:

1330–1338.

Infliximab zur Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

Julia Seiderer, Fabian Schnitzler Stephan Brand, Cornelia Tillack Burkhard Göke, Thomas Ochsenkühn

Literaturverzeichnis Heft 12/2005:

(8)

40. Sandborn WJ: Preventing antibodies to infliximab in patients with Crohn´s disease: Optimize not immunize.

Gastroenterology 2003; 124: 1140–1145.

41. Sands BE, Winston BD, Salzberg B, Safdi M, Barish C, Wruble L, Wilkins R, Shapiro M, Schwertschlag US:

RHIL-11 Crohn's Study group. Randomized controlled trial of recombinant human interleukin-11 in patients with active Crohn´s disease. Alimentary Phar- macology & Therapeutics 2002; 16: 399–406.

42. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Fea- gan BG, Fedorak RN, Kamm MA, Korzenik JR, Lashner BA, Onken JE, Rachmilewitz D, Rutgeerts P, Wild G, Wolf DC, Marsters PA, Travers SB, Blank MA, van Deventer SJ: Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350:

876–885.

43. Scallon BJ, Moore MA, Trinh H et al.: Chimeric anti- TNF-alpha monoclonal antibody Ca2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates im- mune effector functions. Cytokine 1995; 7: 251–259.

44. Schreiber S, Fedorak RN, Nielsen OH, Wild G, Williams CN, Nikolaus S, Jacyna M, Lashner BA, Gangl A, Rut- geerts P, Isaacs K, van Deventer SJ, Koningsberger JC, Cohard M, LeBeaut A, Hanauer SB: Safety and efficacy or recombinant human interleukin 10 in chronic active Crohn´s disease. Gastroenterology 2000; 19:

1461–1472.

45. Seiderer J, Göke B, Ochsenkühn T: Safety aspects of infliximab in IBD patients – a retrospective cohort study in 100 patients of a German university hospi- tal. Digestion 2004; 70: 3–9.

46. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Rutgeerts PJ: A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn´s disease. Crohn´s Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1029–1035.

47. Ten Hove T, van Montfrans C, Peppelenbosch MP, van Deventer SJH: Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in Crohn´s disease. Gut 2002; 50: 206–211.

48. Van Deventer SJH, Elson CO, Fedorak RN: Multiple doses of intravenous interleukin 10 in steroid-refractory Crohn´s disease. Gastroenterology 1997; 113:

383–389.

49. Van Dullemen HM, van Deventer SJH, Hommes DW, Nijl HA, Jansen J, Tytgat GNJ, Woody J: Treatment of Crohn´s disease with anti-tumour necrosis factor chimeric monocloncal antibody (cA2). Gastroentero- logy 1995; 109: 129–135.

50. Vermeire S, Noman M, Van Assche G, Baert F, Van Steen K, Esters N, Joossens S, Bossuyt X, Rutgeerts P:

Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn´s disease: a prospective cohort study. Gastroenterology 2003; 125:

32–39.

51. Weiner SR, Clarke J, Taggart N, Utsinger PD: Rheuma- tic manifestations of inflammatory bowel disease.

Semin Arthritis Rheum 1991; 20: 353.