Zusammenfassende Betrachtungen zu Risiko- und Expositionsab- Expositionsab-schätzung – Frage der Bedeutung der Silikose – Frage einer

Wirkungs-schwelle

Der obere Teil von Tabelle XIII.3 gibt einen Überblick über die Risikoabschätzungen anhand der experimentellen Daten und anhand der Analysen von RICE et al. (2001) sowie STEENLAND et al. (2001). Von besonderer Bedeutung ist die erste Zeile. Sie gibt an, dass gemäß den Daten an der Ratte bei einer Langzeit-Exposition gegen-über 0,3 mg/m³ praktisch reinem alveolengängigem Quarz und bei einem Basisrisiko von 5 bis 7 % ein relatives Risiko für Lungentumoren von ungefähr 2 zu erwarten ist.

Die Konzentration ist nur knapp halb so hoch wie die in dem Versuch von MUHLE et al. (1991) tatsächlich verwendete Konzentration von 0,74 mg/m³, es handelt sich also nicht um eine weit geführte Extrapolation. Vergleicht man die Zeiträume bei Ratte und Mensch anhand gleicher Anteile der Lebenserwartung, so entspricht die Lang-zeit-Arbeitsplatz-Exposition gegenüber 0,3 mg/m³ einer kumulativen Exposition von 12 mg/m³ x Jahre. Nach diesen Daten wäre es also überraschend, wenn in epide-miologischen Studien mit mittleren kumulativen Expositionen kleiner als 12 mg/m³ x Jahre SMR- oder OR-Werte im Bereich von 2 erhalten würden. Dazu müsste die Empfindlichkeit des Menschen gegenüber einer lungenkrebserzeugenden Wirkung arbeitsplatztypischer quarzhaltiger (Misch-)Stäube deutlich größer sein als die Empfindlichkeit von Ratten gegenüber der lungentumorerzeugenden Wirkung von reinem Quarzstaub DQ12. Tatsächlich gibt die IARC-Analyse (Abschn. 6.3.2, Abb. XIII.2) sogar relativ deutliche Hinweise auf epidemiologisch erfassbar erhöhte Risiken für kumulative Expositionen kleiner als 6 mg/m³ x Jahre. Die Beobachtungen im deutschen Bergbau, die von BOLM-AUDORFF et al. (1998) berichtet werden, sind damit im Einklang (Tab. XIII.3, unterer Teil).

Nach den Angaben bei STEENLAND et al. (2001) lagen die Mediane der kumulativen Expositionen der 10 ausgewerteten Studien zwischen 0,13 und 11,37 mg/m³ x Jahre.

Der Median über alle Studien hinweg betrug 4,27 mg/m³ x Jahre. Die Expositionsab-schätzungen stammen offensichtlich aus unterschiedlichen Quellen – der trotzdem relativ enge Bereich, der einheitlich unterhalb von 12 mg/m³ x Jahre liegt, spricht deutlich dagegen, dass grundsätzlich und über alle Studien hinweg eine Expositions-unterschätzung um einen Faktor von 10 vorliegt. Dies ist auch nach den im Ab-schnitt 5 dargestellten Werten über Quarzgehalte in Lungen von Silikosefällen sehr unwahrscheinlich.

Tab. XIII.3 Expositions-Risikobeziehungen für Lungenkrebs nach Exposition ge-genüber kristallinem Siliciumdioxid. Oberer Tabellenteil: Primäre Anga-be des absoluten LeAnga-benszeitrisikos (Excess Risk) gemäß Originalar-beiten (bzw. gemäß Tierversuchsdaten) und Vergleich mit dem korres-pondierenden relativen Risiko bei angenommenem Hintergrund-Lungentumorrisiko (Basisrisiko) von 5 bis 7 %. Unterer Tabellenteil: An-gabe von SMR- bzw. OR-Werten gemäß Originalarbeiten und Vergleich mit korrespondierenden Werten für das Excess Risiko, die unter Ver-wendung der SMR/OR-Werte als Maßzahlen für das relative Risiko bei angenommenem Basisrisiko von 5 bis 7 % berechnet wurden.

Kumulative Gemittelte Berechnetes Bemerkungen Mit dem ER

korre-Exposition Langzeit- Excess spondierendes rel.

[mg/m³ x Jahre] Expositions- Lungenkrebs- Risiko (RR) bei

Konzentration risiko (ER) 5-7 % Hintergrund

12 (Äquivalent) 0,30 mg/m³ 6 % Inhalationsversuche an Ratten, 1,9 - 2,2 (äquiv. insbes. v. MUHLE et al. (1991),

ca. 40 J.) lineare Extrapolation

6,75 0,15 mg/m³ 5,7 % RICE et al. (2001), Diatomeen- 1,8 - 2,1 (45 J.) erde, Regressionsanalyse,

lineares Modell

6 (Äquivalent) 0,15 mg/m³ 3 % Inhal.-versuche an Ratten, s.o. 1,4 - 1,6 4,5 0,10 mg/m³ 1,1 - 1,7 % STEENLAND et al. (2001), 10 epid. 1,16 - 1,34

(45 J.) Studien, Regressionsanalyse, Spline-Funktion

2,25 0,05 mg/m³ 1,9 % RICE et al. (2001), s.o. 1,3 - 1,4 2 (Äquivalent) 0,05 mg/m³ 1 % Inhal.-versuche an Ratten, s.o. 1,14 - 1,20 0,9 0,02 mg/m³ 0,5 - 0,8 % STEENLAND et al. (2001), s.o. 1,07 - 1,16

Kumulative Gemittelte Aus der RR- Bemerkungen Maßzahl für

Exposition Langzeit- Maßzahl relatives Risiko

[mg/m³ x Jahre] Expositions- berechnetes^a gemäß

Original-Konzentration Excess Risiko arbeit

× 5 × 0,125 7 - 9,8 % CHECKOWAY et al. (1999), für die 2,40 mg/m³ Expositionsklasse festgestellte,

(40 J.) statistisch signifikante SMR

× 5 × 0,125 4,6 - 6,4 % BOLM-AUDORFF et al. (1998), für die 1,91 mg/m³ Expositionsklasse mit logistischer

(40 J.) Regr. ermittelte, stat. signif. OR

2 - 5 0,05-0,125 1,3 - 1,8 % CHECKOWAY et al. (1999), für die 1,25 mg/m³ Expositionsklasse festgestellte,

(40 J.) stat. nicht signifikante SMR

1 - 5 0,025-0,125 2 - 2,7 % BOLM-AUDORFF et al. (1998), für die 1,39 mg/m³ Expositionsklasse mit logistischer (40 J.) Regr. ermittelte, stat. signif. OR

a Unter Annahme von 5 - 7 % Hintergrundrisiko berechnet; z.B.: 5 % x (2,4 - 1) = 7 %.

Es ist offenkundig, dass in den Kohorten der IARC-Analyse Silikosefälle enthalten waren: eine Analyse der Expositions-Risikobeziehung für Silikose wurde in der Stu-die durchgeführt, um Stu-die Plausibilität der Expositionsschätzungen zu überprüfen. Be-reits in der zweiten von fünf Expositionskategorien wurde eine deutlich erhöhte Odds Ratio für Silikose festgestellt. Daraus lässt sich jedoch kein unmittelbarer Zusam-menhang zwischen der Silikose- und der Lungenkrebserkrankung beim Individuum ableiten. Hinsichtlich der Vermutung eines solchen Zusammenhangs ist zunächst zu bemerken, dass keine belastbare mechanistische Hypothese über die Ursächlichkeit einer silikotischen Narbe für eine Tumorentstehung bekannt ist. MÜLLER und WIETHEGE (2000) schreiben hierzu: "Nach unserem heutigen Kenntnisstand zur Tu-morrealisation ist der Begriff "silikotisches Narbenkarzinom" grundsätzlich als falsch bzw. obsolet aus der medizinischen Terminologie zu streichen. Aus einer quarzbe-dingten hyalinschwieligen Narbe oder einer Mischstaubschwiele mit z.B. zentraler Nekrose, Erweichungen und Verkalkungen kann sich nach unseren heutigen Kennt-nissen und nach wissenschaftlich akzeptierten Befunden der Grundlagenfächer ein bösartiger Tumor nicht entwickeln. Die für eine Tumorrealisation notwendigen Struk-turen von bronchialen oder alveolären Epithelzellen sind in derartig vielfältig regressiv veränderten Lungennarben nicht vorhanden. Ein Beleg für die gesicherte Tumorent-wicklung aus einer silikosebedingten Narbe ist zu keinem Zeitpunkt erbracht wor-den."

Es liegt zwar durchaus auf der Hand, dass Entzündungsvorgänge in der Lunge so-wohl an der Silikose- als auch an der Tumorentstehung beteiligt sein können, doch ist auch dies nicht gleichbedeutend mit einer Ursache der Tumorentstehung in der Fibrose an sich. Nach Daten bei HNIZDO und SLUIS-CREMER (1993) sowie STEENLAND

und BROWN (1995), die in die entsprechende Einschätzung bei GREIM (1999) einge-gangen sind, kann das Silikoserisiko durch eine Quarzstaubkonzentration von 0,05 mg/m³ – gemessen als Durchschnittskonzentration über 40 Jahre, entsprechend einer kumulativen Exposition von 2 mg/m³ x Jahre – 5-10 % betragen. Weitere Daten z.B. aus der autopsiebasierten Studie von Hnizdo et al. (1993) sowie bei Chen et al.

(2001) stützen diese Abschätzung. Wenn also das Silikoserisiko bei 2 mg/m³ x Jahre 5-10 % beträgt und ein relatives Risiko für Lungenkrebs von ungefähr 1,5 einer Ex-position von 4 oder 6 mg/m³ x Jahre zuzuordnen wäre, dann darf es auch nicht über-raschen, wenn in Populationen ohne nachgewiesene Silikosefälle keine statistisch signifikant erhöhte SMR oder OR für Lungenkrebs festgestellt wird. Dennoch kann auch bei Exponierten, bei denen röntgenologisch keine Silikose diagnostiziert wird, ein nennenswertes Excess Risiko für Lungenkrebs bestehen. Abbildung XIII.3 zeigt eine zusammenfassende Darstellung.

Die Annahme einer Wirkungsschwelle für Lungenkrebs im Bereich kumulativer Expo-sitionen von 2 mg/m³ x Jahre lässt sich nach den Daten von Abb. XIII.2 und Tab. XIII.3 kaum begründen. STEENLAND et al. (2001) haben auch die Möglichkeit von Wirkungsschwellen explizit in Regressionsanalysen berücksichtigt. Sie sprechen von einem "piecewise linear model", bei dem 3 mögliche Stellen für eine Wirkungs-schwelle verwendet wurden: 0,27, 0,54 bzw. 0,82 mg/m³ x Jahre. Die Schlussfolge-rung war: "These models did not fit as well as models in which risk increased conti-nuously with increasing exposure." Selbst wenn man trotzdem diese Stellen als Wir-kungsschwelle in Betracht ziehen würde, so ist bemerkenswert, dass die höchste der drei kumulativen Expositionen bei einer 40jährigen regelmäßigen Exposition

rechne-risch einer durchschnittlichen Expositionskonzentration von deutlich kleiner als 0,05 mg/m³ entspricht.

Abb. XIII.3 Zusammenfassung quantitativer Risikoabschätzungen zu Silikose und Lungenkrebs durch alveolengängiges kristallines Siliciumdioxid. Aus dem sublinearen Kurvenverlauf für Silikose ist nicht notwendigerweise auf eine sublineare Expositions-Risikobeziehung für Lungenkrebs zu schließen. Man beachte den gegenteiligen Verlauf der weißen Rauten in Abb. XIII.2.

Die Arbeit von STEENLAND et al. (2001) enthält weiterhin eine grafische Darstellung der Splinefunktion, die eine Wirkungsschwelle nahezulegen scheint – ungefähr an der Stelle, die auf der x-Achse mit der Zahl 4 markiert ist. Diese Zahl 4 gibt den na-türlichen Logarithmus des Zahlenwerts der kumulativen Exposition unter Verwen-dung der Einheit mg/m³ x Tage an, wobei eine Latenz (lag) von 15 Jahren zu berück-sichtigen ist (die Arbeit enthält diesbezüglich einen Druckfehler: es wird die Einheit

0

% Excess Risiko (Morbidität an Silikose, Mortalität an Lungenkrebs; Ratte: Morbidität an Lungentumoren)

Kumulative Exposition [mg/m³ . Jahre]

Alveolengängiges kristallines SiO₂ [mg/m³],

"Arbeitsplatzexposition" (40 J. beim Menschen)

0,05 0,10 0,15 0,20 0,25

5-10 % Silikose

50 µg/m³↓ ca. 1 % Lungenkrebsrisiko nach epide-miologischen Daten bei Steenland et al. (2001) sowie nach tierexperimentellen Daten; × 1,5 % nach epi-demiologischen Daten bei Rice et al. (2001)

Bereich von Expositionen mit mögl. Lungenkrebsrisiko RR > 2

Anschein einer

mg/m³ x Jahre genannt; s.o.). Die kumulative Exposition mit der Zahl 4 entspricht bei einer 45jährigen Exposition einer durchschnittlichen Expositionskonzentration von 0,005 mg/m³ (5 µg/m³; N.K. STEENLAND, 2002, persönliche Mitteilung). Diese hypo-thetische Schwelle liegt also in einem Expositionsbereich, in dem nach übereinstim-mender Ansicht große Aussageunsicherheiten bestehen und lässt sich daher kaum als Grundlage für präventivmedizinische Überlegungen verwenden.

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XIV. Schlussfolgerungen

Im Dokument Quarz Einstufung, Dosis-Wirkungs-Beziehungen (Seite 188-196)