Versuche zur Mukaiyama-Aldoladdition unter Verwendung von Lewissäuren

Anders als bei den im Abschnitt 3.1. behandelten Aldoladditionsreaktionen, die über Li-Enolate verliefen, werden bei den unter der Bezeichnung "Mukaiyama-Reaktion" bekannten Aldolreaktionen anstelle von Enolaten Silylenolether als Nucleophile verwendet, die auch als

"maskierte Anionen" bezeichnet werden. Die nach Mukaiyama benannte Reaktion verläuft unter Katalyse von Lewissäuren. Setzt man entsprechend chirale Lewissäuren ein, kann die Stereochemie der Aldolreaktion effektiv gesteuert werden.^[133] Im Rahmen der Darstellung des Aldolproduktes 282 als erstes Schlüsselintermediat zur Synthese des Collinolactons (24) wurden Versuche zur Aldoladdition des Silylenolethers 274 mit dem Hexadienal 281 nach Mukaiyama unter Verwendung von Lewissäuren durchgeführt. Das Mukaiyama-Verfahren wurde dabei unter Verwendung von TiCl4, ZnCl2, Yb(OTf)3, TBAF und (±)-BINOL/Ti(O-iPr)4 als Lewissäuren untersucht (vgl. Tabelle 58).

Tabelle 58. Versuche zur Mukaiyama-Aldoladdition des Silylenolethers 274 mit dem Hexadienal 281 zu dem Aldolprodukt 282 unter Verwendung von Lewissäuren.

Eintrag 274 [eq]

281 [eq]

Lewissäure [eq]

Lsm. T [°C]

t [h]

Auswertung TiCl4

1 1.0 1.2 1.0 CH2Cl2 –78 1 Zersetzung

ZnCl2

2 1.0 1.2 0.1 CH2Cl2 RT 2 Zersetzung

Yb(OTf)3 282:272

3 1.1 1.0 0.1 THF/H2O RT 24 0:1

TBAF 282:274

4 1.0 1.1 0.06 THF –78 3.5 1.9:1

(±)-BINOL/

Ti(OiPr)4 282:274

5^a) 1.4 1.0 0.2, 0.2 CH2Cl2/Et2O –78→–20 12 1:0 6^b) 1.4 1.0 0.4, 0.2 CH2Cl2/Et2O RT 1h 1:0

a) Variante 1. ^b) Variante 2.

3.3.1. Versuch zur Mukaiyama-Aldoladdition mit TiCl4 als Lewissäure

Mukaiyama et al.^[133][134] berichteten über Aldolreaktionen von Trimethylsilylenolethern als Ketonderivate mit Aldehyden unter Einsatz von TiCl4 als Lewissäure, bei der ähnliche β-Hydroxyketone in sehr guten Ausbeuten dargestellt wurden. Zur Synthese des

Aldoladditi-onsprodukts 282 wurden der Dienaldehyd 281 und der dargestellte Silylenolether 274 (vgl.

Abschnitt 2.1, Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift B3) als Nucleophile eingesetzt (vgl. Schema 120). Entsprechend der Vorgaben von Mukaiyama et al.^[133] wurde die Aldol-Reaktion des Silylenolethers 274 (1.0 eq) mit einer Mischung aus dem Hexadienal 281 (1.2 eq) und TiCl4

als Lewissäure untersucht (vgl. Tabelle 58, Eintrag 1). Der Versuch führte zur vollständigen Zersetzung der Edukte 274 und 281, so daß eine Auswertung gänzlich ausblieb.

Schema 120. Versuch zur Mukaiyama-Aldoladdition des Hexadienals 281 mit dem Silyl-enolether 274 zu dem Aldolprodukt 282 mit TiCl4 als Lewissäure.

282 O

MeOMeO HO

OTBDMS

274 OHC 281

OTMS

MeOMeO

OTBDMS

CH₂Cl₂

_78 °C, 1 h X 1.0 eq TiCl₄

3.3.2. Versuch zur Mukaiyama-Aldoladdition mit ZnCl2 als Lewissäure

Hagiwara et al.^[135] berichteten über Lewissäure-vermittelte Aldol-Kondensationsreaktionen von Bistrimethylsilylenolethern mit Acetessigsäuremethylestern und 2-Benzyloxyhexanal.

Bei der unter Chelat-Kontrolle verlaufenden Aldolreaktion setzten Hagiwara et al. unter ande-rem Zinkchlorid (ZnCl2) als Lewissäure in stöchiometrischer Menge ein, welches zur Bildung eines Gemisches aus syn- und anti-Aldolprodukt in einer Ausbeute von 37% führte. Trotz der geringen von Hagiwara et al. erzielten Ausbeute erschien die Untersuchung der Aldolreaktion unter Einsatz von ZnCl2 wegen dessen gegenüber TiCl4 schwächeren Reaktivität sinnvoll.

Eine Lösung des Dienaldehyds 281 (1.2 eq) in CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von ZnCl2 (1.0 eq) gegeben (vgl. Schema 121; Tabelle 58, Eintrag 2). Anschlies-send wurde die Lösung des Silylenolethers 274 (1.0 eq) tropfenweise zugegeben und 2 h ge-rührt. Die klargelbe Reaktionslösung verfärbte sich nach 45 min zu einer dunkelbraunen Lö-sung, die nach 2 h mit H2O hydrolysiert und mit Et2O aufgearbeitet wurde. Die Auswertung des Versuchs ergab ebenfalls eine vollständige Zersetzung der eingesetzten Edukte 274 und 281 (vgl. Tabelle 58, Eintrag 2), wobei die Zersetzungsprodukte denen des Versuchs 1

ähnel-Schema 121. Versuch zur Mukaiyama-Aldoladdition des Hexadienals 281 mit dem Silyl-enolether 274 zu dem Aldolprodukt 282 mit ZnCl2 als Lewissäure.

282 O

MeOMeO HO

OTBDMS

274 OHC 281

OTMS

MeOMeO

OTBDMS

ZnCl₂, CH₂Cl₂ RT, 2 h

X

3.3.3. Versuch zur Mukaiyama-Aldoladdition mit Yb(OTf)3 als Lewissäure

Kobayashi et al.^[136] berichteten über die Hydroxymethylierungsreaktionen von Silylenolether mit wässrigen Formalaldehydlösungen. Sie verwendeten hierzu unter anderem Ytterbium(III)-triflat (Yb(OTf)3), das sich im Gegensatz zu den meisten Lewissäuren, die sofort mit Wasser reagieren und als entsprechende Hydrate keine Reaktivität mehr besitzen, in wässriger Lösung als sehr stabil erwies. Die über eine Aldolreaktion angestrebten Hydroxymethylierungen führ-ten Kobayashi et al. erfolgreich mit Silylenolether und Formaldehyd in Gegenwart von kataly-tischen Mengen an Yb(OTf)3 (10 mol%) in wässrigem Medium durch. Die Yb(OTf)3 -katalysierte Aldolreaktion nach Kobayashi et al. wurde auch bei der C-C-Bindungsbildung des Hexadienals 281 mit dem Silylenolether 274 untersucht (vgl. Schema 122; Tabelle 58, Eintrag 3). Hierzu wurde zu einer Lösung von Yb(OTf)3 (10 mol%) in einem THF/H2 O-Gemisch ein O-Gemisch aus dem Hexadienal 281 (1.0 eq) und dem Silylenolether 274 (1.1 eq) in THF (genaue Volumenabmessung, so daß sich für die Gesamtreaktionslösung ein Verhält-nis von THF/H2O von 4:1 ergab) zugetropft und 24 h gerührt. Die Auswertung des Rohpro-duktes zeigte bei Ausbleiben des Aldolprodukts 282 die vollständige Entschützung des Sily-lenolethers 274 zu (E)-Hex-3-en-2,5-dion (272) (vgl. Schema 100). Dies wurde auf die Chela-tisierung der Acetalgruppen der Silylether-Verbindung 274 durch Yt(OTf)3 zurückgeführt, die den Angriff des Lösungsmittels H2O erleichterte und so zur vollständigen Hydrolyse des Ace-tals führte.

Schema 122. Versuch zur Mukaiyama-Aldoladdition des Hexadienals 281 mit dem Silyl-enolether 274 zu dem Aldolprodukt 282 mit Yb(OTf)3 als Lewissäure.

282 O

MeOMeO HO

OTBDMS

274 OHC 281

OTMS

MeOMeO

OTBDMS

10 mol% Yb(OTf)₃ THF:H₂O (4:1)

RT, 24 h X

3.3.4. Versuch zur Mukaiyama-Aldoladdition mit TBAF als Lewissäure

Noyori et al.^[137] untersuchten Fluorid-katalysierte Aldol-Reaktionen von Trimethylsilyl-enolethern mit Benzaldehyden. Die Untersuchungen zeigten, dass die gewünschten β-Hydroxyketone am Effektivsten unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF verliefen (Ausbeuten 64-84%). Zur experimentellen Durchführung der Aldol-Reaktionen gaben Noyori et al. eine Lösung von Benzaldehyd (1.1 eq) und Silylether (1.0 eq) bei –78 °C tropfenweise zu einer Lösung von TBAF (6 mol%) und rührten die Reaktion bei dieser Temperatur 3.5 h. Anschließend hydrolysierten sie die Reaktionslösung bei –78 °C mit H2O, erwärmten auf Raumtemperatur und extrahierten mit Et2O. Die geplante Aldoladdition des Hexadienals 281 (1.1 eq) mit dem Silylenolether 274 (1.0 eq) wurde nach Noyori et al.

unter identischen Reaktionsbedingungen bei –78 °C unter dem Einsatz von TBAF (6 mol%) durchgeführt (vgl. Schema 123).

Schema 123. Versuch zur Mukaiyama-Aldoladdition des Hexadienals 281 mit dem Silyl-enolether 274 zu dem Aldolprodukt 282 mit TBAF als Lewissäure.

282 O

MeOMeO HO

OTBDMS

274 OHC 281

OTMS

MeO MeO

OTBDMS 6 mol% TBAF THF, ^_78 °C, 3.5 h

282:274 (1.9:1)

Auch bei dem Versuch nach Noyori et al. konnte keine vollständige Umsetzung zum Al-dolprodukt erreicht werden. Die unter katalytischem Einsatz von TBAF durchgeführte Aldol-reaktion (vgl. Tabelle 58, Eintrag 4) führte zu einem Gemisch aus dem Aldoladditionsprodukt 282 (Anteil 66%) als Hauptprodukt und dem Silylenolether 274 als Edukt im Verhältnis 1.9:1.

Trotz der unvollständigen Umsetzung stellte dieses Ergebnis eine geringfügige Verbesserung des Produktanteils im Vergleich zu den Basen-initialisierten Aldol-Reaktionen dar (vgl. Ab-schnitt 3.1, Tabelle 56, Einträge 3 u. 4), bei denen das Aldolprodukt 282 in Anteilen von 63%

und 60% gebildet wurde.

3.3.5. Versuche zur Mukaiyama-Aldoladdition mit BINOL/Ti(O-iPr)4 als Lewissäure-Katalysator

Keck et al.^[138] untersuchten katalytische, enantioselektive Mukaiyama-Aldol-Kondensations-reaktionen von Thioester-substituierten Silylethern und Aldehyden, die in sehr hohen Ausbeu-ten sowie mit exzellenter Enantioselektivität zur Bildung von β-Hydroxythioestern führAusbeu-ten.

Zur geplanten Mukaiyama-Aldoladdition von Hexadienal 281 und Silylenolether 274 zu dem Aldolprodukt 282 wurden die Versuche 5 und 6 (vgl. Tabelle 58, Einträge 5 u. 6) entspre-chend der angegebenen Arbeitsvorschriften nach Keck et al. mit (±)-BINOL/Ti(OiPr)4 als Lewissäure-Katalysator durchgeführt (vgl. Schema 124, s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift B10, Varianten 1 und 2). Als Hauptziel dieser Reaktionen wurde das Erreichen einer vollstän-digen Umsetzung angestrebt, weshalb zunächst racemisches BINOL eingesetzt wurde.

Schema 124. Mukaiyama-Aldoladdition des Hexadienals 281 mit dem Silylenolether 274 zu dem Produkt 282 mit BINOL und Ti(OiPr)4.

282 O

MeOMeO HO

OTBDMS

274 OHC 281

OTMS

MeOMeO

OTBDMS (±)-BINOL, Ti(O-iPr)₄ 4Å MS CH₂Cl₂, Et₂O

282:274 1:0

Die Mukaiyama-Aldoladditions-Reaktionen der nach Variante 1 bei –78 °C und nach Varian-te 2 bei RaumVarian-temperatur durchgeführVarian-ten Versuche führVarian-ten unVarian-ter quantitativer Umsetzung zur Bildung des erwünschten Aldolproduktes 282 (vgl. Tabelle 58, Einträge 5 u. 6).

Das erfolgreich als racemisches Gemisch synthetisierte Aldoladditionsprodukt 282 eröffnet die Chance für die selektive Synthese des gewünschten (R)-Enantiomers, das als Vorstufe für die Diels-Alder-Cyclisierung notwendig ist. Die diastereoselektive Diels-Alder-Reaktion führt zur Cyclisierung und damit zur Bildung des Bicyclo[4.4.0]decenons 253 (vgl. Schema 94), so daß aus einem Molekül mit einem stereogenen Zentrum eine Verbindung mit vier Stereozent-ren entsteht. Daher ist die Darstellung des (R)-konfigurierten Aldolprodukts 282 für den er-folgreichen stereoselektiven Aufbau des Bicyclodecenons 253 die nächste Herausforderung zur Synthese des Collinolactons, die unter Einsatz von enantiomerenreinem BINOL unter Stereokontrolle zu bewerkstelligen sein dürfte, aber im Rahmen dieser Arbeit aus zeitlichen Gründen nicht mehr fortgeführt werden konnte. Dies muß noch in weiteren Arbeiten unter-sucht und realisiert werden.

C. Experimenteller Teil

Im Dokument Die Iromycine und das Collinolacton: Synthese mikrobieller Naturstoffe aus Streptomyces sp. (Seite 178-184)