Cu-katalysierte Kreuzkupplung von Grignard-Reagentien mit Bromiden

Desweiteren wurde angedacht, die Verwendung von Alkenylmagnesiumbromiden als Grignard-Reagentien zur Übergangsmetall-katalysierten Kreuzkupplung mit Brommethylpy-ron 96 zu untersuchen. Yamaoto et al.^[104] beschrieben die erfolgreiche SN2'-selektive Grignard-Kupplung (Übergangsmetall-katalysierte Substitutionsreaktion von Alkylhalogeni-den mit Grignard-Reagenzien nach Kharasch) mit primären Allylphosphaten an der geringer

substituierten γ-Position in Gegenwart katalytischer Mengen an Cu-Katalysatoren (CuCN·2LiCl). Yamaoto et al. berichteten zudem von der Ni- bzw. Cu-katalysierten Kreuz-kupplung von Vinylgrignardorganylen mit Allylphosphaten, die das Produkt der SN2- bzw.

SN2'-selektiven Reaktion in einem Verhältnis von 99:1 (Ni) bzw. 95:5 (Cu) ergab. Hierfür wurden 1.0 eq der Allylphosphate mit 2.0 eq Grignard-Reagenz in THF bei –78 °C in Anwe-senheit von 5 mol% an CuCN·2LiCl bzw. Ni(acac)2 umgesetzt.

Um einen geeigneten Katalysator für die geplante Kreuzkupplung zu finden, wurde zunächst das Brommethylpyron 96 in Gegenwart der Übergangsmetall-Katalysatoren CuBr, CuCN und Ni(acac)2 untersucht (vgl. Schema 88). 1.5 eq Propylmagnesiumbromid wurde bei –78 °C zu einer Lösung von Brommethylpyron 96 und dem Katalysator (10 mol%) in THF gegeben und 1.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Während die mit CuBr durchgeführten Alkylierungsreak-tionen ein Gemisch aus dem debromierten Edukt 89 (Anteil 55%) und dem propylierten Pro-dukt 212 (Anteil 45%) lieferten, führten die mit CuCN und Ni(acac)2 umgesetzten Versuche zur sauberen und vollständigen Debromierung zu dem Produkt 89. Aufgrund der erzielten Ergebnisse erwies sich der Übergangsmetallkatalysator CuBr im Vergleich zu CuCN und Ni(acac)2 als besser geeignet.

Schema 88. Übergangsmetall-katalysierte Kreuzkupplung von Alkylmagnesiumbromiden mit dem Brommethylpyron 96.

O Br O

O

OBzl

O

OBzl 96

nPrMgBr

CuCN

Ni(acac)₂ CuBr THF, ^_78 °C

1.5 h

X X

212 (45%)

Zunächst wurden Vorversuche zur Vinylierung des Benzylbromids 130 entsprechend der in der Tabelle 45 angegebenen Reaktionsbedingungen in Gegenwart der Cu-Katalysatoren CuBr·DMS und CuCN durchgeführt (vgl. Schema 89). Während bei den mit CuCN und CuBr·DMS durchgeführten katalytischen Versuchen (vgl. Tabelle 45, Einträge 1 u. 2) keine Umsetzung des Bromids 130 beobachtet wurde, konnte bei den Reaktionen 3, 4 u. 5 (vgl.

Ta-belle 45, Einträge 3-5) ein Gemisch aus dem Kreuzkupplungsprodukt 213 und dem Homo-kupplungsprodukt 132 in Anteilen von 13:1, 21:1 und 2:1 erhalten werden. Das Ausbleiben der Umsetzung bei dem Versuch 1 (Eintrag 1) wurde auf die Verwendung von CuCN (vgl.

Schema 88) zurückgeführt, bei dem Versuch 2 (Eintrag 2) wurde hingegen die kurze Reakti-onszeit von 1.5 h hierfür verantwortlich gemacht. Letzteres wird durch den Vergleich mit der Reaktionszeit sowie der Reaktionstemperatur bei dem Versuch 3 (Eintrag 3) deutlich, der un-ter gleichen katalytischen Bedingungen von ebenfalls 10 mol%, aber bei einer längeren Reak-tionszeit von 15 h über Nacht bei Raumtemperatur durchgeführt wurde und der zumindest zu einer anteiligen Bildung des Kreuzkupplungsproduktes führte. Der Bildungsanteil des Kreuz-kupplungsproduktes 213 konnte bei dem Versuch 4 (Eintrag 4) unter stöchiometrischem Ein-satz von 1.0 eq des Cu-Katalysators auf einen fast quantitativen Anteil von 95% erhöht wer-den. Die unter Verwendung von 1.0 eq des Katalysators bei 0 °C umgesetzte Reaktion (Ein-trag 5) führte zu einem höheren Bildungsanteil an Homokupplungsprodukt 132, das scheinbar bei erhöhten Temperaturen begünstigt gebildet wird.

Schema 89. Cu-katalysierte Kreuzkupplungsversuche des Benzylbromids 130 mit Vinylmag-nesiumbromid zu dem Allylbenzol 213.

1) 2.0 eq VinylMgBr, CuX, THF, ^_ 78 °C, 0.5 - 1 h Br

130 213

+

132 213:132 (95:5)%

CuX = CuCN, CuBr·DMS 2) 130

Tabelle 45. Cu-katalysierte Kreuzkupplung des Benzylbromids 130 mit Vinyl-magnesiumbromid zu dem Allylbenzol 213.

Eintrag Kat. [eq] T [°C] t [h] 130:213:132

1 CuCN 0.1 –78 1.5 1:0:0

2 CuBr·DMS 0.1 –78 1.5 36:0:1

3 CuBr·DMS 0.1 –78→RT 15 0:13:1 4 CuBr·DMS 1.0 –78→RT 15 0:21:1 5 CuBr·DMS 1.0 0→RT 15 0:2:1

Da bei den Vorversuchen mit dem Benzylbromid 130 die Bildung des Kreuzkupplungspro-duktes 213 in Anteilen von 95% erzielt werden konnte, wurden analoge Vinylierungsexperi-mente mit Brommethylpyron 96 untersucht. Aufgrund der Ergebnisse der Tabelle 45 wurden die Versuche zur Vinylierung der C-1'-Position des Brommethylpyrons 96 ausschließlich mit Kupferbromiden (CuBr·DMS und CuBr) als Katalysator in Abwesenheit bzw. in Anwesenheit von ZnCl2 zur Erhöhung der Metallaktivitäten untersucht (vgl. Schema 90). Die Vinylierungs-reaktionen mit Brommethylpyron 96 wurden entsprechend den in der Tabelle 46 angegebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift A25).

Schema 90. Cu-katalysierte Kreuzkupplungsversuche des Brommethylpyrons 96 mit Vinyl-magnesiumbromid zu dem 6-Allylpyron 214.

A oder B, THF, T₁

Tabelle 46. Versuche zur Cu-katalysierten Kreuzkupplung des Brommethylpyrons 96 mit Vinylmagnesiumbromid in Anwesenheit bzw. Abwesenheit von ZnCl2.

Eintrag Vinylcuprat A: CuBr·DMS. B: CuBr ^a) Toluol:Et2O-Verhältnis 4:1. ^b) Die Masse des Trienesters 208 wur-de massenspektroskopisch nachgewiesen.

Die in Abwesenheit von ZnCl2 durchgeführten CuBr·DMS- und CuBr-katalysierten Versuche (vgl. Tabelle 46, Einträge 1, 3 u. 4) bei –78 °C führten zur vollständigen Debromierung des Eduktes 96 und Bildung der unerwünschten Verbindung 89 (vgl. Schema 19). Der Vinylie-rungsversuch bei 0 °C (vgl. Tabelle 46, Eintrag 2) führte zur vollständigen Zersetzung des Eduktes 96, sodaß eine Auswertung ausblieb. Die Versuche 3 und 4 (Einträge 3 u. 4) zeigten, dass der Debromierungsprozeß schon nach 1 h abgeschlossen war. Daraus ist eine Parallele zu den Debromierungseffekten bei den in Anwesenheit von Lithiumorganylen durchgeführten Umsetzungen mit Benzylbromid 130 und Brommethylpyron 96 zu ziehen. Die Magnesiumor-ganyle weisen ähnlich ihrer analogen LithiumorMagnesiumor-ganyle die Tendenz auf, als Nucleophile zu agieren. Für den Debromierungsprozess bei den Versuchen 3 und 4 könnte ein Cu-katalysierter Prozeß über die Umwandlung des Cu(I)Br zu Cu(II)Br verantwortlich sein.

Wahrscheinlicher ist jedoch, dass die Debromierung durch das Vinylmagnesiumbromid, das große Reaktivitätsähnlichkeiten zu den Lithiumorganylen aufweist, initialisiert wurde, wobei Vinylbromid gebildet werden würde. Hierfür spricht auch, dass das Brommethylpyron 96 im Vergleich zu dem stabileren Benzylbromid 130 durch seine doppelt vinyloge Eigenschaft an der C-1'-Position stärker reaktiv und somit stärker anfällig für die erfolgte Debromierung ist.

Ein ähnlicher Debromierungsprozeß bei der Cu-katalysierten Vinylierung des Benzylbromids 130 mit Vinyl-Grignard hätte zur Bildung von Toluol führen müssen (vgl. Tabelle 45), was jedoch nicht beobachtet wurde.

Desweiteren wurde durch Versuche in Anwesenheit von ZnCl2 untersucht, ob eine Transme-tallierungskaskade von Magnesium zunächst auf Zink und erst dann auf Kupfer möglich ist (vgl. Tabelle 46, Einträge 5-9). Mit Ausnahme des Versuchs 8 (Eintrag 8) wurden alle mit ZnCl2 durchgeführten Umsetzungen unter stöchiometrischem Einsatz des Cu-Katalysators durchgeführt. Bei keinem der Versuche konnte die Bildung des gewünschten Vinylie-rungsprodukts 214 beobachtet werden. Aufgrund der Auswertung der ¹H-NMR-Spektren wurde bei den Umsetzungen 7 und 8 (Einträge 7 u. 8) auf die Entstehung eines offenkettigen Esterderivates 208 geschlossen, das über eine Ringöffnung an der ehemaligen C-6-Position und eine Debromierung an dem ehemaligen C-1'-Kohlenstoffzentrum aus dem Brommethyl-pyron 96 gebildet wurde. Die Ringöffnung wurde durch den nucleophilen Angriff des Vi-nylgrignards an der C-6-Position des Brommethylpyrons 96 initialisiert. Die anschließende Protonierung nach der Hydrolyse führte zur Bildung einer vinylierten Triensäureesterverbin-dung 208. Die Auswertung der bei –100 °C durchgeführten Umsetzungen (Einträge 7-9) er-gab ein Gemisch aus dem Debromierungsprodukt 89 und einer Verbindung, die als oben

be-reits beschriebener Trienester angenommen wurde. Die nach säulenchromatographischer Rei-nigung unternommene massenspektroskopische Untersuchung der bei dem Versuch 8 (Eintrag 8) isolierten unbekannten Verbindung wies die Masse des mit einer Vinylgruppe zweifach funktionalisierten Trienesters 208 nach.

Die Cu-katalysierten Kreuzkupplungsversuche mit Benzylbromid 130 bzw. Brommethylpy-ron 96 wurden schließlich auch in Gegenwart von 2.0 eq des Grignard-Reagenz 215 und stö-chiometrischer Menge des CuBr·SMe2 als Katalysator durchgeführt (vgl. Schema 91). Der Katalysator wurde aufgrund der befürchteten Bildung des Homokupplungsproduktes (vgl.

Abschnitt 5.3.2, Tabelle 44) in stöchiometrischer Menge eingesetzt. Das Grignard-Reagenz 215 wurde nach bekannten Literaturvorschriften^[105] dargestellt. Die hiermit durchgeführten Umsetzungen (vgl. Tabelle 47, Einträge 1 u. 2) verliefen sehr unsauber und schienen daher für die geplante Synthese nicht als geeignet (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift A25).

Schema 91. Cu-katalysierte Kreuzkupplung des Heptenylmagnesiumiodids 215 mit dem Ben-zylbromid 130 bzw. Brommethylpyron 96 zu den Kreuzkupplungsprodukten 131 bzw. 125.

THF, ^_78 °C 15 h R = CH₃(CH₂)₄

R I ∆

195

Lsm, Mg

R MgI

215

R 131 (50%)

O R

O

OBzl 125 (33%) 96

130 1.0 eq CuBr(SMe)₂

+ 136

+ 137

Tabelle 47. Cu-katalysierte Kreuzkupplung des Heptenylmagnesiumiodids 215 mit dem Benzylbromid 130 bzw. Brommethylpyron 96 zu den Produkten 131 bzw. 125.

Eintrag Bromid [eq] CuBr·DMS [eq] T [°C] t [h] 130:131:136 (%)

1 130 1.0 1.0 –78 15 40:50:10

96:125:137 (%)

2 96 1.0 1.0 –78 15 61:33^a):6

a) Die Bildung des Kreuzkupplungsprodukts 125 (33%) wurde nicht durch Isolierung nachgewiesen. Der erhaltene Wert basiert nur auf ¹H-NMR-spektroskopischen Daten.

Während die Auswertung des ¹H-NMR-Spektrums des Rohproduktes bei dem ersten Versuch (vgl. Tabelle 47, Eintrag 1) ein Gemisch aus dem Edukt 130, dem Kreuzkupplungsprodukt 131 und dem Dien 136 im Verhältnis 40:50:10 ergab, konnte der zweite Versuch (vgl. Tabelle 47, Eintrag 2) nicht eindeutig ausgewertet werden. Die letztgenannte Reaktion ergab das Bromid 96 (Anteil 61%), das Dien 136 (Anteil 6%) sowie vermutlich das Kreuzkupplungs-produkt 125 (Anteil 33%). Zusätzlich wurden weitere unbekannte NebenKreuzkupplungs-produkte beobachtet, die als wahrscheinliche Hydrolyseprodukte des Brommethylpyrons 96 gewertet wurden. Da die Umsetzungen insgesamt sehr unsauber verliefen und die Signale im aliphatischen Bereich eine unverhältnismäßig große Protonenintensität aufwiesen, wurde den theoretisch berechne-ten Bildungsanteilen der Kreuzkupplungsprodukte (vgl. Tabelle 47) keine Relevanz beige-messen und daher keine weiteren analytischen Untersuchungen mehr vorgenommen. Die un-vollständige Umsetzung wurde hauptsächlich auf das eingesetzte Grignard-Reagenz zurück-geführt. Die Versuche zu dessen Darstellung führten stets zur Bildung eines weißen unlösli-chen Niederschlags, der trotz großer Verdünnung mit polaren Lösungsmitteln (Et2O oder THF) nicht aufgelöst werden konnte. Die Versuche zur Konzentrationsbestimmung der Grignard-Lösungen wiesen stets sehr große Abweichungen zu ihren korrespondierenden Soll-Werten auf.