Versuche zur Schützung des Brommethylpyridons 159 durch Methylierung

Die Versuche zur Methylierung des Brommethylpyridons 159 wurden zunächst nach Patten-den et. al.^[85] mit einer Diazomethan-Lösung untersucht (vgl. Schema 59). In Abweichung von den Vorgaben von Pattenden wurden die Reaktionen allerdings bei 0 °C durchgeführt. Hierbei wurde zu einer Lösung des Bromids 159 (CHCl3 bzw. THF) eine etherische Lösung des Dia-zomethans zugetropft und gerührt. Die Reaktionen wurden im Allgemeinen nach Beendigung der Umsetzungen ausschließlich konzentriert.

Schema 59. Methylierung des Brommethylpyridons 159 an der Stickstofffunktion mit Dia-zomethan zu dem N-Methylbrommethylpyridon 174.

HN

Zunächst wurden gemäß der Arbeitsvorschrift von Pattenden et al. 2.0 eq Diazomethan einge-setzt (vgl. Tabelle 31, Eintrag 1). Da die dünnschichtchromatographische Detektion keine Umsetzung anzeigte, wurden nach 2 h weitere 2.0 eq Diazomethan zugegeben und 6 h ge-rührt. Es wurde ein Gemisch aus dem N-Methyl- 174 und dem O-Methyl-Isomer 177 (vgl.

Schema 59) bei einem Umsatz von lediglich 8% erhalten (3.68 ppm für NMe und 3.92 ppm für OMe). Pattenden et al.^[85] berichteten ebenfalls von der Bildung eines Isomerengemisches (bei 3.69 ppm für NMe und bei 3.93 ppm für OMe). Als Konsequenz des geringen Umset-zungsanteils wurden daher die weiteren Methylierungsversuche unter Einsatz des Diazo-methans im Überschuß (20 eq) durchgeführt (vgl. Tabelle 31, Einträge 2-8).

Tabelle 31. Methylierung des Brommethylpyridons 159 mit Diazomethan zu dem N-Methylbrommethylpyridon 174.

Eintrag Diazomethan [eq] SiO2 Lsm. t [h] 159:174:177 (%)

1 4.0 – CHCl3 6 92:5:3

2 20 – CHCl3 90 22:18:60

3 20 – THF 44 0:52:48

4 20 + THF 20 0:53:47

5 20 + THF 20 0:46:54

6 20 + THF 20 0:44:56

7 20 + THF 20 0:38:62

8 20 + THF 22 0:36:64

Eine vollständige Umwandlung des Bromids 159 konnte bei der katalysatorfreien Umsetzung (vgl. Tabelle 31, Eintrag 2) trotz Einsatzes von Diazomethan im Überschuß (20 eq) und einer längeren Reaktionszeit von 90 h nicht erreicht werden. Es wurde hauptsächlich das OMe-Isomer 177 in einem Bildungsanteil von 60% gebildet. Dagegen konnte bei dem katalysator-freien Methylierungsversuch in THF (vgl. Tabelle 31, Eintrag 3) das gewünschte N-Methyl-Isomer 174 im Verhältnis 52:48 als Hauptprodukt erhalten werden. Wegen der höheren Lös-lichkeit des Bromids 159 wurde dieser Versuch im polaren Lösungsmittel THF durchgeführt.

Der katalytische Einsatz von SiO2 führte zur Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit und zur Umkehrung der Isomerenanteile zugunsten des N-Methylierungsproduktes 174 (vgl.

Tabelle 31, Einträge 4-8). In allen Fällen wurde weiterhin stets ein Gemisch aus beiden Iso-meren erhalten. Die Auswertung der Tabelle 31 lässt hierbei erkennen, dass mit dem Einsatz von SiO2 im Vergleich zu den Versuchen ohne Anwendung des Katalysators keine effektive Erhöhung des Isomerenanteils bei dem Methylierungsprozeß mit Diazomethan zugunsten des

N-Isomers 174 erreicht werden konnte. Die Isomeren wurden über säulenchromatographische Reinigung getrennt (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift A18). Die Bildung des O-Isomers ist auf die Aromatisierung des Rings zurückzuführen. Bei den mit SiO2 durchgeführten Versu-chen ist das Selektivitätsproblem daneben höchstwahrscheinlich auf die energetisch günstige-re C-O- bzw. Si-O-Bindung im Vergleich zur energetisch benachteiligten C-N- bzw. Si-N-Bindung zurückzuführen, die wiederum in der stärkeren Affinität der Si-Verbindung zum Sauerstoffatom begründet liegt.

In einer weiteren Variante zur N-Methylierung des Brommethylpyridons 159 wurde Methyl-iodid (MeI) als Alkylierungsmittel eingesetzt (vgl. Schema 60). Als Basen wurden unter ande-rem nBuLi, LDA und Alkalihydride (NaH oder KH) verwendet. Im Hinblick auf den pKs-Wert der Pyridone (15-17) dürften die oben genannten Basen eine ausreichende Basizität für eine vollständige Deprotonierung aufweisen.

Schema 60. Methylierung des Brommethylpyridons 159 mit Methyliodid unter Verwendung von nBuLi, LDA, NaH und KH.

In der ersten Variante des Methylierungsversuches mit MeI wurde bei –78 °C nBuLi zu einer Lösung des Bromids 159 in THF zugegeben und 30 min gerührt (vgl. Tabelle 32, Eintrag 1).

Anschließend wurde langsam bei –78 °C das MeI zugegeben. Die Reaktionslösung wurde aufgrund fehlender Umsetzung bei –78 °C bzw. 0 °C (DC-Detektion) auf Raumtemperatur erwärmt. Die Auswertung der Umsetzung nach wässriger Aufarbeitung belegte neben der Bildung diverser Nebenprodukte auch die Abspaltung des Bromids in erheblichem Anteil.

Dies ist auf die Bildung des nButylbromids und die Lithierung der C-1'-Position zurückzufüh-ren, die nach der Hydrolyse zu dem debromierten Produkt 156 führte (vgl. Schema 49). Zu-sätzlich tendieren Lithiumorganyle (nBuLi) im Vergleich zu Lithiumamiden (LDA) dazu, häufiger als Nucleophile und seltener als Basen zu fungieren. Das Erscheinen des Protonen-signals bei 9.91 ppm wurde als geringfügige Bildung eines Oxidationsprodukts, wie z.B. Al-dehyd, gewertet, obwohl an sich reduktive Reaktionsbedingungen vorlagen. Bei der zweiten Versuchsvariante wurden nicht-nucleophile sowie schwächer basische Lithiumamide (LDA) als Deprotonierungsmittel eingesetzt (vgl. Tabelle 32, Einträge 2-4). Das LDA wurde aus ei-ner Lösung von nBuLi und Diisopropylamin entsprechend der in der Tabelle 32 angegebenen Reaktionsbedingungen vorgeneriert. Bei allen mit LDA durchgeführten Versuchen (Einträge 2-4) blieb das N-Methylierungsprodukt 174 trotz Verwendung von Methyliodid im Überschuß bzw. 1.6 eq LDA (Eintrag 4) gänzlich aus.

Tabelle 32. Basenvermittelte Methylierung des Bromids 159 mit Methyliodid.

Eintrag Base Base [eq]

Ebenso misslangen die geplanten Schützungsversuche mit Methyliodid in Anwesenheit der Alkalihydride NaH und KH beim Zusatz von 1.1 eq 18-Krone-6 als Chelatisierungsmittel (vgl. Schema 60, Tabelle 33, Einträge 1-3). Die Versuche ergaben zwar alle das gewünschte Methylierungsprodukt 174 in einem 68-, 71- bzw. 85%-igen Anteil. Allerdings entstand auch eine große Menge weiterer Produkte, so daß die N-Methylierungsanteile tatsächlich geringer ausgefallen sein dürften. Das Erscheinen eines unsauberen Dubletts bei 5.25-5.28 ppm sowie der bereits aus vorhergehenden Versuchen bekannte Debromierungseffekt bei den mit NaH durchgeführten Versuchen (Einträge 1 u. 2) wurde als wahrscheinliche Folge der Bildung einer exo-cyclischen Doppelbindung und damit der Bildung der Verbindung 189 gewertet

(vgl. Schema 60). Ebenso wurde das erhaltene ¹³C-NMR-Signal bei 98 ppm als ein Indiz für die Bildung einer cyclischen Doppelbindung angesehen. Die Bildung einer exo-cyclischen Doppelbindung war überraschend, da in der Regel die exo-exo-cyclischen Doppelbin-dungen instabiler als ihre entsprechenden endo-cyclischen DoppelbinDoppelbin-dungen sind. Auch die Beobachtung von Multiplett-Signalen im ¹H-NMR-Spektrum bei 1.9-2.05 sowie 3.6-3.75 ppm könnte die Addition eines Hydrid-Nucleophils an der stark elektrophilen C-5-Position des Ringgerüstes und die Initialisierung eines neuen Stereozentrums begründen (vgl. Schema 60). Die durch einen nucleophilen Hydrid-Angriff an der C-5-Position des Rings initialisierte Umlagerung der endo-cyclischen zu einer exo-cyclischen Doppelbindung könnte, anders als bei dem durch nBuLi initialisierten Debromierungsprozeß (vgl. Tabelle 32, Eintrag 1), zur Verdrängung und Abspaltung des Bromidanions geführt haben. Die mögliche Abspaltung des Bromidanions trotz Einsatz von 18-Krone-6 als Kationsolvator dürfte neben dem kleineren Radius des Natriumkations wahrscheinlich auf die nicht optimale Qualität des Kroneethers zurückzuführen sein, denn das Ausbleiben des Debromierungseffektes bei dem unter Einsatz von KH als Base durchgeführten Versuch (Eintrag 3) spricht aufgrund des größeren Ionenra-dius für eine effektiver erfolgte Stabilisierung des Kaliumions durch den Kronenether. Die Rolle des Kronenethers bei dem Debromierungseffekt könnte darin gelegen haben, dass eine Stabilisierung des Kaliumions durch den Kronenether zu einer erhöhten Verfügbarkeit des Hydridanions als Base anstatt als Nucleophil geführt hat. Somit könnte statt einer langsamer verlaufenden nucleophilen Substitutionsreaktion eine schneller verlaufende Deprotonierungs-reaktion abgelaufen sein, wodurch unter Umständen auch der erhöhte Bildungsanteil des N-Methylierungsproduktes entstanden sein könnte.

Während bei den Versuchen mit NaH (vgl. Tabelle 33, Einträge 1 u. 2) eine Abspaltung der funktionellen Acetatgruppe des Brommethylpyridons 159 aufgrund des komplexen Spektrums weder widerlegt noch bestätigt werden konnte, wurde bei der Reaktion mit KH (vgl. Tabelle 33, Eintrag 3) ein Entschützungsanteil von 72% gegenüber dem N-Methylierungsanteil von 28% ermittelt. Zusätzlich wurde bei diesem Versuch (Eintrag 3) ein nicht minder hoher Anteil des O-Methylierungsprodukts 177 (vgl. Schema 59) beobachtet. Insgesamt wurde trotz zu-friedenstellender N-Methylierungsanteile aufgrund der Bildung diverser Nebenprodukte und des Auftretens von Entschützungs- bzw. Debromierungsproblemen sowie der Bildung einer exo-cyclischen Doppelbindung keine weitere Untersuchung durchgeführt. Das methylierte Derivat 174 wurde nach Isolierung bei den im folgenden Abschnitt behandelten Kreuzkupp-lungsversuchen eingesetzt.

Tabelle 33. Methylierung des Bromids 159 mit MeI und NaH bzw. KaH als Basen.

a) Es wurde 1.1 eq 18-Krone-6 eingesetzt.

3.2.3.2. Kreuzkupplungversuche der N-geschützten Brommethylpyridone 169 und 174