M E D I Z I N ZUR FORTBILDUNG
N
ach wie vor wirft die Gruppe nodal negativer Patientinnen die meisten Therapiefragen auf. Eine Selektion der nodal negativen Patientinnen mit erhöh- tem Risiko ist noch immer schwierig.Neue Prognosefaktoren, welche vor allem molekularbiologische Zusam- menhänge erfassen, können bis heu- te noch keine Berücksichtigung fin- den. Vielmehr werden die über viele Jahre etablierten prognostischen und prädiktiven Faktoren weiterhin her- angezogen. So wird jetzt die 1992 zum ersten Mal postulierte Patien- tengruppe mit „minimalem oder niedrigem Risiko“ genauer definiert.
Verstanden werden hierunter Frauen mit einem Risiko £zehn Prozent, in den zehn Jahren nach der Erstbe- handlung ihres Brustkrebses zu ster- ben. Die Einteilung erfolgt nach Tu- morgröße, Histologie, Grading und Steroidhormonrezeptorstatus (siehe Textkasten). Bei den Sonderfällen wurde besonders auf das duktale In- situ-Karzinom eingegangen. Eine sorgfältige Lumpektomie mit histo- logisch freien Resektionsrändern stellt das operative Standardvorge- hen dar. Eine subkutane Mastekto- mie ist nicht sinnvoll. Eine Lymphon- odektomie wird nicht grundsätzlich empfohlen. Eine Bestrahlung der Restbrust vor allem bei größeren Tumoren (.2,5 cm) sollte nach ent- sprechender Nutzen-Risiko-Beurtei- lung durchgeführt werden. Systemi- sche Therapien mit Tamoxifen müs- sen noch in Studien untersucht wer- den. Vorerst sollten systemische The- rapien (Tamoxifen) bei den Erkran- kungen mit minimalem Risiko nur im Rahmen von Studien eingesetzt wer- den. Dagegen erscheint der Einsatz einer adjuvanten Tamoxifen-Thera- pie bereits gerechtfertigt, wenn der Tumor zwischen ein und zwei Zenti- meter groß und Rezeptor positiv oder gut (GI/II) differenziert ist. In- wieweit Tamoxifen die optimale Therapie auch bei prämenopausalen Frauen darstellt oder aber hormon- ablative Maßnahmen oder Zytostati-
ka wirksamer sind, muß derzeit über- prüft werden. Nodal-negative Pati- entinnen mit hohem Rezidivrisiko werden ähnlich wie nodal positi- ve Patientinnen eingestuft (Tabelle).
In der Prämenopause stellt die Che- motherapie die Therapie der Wahl dar. Ob bei Rezeptor-positiven Tu- moren auch hier endokrine Manipu- lationen sinnvoll sind, ist noch unge- klärt. Mit postmenopausalen Patien- tinnen kann eine Kombination von zystostatischer und endokriner The- rapie diskutiert werden, wobei bei Rezeptor-negativem Status die Che- motherapie und bei Rezeptor-positi- vem Status eine Tamoxifen-Gabe die Basistherapie darstellt.
Vorgehensweise
Im Gespräch mit der Patientin sollte eine Risiko-Nutzen-Analyse erfolgen, in der individuell die zu er-
wartenden zusätzlichen Nebenwir- kungen bei gleichzeitiger Senkung des Rezidivrisikos durch eine Kom- bination von Chemo- und Hor- montherapie erörtert werden müs- sen. Entscheidungshilfe kann dabei sein, inwieweit die Patientin eine
„maximale“ Therapie wünscht und welches Sicherheitsbedürfnis sie hat.
Auch mit älteren Patientinnen kann bei hohem Rezidivrisiko eine Chemotherapie erörtert werden.
Während aber schon 1992 die Ein- schränkung gemacht wurde, die Chemotherapie nur bei prospektiver Tolerabilität zu verabreichen, wurde dies jetzt durch den Zusatz noch ver- schärft, daß nur die Gabe der vollen geplanten Dosis von Nutzen sein kann. Patientinnen, bei denen dies aufgrund ihres Allgemeinzustandes oder ihrer Vorerkrankungen nicht möglich erscheint, sollten Tamoxifen erhalten. Leitfaden zur Definition des Senium muß neben dem biologi- schen Alter einer Patientin sowohl deren soziale Aktivität als auch die abzuschätzende Lebenserwartung (weniger als zehn Jahre) sein. Neue Studienergebnisse führten zur Abänderung der Therapieempfeh- lungen für das nodal-positive Mammakarzinom. Die viermalige Gabe (entsprechend etwa drei Mo- nate) von Adriamycin/Cyclophos- phamid (AC) im dreiwöchigen Ab- stand kann als gleich effektiv wie die weltweit als bisherige Standardthe- rapie von sechs Zyklen CMF (sechs Monate) angesehen werden. Bei der Therapiewahl, insbesondere bei den postmenopausalen Patientin- nen, sind kardiale Vorerkrankungen sowie Bestrahlungen der linken Thoraxwand zu beachten. Im Hin- blick auf die potentielle Kardiotoxi- zität werden deshalb im Einsatz von Epirubucin Vorteile gesehen.
Durchsetzen konnte sich auch die chirurgische Ovarektomie als A-755 Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 12, 22. März 1996 (45)
Das primäre
Mammakarzinom
Vorschläge und aktuelle Aspekte zur adjuvanten systemischen Therapie
Namentlich aufgrund der Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists’ Colla- borative Group von 1992 konnte für den Brustkrebs als erste solide Tumor- erkrankung bewiesen werden, daß eine adjuvante systemische Therapie einen eindeutigen Überlebensvorteil erbringt.
Im März letzten Jahres hat die fünfte Internationale Konferenz zur adju- vanten Therapie des primären Mamma- karzinoms in St. Gallen stattgefunden, um die bisherigen Standardtherapie- empfehlungen erneut zu überarbeiten.
Von einem Konsensus-Panel
*) wurde für jede Risikokonstellation eine Therapie- empfehlung, basierend auf dem aktu- ellen Informationsstand, erarbeitet.
Manfred Kaufmann
Gunter von Minckwitz
Standardoption bei prämenopausa- len, nodal-positiven, Rezeptor-posi- tiven Frauen. Eine Radiokastration wird als nicht gleich effektiv angese- hen, wohingegen Studienergebnisse zur ovariellen Suppression mit LhRH-Analoga noch nicht vorlie- gen. Patientinnen mit großen Tumo- ren oder ausgeprägtem Lymphkno- tenbefall werden weiterhin als Son- dersituation eingestuft. Vor allem hier sind weitere Studienergebnisse abzuwarten. So müssen zur Zeit die primäre (neoadjuvante) oder die Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzell-Support oder Knochen- marktransplantation als experimen- telle Therapien angesehen werden.
Über den Einsatz von Taxanen (Pac- litaxel, Docetaxel) liegen ebenfalls noch zu wenige Erfahrungen vor, um bei diesen Patientinnen derzeit ei- nen adjuvanten Einsatz zu rechtfer- tigen. Kürzlich konnte die Early Breast Cancer Trialists’ Collaborati- ve Group anläßlich des vierten Hauptprüfertreffens in Oxford, England, die achte Metaanalyse von klinischen, randomisierten Studien zur Therapie des primären Mamma- karzinoms mit ersten Analysen vor- stellen. Derzeit existieren 256 Studi- en von 144 Arbeitsgruppen zu die- sem Thema. In die Metaanalyse von 1995 wurden nur Studien einge- schlossen, die vor 1990 begonnen wurden, um eine ausreichend lange Beobachtungszeit zu gewährleisten.
Dieses Kriterium erfüllten 154 Stu- dien mit 120 000 Patientinnen.
Aus Deutschland wurden Daten von etwa 6 500 Patientinnen beige- tragen. Der Beobachtungszeitraum erstreckt sich jetzt über 15 Jahre. Bei Subgruppen-Analysen wurde, um ein Bias durch zu kleine Zahlen zu vermeiden, die Verlaufsbeobach- tungszeit nach zehn Jahren zusam- mengefaßt.
Ovarektomie
Mittlerweile konnten von etwa 3 100 Patientinnen, die an Ovarekto- mie- oder Radiokastrations-Studien teilgenommen haben, Originaldaten ausgewertet werden. Für Frauen un- ter 50 Jahren ergab sich eine signifi- kante Verbesserung des rezidivfrei-
en und des Gesamtüberlebens. Die- ser Effekt war unabhängig vom Lymphknotenstatus. Wurde gleich- zeitig eine Chemotherapie durchge- führt, war keine Verbesserung der Prognose durch eine Ausschaltung der Ovarien zu erreichen. Frauen
über 50 Jahre profitierten nicht von diesem Vorgehen. Der frühe Hor- monentzug führte zu keinem An- stieg der nicht durch Brustkrebs be- dingten Mortalität.
Tamoxifen
Neue Erkenntnisse hat auch die Auswertung der Tamoxifen-Studien mit 35 000 Frauen erbracht. Derzeit liegen Informationen über an- nähernd 14 000 Todesfälle vor. Dies erhöht die Aussagekraft der Ergeb- nisse erheblich. Eine Tamoxifen- Therapie über einige Jahre bewirkt eine eindeutige Verlängerung so-
wohl des Überlebens als auch der re- zidivfreien Zeit bei allen Patientin- nen mit primärem Mammakarzi- nom; davon ausgenommen sind jun- ge Frauen mit niedrigem Östrogen- rezeptor-Gehalt im Primärtumor.
Ein günstiger Effekt wurde jetzt zum ersten Mal auch bei Frauen un- ter 50 Jahren mit Östrogenrezeptor- positivem Tumor beobachtet. In die- ser Gruppe wird durch Tamoxifen das absolute Risiko für ein Rezidiv oder Todesfall ebenfalls gesenkt.
Untersucht man einzelne Alters- gruppen unabhängig vom Hormon- rezeptorstatus, kann bestätigt wer- den, daß der Tamoxifeneffekt mit dem Alter der Patientin zunimmt.
Allerdings ist bei postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-nega- tivem Tumor der Effekt einer adju- vanten Tamoxifen-Therapie deutlich schwächer und nicht mehr signifi- kant. Die Wirkung von Tamoxifen scheint das gleiche Ausmaß bei nodal-negativen wie bei nodal-positi- ven Patientinnen zu haben. Die The- rapiedauer ist insbesondere bei jun- gen Frauen von Bedeutung und soll- te über zwei Jahre liegen.
Zytostatische Chemotherapie
Die Anzahl der berücksichtig- ten Chemotherapie-Studien konnte deutlich gesteigert werden, so daß jetzt 18 000 Frauen in die Metaanaly- se eingingen.
Der schon früher beobachtete Überlebensvorteil kann unverän- dert nachgewiesen werden und bein- haltet eine Senkung des Rezidiv-Ri- sikos. Mittlerweile liegen auch aus- reichend große Zahlen für nodal-ne- gative Patientinnen vor; die Verlän- gerung des krankheitsfreien als auch Gesamtüberlebens entspricht in et- wa dem der nodal-positiven Frauen.
Das Alter ist als wichtiger prä- diktiver Faktor von Bedeutung. Jün- gere Frauen profitieren mehr von ei- ner Chemotherapie als ältere Frau- en. Der Menopausenstatus scheint hierbei jedoch ohne Einfluß zu sein.
Frauen mit Rezeptor-negativen Tu- moren haben einen größeren Nutzen als Frauen mit Rezeptor-positiven Tumoren, wobei allerdings auch bei A-756
M E D I Z I N ZUR FORTBILDUNG
(46) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 12, 22. März 1996
Definition von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom und
„minimalem oder niedrigem Re- zidiv- und Todesrisiko“
! kein axillärer Lymphknoten- befall ist nachweisbar (min- destens zehn Lymphknoten histologisch aufgearbeitet),
! Tumorgröße £1 cm (histolo- gisch bestimmt),
! positiver Steroidhormonre- zeptor-Nachweis (Östrogen- und/oder Progesteronrezep- tor, ER+, PR+),
! hochdifferenzierter Tumor (Grade I).
Sonderfälle:
! Carcinoma ductale in situ (DCIS),
! fokal invasives Karzinom (durch Screening oder während Operation wegen einer benignen Erkrankung entdeckt),
! medulläres, tubuläres, mu- zinöses oder papilläres Kar- zinom.
hochpositiven Tumoren ein positiver Chemotherapie-Effekt zu finden ist.
Als Standardtherapie ist weiterhin eine sechsmonatige CMF-Chemo- therapie anzusehen. Eine Dosisin- tensivierung oder der Einsatz von Anthrazyklinen können nur eine marginale Verbesserung der Ergeb- nisse erzielen.
Kombination
Chemo-Hormontherapie
Zum ersten Mal können jetzt auch Aussagen über kombinierte Chemo-Hormon-Behandlungen bei
28 000 Frauen gemacht werden. Es zeigt sich, daß eine zusätzliche Ta- moxifen-Therapie die Wirkung ei- ner Chemotherapie verbessern kann, wenn es sich um Rezeptor-po- sitive Tumoren handelt. Ebenso kann eine Chemotherapie die Wir- kung von Tamoxifen verbessern.
Dieser additive Effekt ist unabhän- gig vom Hormonrezeptorstatus.
Nebenwirkungen/
Zweitkarzinome
Besonders wichtig ist die Analy- se von sekundär entstandenen Zweitkarzinomen sowie der nicht
brustkrebsbedingten Mortalität. Zu den unter der Therapie entstande- nen Zweitkarzinomen werden nur Malignome gerechnet, die zwischen der Erstdiagnose des Mammakarzi- noms und dem Auftreten eines Rezi- divs beziehungsweise dem Verster- ben der Patientin diagnostiziert wur- den.
Mit einer relativen Risikore- duktion von 35 Prozent konnte der protektive Effekt einer Tamoxifen- Therapie auf kontralaterale Mam- makarzinome bestätigt werden.
Unter den mit Tamoxifen be- handelten Patientinnen (17 500) wurden 78 Endometriumkarzinome
entdeckt, was gegenüber den 21 Fäl- len in den Kontrollgruppen einer ab- soluten Risikoerhöhung von 0,31 Prozent entspricht.
Das Risiko, an einem Endome- trium-karzinom zu sterben, ist in der Tamoxifengruppe gegenüber den Kontrollen um 0,1 Prozent erhöht.
Zu berücksichtigen bleibt, daß Frauen unter Tamoxifen aufgrund ihrer besseren Prognose auch eine längere Risikozeit aufweisen, in der sie an einem Zweitkarzinom erkran- ken können.
Dadurch wird der protektive Ef- fekt an der kontralateralen Brust verstärkt, das Endometriumkarzi- nomrisiko jedoch erhöht.
Für kolorektale Karzinome konnte keine signifikante Häufung gefunden werden.
Der postulierte kardio- und osteoprotektive Effekt von Tamoxi- fen hat sich bisher nicht in einer Ver- minderung nicht durch Brustkrebs bedingter Todesfälle ausgewirkt.
Durch eine Ovarektomie wird die Rate kontralateraler Mammakarzi- nome nicht beeinflußt.
Bei mit Zytostatika therapier- ten Patientinnen ist sowohl die Rate nicht durch Brustkrebsbedingter To- desfälle als auch die Anzahl kon- tralateraler Mammakarzinome ge- genüber den Kontrollgruppen nicht
verändert, wobei genauere Auswer- tungen zum Beispiel bezüglich der Leukämieraten noch ausstehen.
Resümee
Alle Patientinnen haben von ei- ner Chemotherapie einen Nutzen.
Eine Kombinationstherapie scheint bei positivem Rezeptorstatus sinn- voll. Diese Aussage läßt sich jedoch sicherlich nicht grundsätzlich auf al- le nodal-negative Patientinnen an- wenden, da in den Chemotherapie- Studien der Anteil nodal-negativer Patientinnen mit hohem Risiko sehr groß war (die Zehn-Jahres-Überle- A-757
M E D I Z I N ZUR FORTBILDUNG
Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 12, 22. März 1996 (47) Tabelle
Adjuvante systemische Therapieempfehlungen für primäre Mammakarzinome
Nodalstatus negativ Nodalstatus negativ (hohes Risiko:
(.10 Lymphknoten untersucht) alle T .2 cm, alle ER-, G2–3) und Nodalstatus positiv geringes Risiko mittleres Risiko negativer positiver
T £1 cm, ER+ T 1–2 cm, ER+, G1–2 Rezeptor (ER-) Rezeptor (ER+)
prämenopausal Keine (?) Tamoxifen Polychemotherapie PolychemotherapieÅ
± Tamoxifen*) ± Tamoxifen*) bei N+:
Ovarektomie
postmenopausal Keine (?) Tamoxifen Polychemotherapie Tamoxifen
± Tamoxifen*) ± Chemotherapie*)
Senium Keine(?) Tamoxifen Tamoxifen Tamoxifen
z. B. .70 Jahre (Polychemotherapie falls
ohne Dosisreduktion tolerabel)
ÅCMF × 6 oder AC (EC) × 4, *) unter Studienbedingungen
bensraten lagen zwischen 70 und 75 Prozent).
Entscheidend aber für die wei- tere Optimierung der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms bleibt die Bereitschaft von Ärzten und Patientinnen, im Rahmen von klinischen Studien zu behandeln oder sich behandeln zu lassen.
Nur Untersuchungen mit aus- reichenden Patientenzahlen können auch kleine Vorteile neuer Thera- pieverfahren aufzeigen. Motivierend für eine Patientin sollte hierbei die
Möglichkeit einer verbesserten The- rapie wie auch eine hochqualifizierte Betreuung im Rahmen solcher The- rapiestudien sein.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-755–758 [Heft 12]
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Manfred Kaufmann Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe der J. W. Goethe- Universität Frankfurt (Main) Theodor-Stern-Kai 7
60596 Frankfurt am Main A-758
M E D I Z I N
ZUR FORTBILDUNG/FÜR SIE REFERIERT
(48) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 12, 22. März 1996
*) An der Erarbeitung des Konsensus haben mitgewirkt:
J. H. Glick Philadelphia, USA W. C. Wood Atlanta, USA A. Goldhirsch Lugano,
Schweiz H. J. Senn St. Gallen,
Schweiz K. Antman New York,
USA
M. Baum London,
Großbritannien J. Forbes Newcastle,
Australien B. Fisher Pittsburgh,
USA R. Gelber Boston, USA M. Kaufmann Frankfurt,
Deutschland J. M. Kurtz Genf, Schweiz H. Mouridsen Kopenhagen,
Dänemark K. Pritchard Toronto,
Kanada C.-M. Rudenstam Gothenburg,
Schweden
Die Lyme-Krankheit ist eine durch Zeckenbiß auf den Menschen übertragbare und durch Spirochäten (Borrelia burgdorferi und Subspe- zies) hervorgerufene Erkrankung. Ih- re größte Verbreitung findet sie in der nördlichen Hemisphäre. Genauere epidemiologische Daten sind spär- lich. Ein schwedisches Autorenteam hat die Verbreitung dieser Erkran- kung in sieben Landkreisen im Süden Schwedens untersucht. In dem be- obachteten Zeitraum von Mai 1992 bis April 1993 konnten 1 471 Patien- ten mit Lyme-Krankheit identifiziert werden.
Die diagnostischen Fallkriterien waren streng begrenzt: Erythema mi- grans von mindestens fünf Zentime- ter Durchmesser oder charakteristi- sche klinische Manifestationen wie Arthritis, Neuroborreliose und Kar- ditis. Die höchsten Raten von Lyme- Krankheit fanden sich bei Kindern im Alter von fünf bis neun Jahren und bei Erwachsenen im Alter von 60 bis 74 Jahren. Eine spezifische Ge- schlechterverteilung konnte nicht be- obachtet werden. Von den 1 471 ge- fundenen Fällen litten 77 Prozent an Erythema migrans, gefolgt von 16 Prozent mit Neuroborreliose und 7 Prozent mit Arthritis. 79 Prozent der Patienten konnte sich an einen Zeckenbiß erinnern, wobei Bisse in die Kopf- und Halsregion bei Kin- dern überwogen und mit einem stei- genden Risiko für eine Neuroborre- liose verbunden waren.
Ob zwischen der Körperregion mit Zeckenbiß und den verschiede- nen pathologisch befallenen Regio- nen am Körper generell ein kausaler Zusammenhang besteht, blieb unklar.
Auffallend war eine Häufung von be- fallenen Patienten in den südöstli- chen Küstenregionen der Landkreise Kalmar, Blekinge und Kristianstadt.
Insgesamt ergab sich aus der Unter- suchung eine Jahresinzidenz von 69 Fällen von Lyme-Krankheit auf 100 000 Einwohner.
Im Vergleich mit anderen Län- dern, insbesondere den USA, ist die- se Zahl als sehr hoch anzusehen, weil die Fallkriterien in der schwedischen
Studie weitaus strenger definiert waren als die von den Centers for Disease Control in den USA heraus- gegebenen Falldaten und weil damit nach Meinung der Autoren die in Schweden identifizierten 1 471 Fälle noch eine Unterschätzung der wah- ren Inzidenz darstellen. Schweden ist wahrscheinlich das Land mit der höchsten Borreliose-Inzidenz. Se Berglund J, Eitrem R, Ornstein K, Lind- berg A et al.: An epidemiologic study of lyme disease in southern Sweden. N Engl J of Med 1995; Vol 333; 20: 1319–1324.
Dr. med. Johan Berglund, Ronneby Health Center, Rosengatan 15, S-372 30 Ronneby, Schweden.
Wein wird seit Menschengeden- ken zu Mahlzeiten getrunken, mal unter dem Aspekt der Appetitanre- gung, zum Teil wohl auch als Digesti- vum. Die Autoren untersuchten die antibakteriellen Eigenschaften von Weißwein und Rotwein und vergli- chen diese mit dem Effekt von Wis- mutsubsalizylat. Dazu wurden Sus- pensionen von Salmonellen, Shigel- len und Escherichia coli mit einem Chardonnay aus Kalifornien (elf Pro- zent Ethanol) und einem portugiesi- schen Rotwein (neun Prozent Alko- hol) wie einer Wismutsalizylatlösung (Pepto-Bismol, 35 mg/l) inkubiert und die Bakterienzahl nach 10, 20, 30, 60 und 120 Minuten sowie 24 Stunden abgelesen. Unverdünnter Wein und Wismutsalizylat führten innerhalb von 20 bis 30 Minuten zu einer hoch- signifikanten Abnahme lebensfähi- ger Organismen (um 105 bis 106 CFU), in verdünnter Form war der Wein sogar noch wirksamer als eine entsprechende Verdünnung des Wis- mutsalzes, das gemeinhin zur Verhin- derung der Reisediarrhö eingesetzt
wird. W
Weisse ME, Eberly B, Person DA: Wine as a digestive aid: comparative antimicro- bial effects of Wismuth salicylate and red and white wine. Brit Med J 1995; 311:
1657–1660
Departments of Paediatrics and Patholo- gy, Tripler Army Medical Center, Hono- lulu, HI 96859-5000, USA
