Ni-katalysierte Kreuzkupplung mit Alanen

Ni-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen verlaufen ähnlich dem Pd-katalysierten Katalyse-zyklus und sind ebenfalls in vier Teilschritte unterteilt. Der mechanistische Verlauf des Kata-lysezylus ist im Schema 71 am Beispiel einer Kumada-Kupplung dargestellt. Über den Ni-katalysierten Reaktionsmechanismus können Alkenylbromide oder -iodide sowie Aryltriflate, -bromide oder -iodide mit Grignard-Verbindungen Substitutionsreaktionen eingehen.^[94] Die Kumada-Kupplung ist die Methode der Wahl, da sie die Durchführung preisgünstiger Kreuz-kupplungsreaktionen bei sehr guten Umsätzen ermöglicht und deshalb z.B. auch bei der in-dustriellen Darstellung von asymmetrischen Biarylen zur Anwendung kommt. Ni-Katalysa-toren sind im Vergleich zu ihren analogen Pd-KatalysaNi-Katalysa-toren sowohl reaktiver als auch stabiler gegen eine Oxidation durch Sauerstoffatome.

Schema 71. Teilschritte einer Ni-katalysierten Kreuzkupplung zwischen einem Arylhalogenid und einer Grignard-Verbindung (Kumada-Kupplung).

Cl

Die einzelnen Reaktionsschritte können in Komplexierung, oxidative Addition, Ummetallie-rung, reduktive Eliminierung und schließlich Dissoziation unterteilt werden.^[94] Die Reaktion wird durch Ni(0)-Komplexe katalysiert, welche auch in situ gebildet werden können. Der ent-scheidende katalytische Reaktionsschritt läuft über eine oxidative Addition, bei der sich ein Ni-(II)-Organyl bildet, welches in einer Transmetallierung zu einem Diorganyl umgewandelt wird. Der reduktive Eliminierungsschritt setzt das gekuppelte Produkt und den Katalysator in der Oxidationsstufe Null wieder frei.

5.2.1. Ni-katalysierte Kreuzkupplung der Benzylhalogenide 130 und 222 sowie der Py-ronhalogenide 96 und 135 mit dem Alan 123

Lipshutz et al.^[19][57] führten erfolgreich die Ni-katalysierte Kreuzkupplung von ortho-, meta- und para-substituierten Benzylchloriden mit Ethenylalanen unter C-C-Bindungsbildung durch und berichteten von Ausbeuten in Höhe 77-93%. Auch Negishi et al.^[95] berichteten über eine Ni-vermittelte C-C-Bindungsverknüpfung von Alkenylalanen mit Benzylhalogeniden in ex-zellenten Ausbeuten bis zu 99%. Daher wurden zunächst nach Negishi unter identischen Be-dingungen Vorversuche mit Benzylchlorid 222 und Benzylbromid 130 untersucht (vgl. Sche-ma 72, Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift A28).

Schema 72. Ni-katalysierte Kupplung der Benzylhalogenide 130 bzw. 222 mit dem Alan 123.

X

123

130 X = Br 222 X = Cl

131 Ni[(PPh₃)₂]Cl₂ (10 mol%)

PPh₃ (20 mol%), nBuLi (20 mol%) THF, 0 °C, 30 min

RT, 1.5 h Al

+ 132 + 136

Die Umsetzungen ergaben das Kreuzkupplungsprodukt 131 in guten bis exzellenten Anteilen von 72% (Benzylbromid 130) und 96% (Benzylchlorid 222) als Hauptprodukt (vgl. Tabelle 38, Einträge 1 u. 2). Desweiteren wurde das Homokupplungsprodukt 132 bei dem ersten Ver-such (Eintrag 1) in einem Anteil von 22% und bei dem zweiten VerVer-such (Eintrag 2) in einem

Nebenprodukt zudem das Dien 136 in geringer Menge von 6%. Der hohe Anteil am Kreuz-kupplungsprodukt 131 sowie der geringe Bildungsanteil an dem HomoKreuz-kupplungsprodukt 132 und das Ausbleiben des Diens 136 bei dem zweiten Versuch zeigte die höhere Chemoselekti-vität der Chloride bei den Ni-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen im Vergleich zu den entsprechenden Bromiden.

Tabelle 38. Ni-katalysierte Kreuzkupplung der Benzylhalogenide 130 bzw. 222 mit dem Alan 123 zu dem Kreuzkupplungsprodukt 131.

Eintrag X Kat

Die Reaktionen wurden in THF durchgeführt.

Daraufhin wurden die entsprechenden Pyronderivate, das Bromid 96 und das Chlorid 135, nach den in dem Schema 73 und der Tabelle 39 dargestellten Reaktionsbedingungen mit

Ni-II[(PPh3)2]Cl2 und Ni⁰[(COD)2] untersucht. Bei dem Versuch 1 (vgl. Tabelle 39, Eintrag 1) wurde die Reduzierung des Ni(II)-Katalysators zum aktiven Nickel(0)-Katalysator unter Zu-gabe von nBuLi zu einer Suspension aus Ni^II[(PPh3)2]Cl2 und PPh3 durchgeführt und an-schließend wurde die Reaktionslösung mit Brommethylpyron 96 versetzt. Die Reaktionen wurden mit Ausnahme des Versuchs 3 (Eintrag 3, 3.5 eq des Alans 123) in Gegenwart von 1.5 eq des Alans 123 durchgeführt.

Schema 73. Ni-katalysierte Kreuzkupplung des Brommethylpyrons 96 bzw. Chlormethylpy-rons 135 mit dem Alan 123 zu dem Kreuzkupplungsprodukt 125.

O X

Tabelle 39. Ni-katalysierte Kreuzkupplung des Brommethylpyrons 96 bzw. Chlormethyl-pyrons 135 mit dem Alan 123 zu dem Kreuzkupplungsprodukt 125.

Eintrag X Kat. Additiv [eq] nBuLi [eq] T [°C] t [h] 96:125:136:137

1 Br A PPh3 0.2 0.2 0→RT 1.5 0:0:44:56

2 Br A LiCl 1.0 0.2 0 (RT) 1.5 (3) 0:0:85:15 135:125:136:137

3^a) Cl A – – 0.2 0→RT 7 0:20:80:0

4^a) Cl A – – 0.2 0→RT 6 73:15^b):12:0

5 Cl B PPh3 0.2 – RT 4.5 0:0:88:12

A: Ni^II[(PPh3)2]Cl2. B: [Ni⁰(COD)2]. ^a) DMF als Lösungsmittel. ^b) Das Kreuzkupplungspro-dukt 125 wurde massenspektroskopisch nachgewiesen.

Das Spektrum des Rohproduktes des ersten Versuches (vgl. Tabelle 39, Eintrag 1) zeigte bei vollständigem Ausbleiben des gewünschten Kreuzkupplungsprodukts 125 ein Gemisch der Homokupplungsprodukte 136 (Anteil 44%, vgl. Schema 34) und 137 (Anteil 56%, vgl.

Schema 34) sowie eine geringe Menge des debromierten Eduktes 89. Die vorgenannten, be-reits aus anderen Versuchen bekannten Produkte wurden massenspektroskopisch nachgewie-sen. Lipshutz et al.^[19] berichteten ebenfalls von der Bildung entsprechender Homokupplungs-produkte und beschrieben, dass ein höherer Gehalt an PPh3 zu einem höheren Bildungsanteil der Homokupplungsprodukte führen würde (je geringer der Anteil an PPh3, umso höher der Bildungsanteil des Kreuzkupplungsprodukts und umso geringer der Bildungsanteil der Ho-mokupplungsprodukte). Bei dem zweiten Versuch (vgl. Tabelle 39, Eintrag 2) wurde daher das LiCl als Additiv in stöchiometrischer Menge eingesetzt. Es wurde das Dien 136 als Hauptprodukt in einem Anteil von 85% und das Dipyronethan 137 in einem Anteil von 15%

erhalten. Als weiteres Nebenprodukt wurde das debromierte Edukt 89 gebildet, dessen Anteil aufgrund von Verunreinigungen nicht angegeben werden konnte. Die in Gegenwart von [Ni(PPh3)2]Cl2 durchgeführten Versuche (vgl. Tabelle 39, Einträge 3 u. 4) wurden mit Chlor-methylpyron 135 ohne Ligandenzusatz (in Abwesenheit von PPh3 und LiCl) in THF und DMF durchgeführt (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift A29). Während bei dem Versuch 3 das Dien 136 als Hauptprodukt (Anteil 80%) und das gewünschte Kreuzkupplungsprodukt 125 als Nebenprodukt (Anteil 20%) erhalten wurden, wurde bei der Umsetzung 4 ein Ge-misch aus dem Edukt 135 (Anteil 73%), dem Kreuzkupplungsprodukt 125 (Anteil 15%) und dem Dien 136 (Anteil 12%) erzielt. Die Bildung des Kreuzkupplungsprodukts 125 wurde massenspektroskopisch untersucht und nachgewiesen.

Lipshutz et al.^[19] hatten in ihrer Veröffentlichung von der exzellenten Ausbeutesteigerung der Kreuzkupplungsbildung unter Verwendung von Ni(0)-Katalysatoren wie [Ni⁰(COD)2] in An-wesenheit von 5-10 mol% an PPh3 bei 50 °C berichtet, wodurch der Bildungsanteil der Ho-mokupplungsprodukte bis auf 5-10% herabgesetzt werden konnte. Der Versuch 5 (vgl. Tabel-le 39, Eintrag 5) wurde daher unter Verwendung von [Ni⁰(COD)2] und PPh3 untersucht. Hier-bei wurde das Dien 136 (vgl. Schema 34) in einem Anteil von 88% als Hauptprodukt gebildet.

Daneben ergab die Versuchsauswertung die geringfügige Bildung einer dechlorierten Verbin-dung.

5.2.2. Ni-katalysierte Kreuzkupplung der Chlormethylpyridine 223 und 179 mit dem Alan 123

Neben den Pyronen wurden auch Pyridine zur Ni-katalysierten Kreuzkupplung mit dem Alan 123 eingesetzt. Hierbei handelte es sich um die Chlormethylpyridine 223 (vgl. Schema 74) und 179 (vgl. Schema 75). Der Ni-katalysierte Kreuzkupplungsversuch mit Chlormethylpyri-din 223 und dem Alan 123 wurde in vollständiger Analogie zu dem Versuch mit [Ni(PPh3)2]Cl2, PPh3, nBuLi und 1.5 eq Alan 123 nach Lipshutz^[19] durchgeführt (vgl. Tabelle 39, Eintrag 1). Hierbei wurden in einer sauberen Umsetzung das Kreuzkupplungsprodukt 131 in einem Anteil von 69% und das Dien 136 in einem Anteil von 31% als Produkte erhalten.

Schema 74. Ni-katalysierte Kreuzkupplung des Chlormethylpyridins 223 mit dem Alan 123 zu dem Kreuzkupplungsprodukt 223.

N Cl N

223 224

123 Al

Ni[(PPh₃)₂]Cl₂ (10 mol%) PPh₃ (20 mol%), nBuLi (20 mol%) THF, 0 °C, 30 min

RT, 1.5 h X

Die mit dem Chlormethylpyridin 179 durchgeführte Ni-katalysierte Umsetzung mit [Ni(PPh3)2]Cl2, PPh3, nBuLi und dem Alan 123 (2.25 eq) blieb erfolglos (vgl. Schema 75). Es

Umsetzung lieferte lediglich ein Gemisch aus dem eingesetzten Edukt 179 in einem Anteil von 52% und dem Homokupplungsprodukt 136 (vgl. Schema 34) als Dien in einem Anteil von 48%.

Schema 75. Ni-katalysierte Kreuzkupplung des Chlormethylpyridins 179 mit dem Alan 123 zu dem Kreuzkupplungsprodukt 225.

123 Al

Ni[(PPh₃)₂]Cl₂ (10 mol%) PPh₃ (20 mol%), nBuLi (20 mol%) THF, 0 °C, 30 min

RT, 2 h N

AcO

OAc Cl

179

N AcO

OAc

225 X