Funktionalisierung des Pyridonacetates 156 zu dem Brommethylpyridon 159

Die Funktionalisierung der Methylgruppe an der C-6-Position des Pyridonacetats 156 zum entsprechenden Pyridoncarbaldehyd 157 wurde, wie bei der Synthese des Pyroncarbaldehyds 92 bzw. 94 (vgl. Abschnitt 2.1.2, Tabelle 6), mit basischem SeO2 nach den Arbeitsvorschrif-ten von Suzuki et al.^[38], Hoffmann et al.^[35] und Moreno-Maňas et al.^[39] systematisch durch-geführt. Das Oxidationsmittel (SeO2) wurde nach bekannter Arbeitsvorschrift^[77] aktiviert und eingesetzt. Hierbei musste hohe Sorgfalt ausgeübt werden, denn SeO2 weist eine 20-25-fach höhere Toxizität als Cyanidsalze auf. Bei der oxidativen Funktionalisierung nach Hoffmann unter Rückfluß konnte nach 44 h keine vollständige Umsetzung erzielt werden (Tabelle 23, Eintrag 3). Die Durchführung der Oxidation im geschlossenen System (Bombenrohr) erwies sich aus experimenteller Sicht als vorteilhaft, da sich die Reaktionszeit auf 4-17 h verringerte (vgl. Tabelle 23).

Schema 46. Oxidation des Pyridonesters 156 zum Pyridoncarbaldehyd 157.

HN O

OAc

HN O

OAc H O SeO₂

Dioxan

∆

156 157

Aus dem Vergleich der Versuchsergebnisse ist auf einen direkten Zusammenhang zwischen der Reaktionszeit und dem Temperatureinfluß einerseits sowie der eingesetzten Menge an Selenoxid andererseits zu schließen (vgl. Tabelle 23). Während bei den Versuchen bei 170 °C (Einträge 6 u. 7) ein vollständiger Umsatz nach 4 h erreicht wurde, ergaben die Umsetzungen bei 120 °C (Einträge 2, 4 u. 5) nach 7-10 h und die Umsetzung bei 110 °C (Eintrag 1) nach 17 h den gewünschten Aldehyd 157. Durch die erhöhte Temperatur ist eine gesteigerte Reaktivi-tät der C-H-Bindungen der Methylgruppe gegeben (vgl. Abschnitt 2.1.2). Ersichtlich wirkt sich ebenso die erhöhte Menge an Selenoxid positiv auf die Reaktionsgeschwindigkeit der Funktionalisierung aus. Die erzielte vollständige Umsetzung bei dem Versuch mit einer ver-längerten Reaktionszeit von 17 h (Tabelle 23, Eintrag 1) wurde auf die niedrige Temperatur

Tabelle 23. Oxidation des Pyridonesters 156 zu dem Pyridoncarbaldehyd 157.

Eintrag SeO2

[eq] Vorrichtung T [°C] t

[h] 157:156

(%) Massenbilanz

(%)^a) Ausbeute (%)

1 4.0 Bombenrohr 110 17 1:0 quant. –

2 6.0 Bombenrohr 120 7 1:0 quant. –

3 6.8 Rückfluß 120 44 1:2 65 –

4 8.0 Bombenrohr 120 8 1:0 97 30

5 10 Bombenrohr 120 10 1:0 82 35

6 3.0 Bombenrohr 170 4 1:0 quant. –

7 3.4 Bombenrohr 170 4 1:0 quant. –

Alle Reaktionen wurden in Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt. ^a) Massenverhältnis des Rohprodukts und des eingesetzten Edukts.

Analog der Acetylierungsversuche (vgl. Tabelle 22) verliefen auch die Oxidationen des Pyri-donesters 156 im Vergleich zu den Acetylierungs- und Oxidationsreaktionen der Pyronanalo-ga (vgl. Abschnitt 2.1.2, Tabelle 6) qualitativ relativ glatt und sauber. Im Gegensatz zu den Oxidationsreaktionen der Pyronester 88 und 89 mit Selenoxid (vgl. Tabelle 6), bei denen häu-fig ein Gemisch aus dem Pyroncarbaldehyd 92 und dem Pyronalkohol 93 beobachtet wurde, konnte bei der Funktionalisierung des Pyridonesters 156 zu dem Aldehyd 157 die Bildung entsprechender Alkohole nicht detektiert und nachgewiesen werden (vgl. Tabelle 23). Die Umsetzungen der Pyronester 88 und 89 zu den Aldehyden 92 und 94 verliefen erheblich lang-samer, sodaß eine vollständige Umsetzung erst nach deutlich längeren Reaktionszeiten er-reicht werden konnte. Diese Feststellungen belegen eine stärkere Reaktivität des Pyridons 62 im Vergleich zum Pyron 63. Zur Erklärung der Reaktivitätsunterschiede des Pyrons 63 und des Pyridons 62 in Bezug auf den Oxidationsprozess kann ein Vergleich der elektronischen Struktur sowie der Elektronendichteverhältnisse des Hauptgrundgerüstes beitragen. Da es sich hier um eine Oxidationsreaktion handelt, dürfte die Tendenz zur Elektronenabgabe an dem C-1'-Zentrum als relevantes Kriterium für die Reaktivität der Umsetzung angesehen werden.

Aufgrund des Umstandes, dass die Variationen der Schutzgruppen scheinbar keinen ersichtli-chen Einfluß auf die Reaktivität der Oxidationsreaktionen ausüben (vgl. Tabellen 6 u. 23), dürften die Reaktivitätsunterschiede nur bei dem sp³-Hybrid-Orbital des O- und N-Atoms des Lacton- und Lactamrings zu suchen sein. Zudem ist die Tendenz des M-mesomeren Effekts und somit die Bereitschaft zu einer Beteiligung des freien Elektronenpaars im Falle des Stick-stoffatoms im Vergleich zu dem des SauerStick-stoffatoms (dem Sauerstoffatom wird nur eine sehr schwach formale Fähigkeit zum M-mesomeren Effekt zugeordnet) erheblich stärker ausge-prägt, so dass dem Pyridonester 156 eine erleichterte Oxidationstendenz zugeschrieben wer-den kann.

Die reduktive Umfunktionalisierung des Pyridoncarbaldehyds 157 zum Pyridonalkohol 158 wurde nach Moreno-Maňas^[39] mit 1.2 eq NaBH4 in EtOH bei 0 °C durchgeführt (vgl. Schema 47, s. Exp. Teil). Die Reduktionsversuche wurden mit einem Gemisch aus konz. HCl und E-tOH (Einträge 1, 3, 4 u. 6) bzw. mit 1.0 M HCl (Einträge 2 u. 5) hydrolysiert. Während bei den Versuchen eine teilweise (Eintrag 1) sowie sogar eine vollständige Abspaltung der Ace-tylgruppe (Eintrag 3) auftrat, konnte neben dieser Entschützung auch der Verlust der Hydro-xylgruppe beobachtet werden (Eintrag 6). Die Abspaltung der Schutzgruppe wurde auf den Einsatz konz HCl bei der Hydrolyse des Aldehyds 157 zurückgeführt. Zur Hydrolyse wurden bei der Umsetzung 1 (Eintrag 1) Säure und EtOH in einem Verhältnis von 1:1 eingesetzt, bei dem Versuch 4 (Eintrag 4) hingegen im Verhältnis 1:2. Dies dürfte vermutlich der Grund da-für sein, weshalb bei dem Versuch 4 keine Entschützung auftrat. Die Aufarbeitung der Um-setzungen 2 und 5 mit 5.0 eq 1.0 M HCl (Einträge 2 u. 5) verlief glatt und ohne Entschüt-zungserscheinungen.

Schema 47. Reduktive Umfunktionalisierung des Aldehyds 157 zu dem Pyridonalkohol 158.

HN O

OAc 1.2 eq NaBH₄ OH

EtOH, 0 °C

87%

HN O

OAc H O

157 158

Tabelle 24. Reduktion des Aldehyds 157 zu dem Pyridonalkohol 158.

Eintrag t [h] Massenbilanz (%)^a) Ausbeute (%)

1 2 quant. 53^b)

2 2 quant. –^c)

3 4 quant. –^c)

4 4 quant. 29^b)

5 2.5 quant. 87^d)

6 2.5 81 13^d)

a) Massenverhältnis des erhaltenen Rohprodukts und des eingesetzten Edukts. ^b) Säulenchromatographische Reinigung. ^c) Alkohol wurde oh-ne Aufreinigung umgesetzt. ^d) Umkristallisation.

Die Pyridonalkohole zeigten sich auch bei der säulenchromatographischen Reinigung als in-stabil. Dies wird besonders durch den Vergleich mit den Massenbilanzen und Ausbeuten des isolierten Alkohols 158 (vgl. Tabelle 24) deutlich. Die chromatographische Reinigung bei dem Versuch 4 (Eintrag 4) führte zu einem gravierenden Massenverlust von ¾ des zu reini-genden Rohproduktes. Die Umkristallisation aus heißem EtOAc erwies sich nur als bedingt erfolgreich. Während der Umkristallisationsversuch 6 (Eintrag 6) gerade eine Ausbeute von 13% ergab, konnte hingegen der Alkohol 158 bei dem Versuch 5 (Eintrag 5) in einer Ausbeu-te von 87% isoliert werden.

Die Bromierung der nach einem SN2-Mechanismus verlaufenden Substitutionsreaktion des Alkohols 158 zu dem Brommethylpyridon 159 wurde nach Hoffmann et al.^[35] mit PBr3

durchgeführt (vgl. Schema 48). Die Umsetzungen 3 und 4 (vgl. Tabelle 25, Einträge 3 und 4) wurden in Dioxan durchgeführt, da der Alkohol 158 nur eine geringe Löslichkeit in Et2O aufwies (vgl. Tabelle 25, Einträge 1 u. 2). Die säulenchromatographische Reinigung einer Probe des Bromids 159 führte zu einem großen Massenverlust sowie zur Bildung von Spuren des Alkohols 158. Die Rückbildung des Alkohols 158 aus dem Bromid 159 wird auf die Hyd-rolyse (Spuren von H2O auf Kieselgel) und die hierdurch bedingte Resubstitution des Bro-mids als bessere Abgangsgruppe gegenüber der OH-Funktion zurückgeführt. Die Bromie-rungsversuche verliefen stets sehr glatt und mit hoher Sauberkeit (vgl. Tabelle 25), sodaß eine entsprechende Aufreinigung an sich nicht erforderlich war. Bei den dennoch durchgeführten Reinigungsversuchen erwies sich die Umkristallisation aus EtOAc (Eintrag 3, Ausbeute 62%) gegenüber der säulenchromatographischen Reinigung, die mit Zersetzungserscheinungen, Massenverlust sowie der Rückbildung des Alkohols aus dem Bromid verbunden war, als bes-sere Reinigungsmethode für das Brommethylpyridon 159.

Schema 48. Bromierung des Pyridonalkohols 158 zu dem Brommethylpyridon 159.

HN O

OAc

OH PBr₃, Dioxan

∆

HN O

OAc Br

158 159

Tabelle 25. Bromierung des Pyridonalkohols 158 zum Brommethylpyridon 159.

a) Massenverhältnis des Rohprodukts und des eingesetzten Eduktes. ^b) Umkristalli-sation aus heißem EtOAc (62%).

Um die Funktionalisierungsschritte des Pyridonacetats 156 zu dem Bromids 159 (s. oxidative Funktionalisierung zum Aldehyd 157 und anschließende Reduktion zum Alkohol 158, vgl.

Schemata 46 u. 47) unter Umständen zu verkürzen, wurde die direkte radikalische Bromie-rung des Pyridonesters 156 nach Moreno-Maňas et al.^[39] in Gegenwart einer Mischung von N-Bromsuccinimid (NBS) und Benzoylperoxid (DBPO) als Radikalstarter in CCl4 untersucht (Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift A12, Variante 2). Die angewandten radikalischen Bromie-rungsversuche erwiesen sich jedoch aufgrund der geringen Selektivität des Bromierungsver-fahrens als ungeeignet (vgl. Schema 49). Die Auswertung der Spektren zeigte zusätzlich zu dem gewünschten Singulett des Methylenbromids 159 (s, 2 H, 4.40 ppm) weitere uner-wünschte Signale bei 4.52 und 4.63 ppm, die der zweifach bromierten Verbindung 149 (vgl.

Schema 49) sowie einem weiteren unidentifizierten Bromderivat zugeordnet wurden. Es konnten für die Mono- und Dibromid-Produkte der Versuche Anteile von 1:3 bzw. 1:10 zu-gunsten des Dibromierungsproduktes 149 berechnet werden. Das gewünschte Brommethylpy-ridon 159 wurde dementsprechend nur als Nebenprodukt gebildet. Moreno-Maňas et al. be-richteten ebenfalls von einer zweifachen Bromierung an der C-1'-Position sowie einer Bro-mierung an dem C-3-Kohlenstoff des Hauptgrundgerüstes. Diese Methode wurde daher auf-grund geringer Selektivität des Bromierungsverfahrens nicht weiter untersucht.

Schema 49. Radikalische Bromierung des Pyridonesters 156 zum Brommethylpyridon 159.

HN

3.2. Kreuzkupplungsreaktionen des Brommethylpyridons 159 mit Alanaten