O-N-Austausch des Pyrons 63 zu dem Pyridon 62

Der O-N-Austausch des Pyrons 63 zu dem Pyridon 62 als erster Schritt zur Darstellung des Brommethylpyridons 159 wurde zunächst mit Ammoniaklösung untersucht. Es ist bereits durch die Literatur bekannt, daß Ammoniak Pyrone in korrespondierende Pyridone transfor-miert. Wang et al.^[67] führten die Umwandlung in NH4OH bei 100 °C (6 h) durch und erhiel-ten nach Einkonzentration der Reaktionslösung und Umkristallisation des Feststoffes aus wässrigem EtOH das von ihnen angestrebte Pyridon (Ausbeute 83%). Manas et al.^[63] setzten eine Pyronlösung in einem NH4OH und EtOH-Gemisch bei 100-110 °C 26 h in einem Bom-benrohr ein und erhielten nach Aufarbeitung mit HCl das korrespondierende Pyridon (Aus-beute 86 %). Groutas et al.^[68] berichteten von der Umwandlung eines Pyrons mit NH4OH in Dioxan bei 110 °C (Reaktionszeit 1 h) und kristallisierten das entsprechende Pyridon aus wässrigem EtOH um. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Versuche wurden gemäß den in der Tabelle 19 angegebenen Reaktionsbedingungen mit konz. NH3 durchgeführt (vgl.

Schema 42, Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift A15). Die Behandlung des Pyrons 63 mit

Am-moniak bei hohen Temperaturen von 110-140 °C führte sowohl mit als auch ohne Verwen-dung von Lösungsmitteln in den überwiegenden Fällen zur vollständigen Umsetzung und Bil-dung des Pyridons 62 (vgl. Tabelle 19). Lediglich die bei 110 °C durchgeführte Reaktion (Eintrag 2), bei der kein Umsatz beobachtet wurde, blieb erfolglos. Da der Umwandlungsver-such 1 bei milder Raumtemperatur nach einer Reaktionszeit von 68 h unter vollständiger Um-setzung erfolgreich verlief (Eintrag 1), blieb das Ausbleiben des Pyridons 62 bei der Umset-zung unter der verhältnismäßig hohen Temperatur von 110 °C (Eintrag 2) erstaunlich. Die Ursache hierfür dürfte in der nach Groutas et al. festgelegten kurzen Reaktionszeit von 1 h zu sehen sein.

Schema 42. Darstellung des 6-Methylpyridons 62 ausgehend von dem Pyron 63 mit NH3.

HN O

OH NH_{3 (aq)}

Dioxan

∆

75% 62

O O

OH 63

Tabelle 19. Darstellung des Pyridons 62 ausgehend von dem Pyron 63 mit NH3. Eintrag Lsm. Vorrichtung T [°C] t [h] Umsatz (%) Massenbilanz (%)^d)

1^c) – Bombenrohr RT 68 100 39

2^a) Dioxan Rückfluß 110 1 0 83

3^a) Dioxan Rückfluß 120 5.5 100 93

4^a) Dioxan Bombenrohr 120 54 100 96

5^c) – Bombenrohr 120 3 100 88

6^b) EtOH Autoklave 120 5 100 99

7^c) – Autoklave 138 24 100 74

8^a) Dioxan Bombenrohr 140 2 100 75

a) Einsatz von je 25 eq NH4OH (28-30 Gew%-Lösung von NH3 in H2O)/Dioxan (1:1). ^b) Einsatz von reinem flüssigen NH3 (liq) bei P = 16 kP/cm. ^c) NH4OH im Überschuß (25 eq). ^d) Verhältnis des erhaltenen Rohprodukts zum eingesetzten Edukt.

Der Vergleich der in der Tabelle 19 dargestellten Ergebnisse zeigt, dass die Umfunktionalisie-rung des Pyrons 63 sowohl bei milden wie auch hohen Temperaturen realisiert werden kann, wobei die Durchführung der Reaktion bei Raumtemperatur mit einer längeren Reaktionszeit

hohe Überschuß an NH3 gewesen zu sein. Die Bilanz der erhaltenen Rohproduktausbeuten könnte desweiteren dafür sprechen, dass die Transformationsreaktionen in Lösungsmittel bes-ser verliefen als diejenigen ohne Lösungsmitteleinsatz. Aufgrund der nicht erfolgten systema-tischen Reinigung der Rohprodukte kann jedoch keine positive Aussage darüber getroffen werden, ob auch die Qualität und Quantität des gewünschten Produktes durch den Lösungs-mitteleinsatz begünstigt wird.

Die Reaktionslösungen wurden im Allgemeinen aufgrund der stark polaren Eigenschaft des Pyridons 62 und seiner hohen Löslichkeit in alkoholischen Lösungen sowie in Wasser bevor-zugt stark eingeengt und anschließend mit KHSO4-Lösung hydrolysiert. Die saure Aufarbei-tung der Reaktionsmischung wurde wegen des Verdachts der Aminbildung an der C-4-Position des Ringes, die allerdings während der Untersuchungen nicht beobachtet wurde, durchgeführt. Am Vorteilhaftesten erwies sich die in dem Autoklave durchgeführte Transfor-mation des Pyrons 63 zu dem Pyridon 62 in reinem Ammoniak nach 5 h (vgl. Tabelle 19, Ein-trag 6). Für das Pyridon 62 wurden IR-Banden bei 1602 cm^–1 für NH (Lit. 1630 cm^–1)^[63] so-wie spektroskopische Daten [¹³C NMR (62.9 MHz, CD3OD, 140.56 (Cquart, C-6), 166.08 (Cquart, C-4), 166.19 (Cquart, C-2)] analytisch nachgewiesen. Die in CDCl3 aufgenommenen

1H-NMR-Spektren waren sehr unscharf und machten eine Auswertung der Umsetzungen teilweise schwierig. Daher wurde das Pyridon 62 bevorzugt in CD3OD oder DMSO aufge-nommen.

Als weitere Möglichkeit zur Einführung des Stickstoffatoms in den Ringzyclus des Pyrons 63 und damit zur Darstellung des Pyridons 62 wurde parallel der Einsatz des im Vergleich zu NH3 stärker nucleophilen Hydrazins untersucht, dessen Reaktionsmechanismus ähnlich dem Mechanismus der Pyrontransformation mit Ammoniak verläuft (vgl. Schema 36). Eine an-schließende Entschützung sollte zur Darstellung des Pyridons 62 führen (vgl. Schema 43).

Baddar et al.^[69], Pednekar et al.^[66] und El-Kholy et al.^[70] führten den O-N-Austausch bei ver-gleichbaren Pyronen unter Rückflußbedingungen mit Hydrazinhydrat in EtOH durch. El-Kholy et al. reduzierten das Amin anschließend unter Behandlung des Aminopyridons mit einer wässrigen NaNO2-Lösung in Essigsäure. Die Versuche zum O-N-Austausch des Pyrons 63 zu dem Pyridon 62 mit Hydrazin im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden nur in An-lehnung an die genannten Literaturangaben, aber unter modifizierten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Die Umfunktionalisierung gelang bei 60 °C in sehr glatter und sauberer Umset-zung und ergab ein Gemisch aus dem Hydrazin 160 und dem Hydrazon 161, das analytisch

nachgewiesen wurde (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift A15, Variante 1). Die Reduktion des N-Aminopyridons 162 (Phenol-Verkochung) zu dem gewünschten Pyridon 62 verlief un-ter Einsatz von NaNO2 und d⁴-HOAc bei Raumtemperatur ebenfall sehr glatt und sauber (s.

Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift A15, Variante 2). Die analytischen Daten (¹H-NMR, IR- und Massenspektroskopie) entsprachen den aus der Darstellung des Pyrons 63 mit Ammoniak gewonnenen analytischen Werten des Pyridons 62 (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift A15, Variante 2).

Schema 43. Umfunktionalisierung des Pyrons 63 zu dem Pyridon 62 mit Hydrazin.

O

Da bei der Darstellung des Pyridons 62 aus dem Pyron 63 durch O-N-Austausch mit NH3

zunächst nicht der erwünschte Erfolg erzielt werden konnte, wurde parallel hierzu die Einfüh-rung des Stickstoffes in den Pyronring mit Benzylamin und p-Methoxybenzylamin untersucht, welches zur Bildung der N-Benzylpyridone und nach deren Entschützung zum gewünschten Pyridon 62 führen sollte. Kiang et al.^[71] führten die Reaktion mit einem ähnlichen Pyron mit Benzylamin in Essigsäure durch. Hérault et al.^[65] führten die Umfunktionalisierung der Pyro-ne bei hoher Temperatur in Benzylamin durch. Wiley et al.^[72] fügten eine Lösung von Me-thylkumulat in Methanol zu einer Lösung von p-Methoxybenzylamin in MeOH und ließen die Lösung 8 Tage stehen. Nach Zugabe von konz. NaOH-Lösung wurde die Reaktionslösung 20 min unter Rückflussbedingungen gerührt. Die Behandlung mit HCl ergab ein N-(p-Methoxybenzyl)pyridon als Feststoff (Ausbeute 81%). Der geplante O-N-Austausch des

Py-rons 63 zu dem N-Benzylpyridon 163 und dem N-(4-methoxybenzyl)pyridon 164 wurde in einer Untersuchungsreihe in Lösungsmitteln (Dioxan, C6D6 und d-DMSO) bzw. ohne Lö-sungsmittel sowie unter variierenden Temperaturbedingungen durchgeführt und untersucht (vgl. Tabelle 20).

Schema 44. O-N-Austausch des Pyrons 63 zu dem N-Benzylpyridon 163 bzw. 164 mit an-schließender Reduktion zu dem Pyridon 62.

163 R = Ph

Tabelle 20. O-N-Austausch des Pyrons 63 zu dem N-Benzylpyridon 163.

Eintrag PhCH2NH2 [eq] Lsm. T [°C], t [h] 63:163 (%)

Während bei den unter milden Bedingungen (Raumtemperatur) durchgeführten Reaktionen (Tabelle 20, Einträge 4 u. 5) keine Umsetzung festgestellt wurde, ergaben die Versuche bei 120 °C (Tabelle 20, Einträge 1 u. 2) ein Gemisch aus dem Edukt 63 und dem gewünschten N-Benzylpyridon 163. Eine vollständige Umsetzung zum Produkt 163 gelang letztlich bei der

lösungsmittelfreien Reaktion (Tabelle 20, Eintrag 3). Dabei wurden 58% der eingesetzten Menge als Rohprodukt erhalten, was einer Ausbeute von 58 mol% des eingesetzten Eduktes entspricht. Die Durchführung des Umwandlungsprozesses unter Verwendung des nucleophi-leren p-MeOC6H4NH2 mißlang gänzlich (vgl. Tabelle 20). Auch bei Vornahme einer Tempe-raturerhöhung (50 °C, 80 °C, 100 °C) und Zugabe weiterer Äquivalente des Amins konnte das gewünschte N-(4-Methoxybenzyl)pyridon 164 nicht nachgewiesen werden. Während der Ver-such ohne Lösungsmitteleinsatz (Tabelle 20, Eintrag 6) sowie VerVer-suche in den Lösungsmit-teln Dioxan (Tabelle 20, Eintrag 7) und C6D6 (Tabelle 20, Eintrag 8) zur vollständigen Zer-setzung führten, wurde bei der Reaktion mit d-DMSO (Tabelle 20, Eintrag 9) das Pyron 63 unzersetzt zurückerhalten.

Bei der Debenzylierung des N-Benzylpyridons 163 zu dem Pyridon 62 (vgl. Schema 44) wur-de eine Reihe von Methowur-den nach Angaben aus wur-der Literatur untersucht. Kappe et al.^[73] be-richteten von der Debenzylierung von Pyridonen mit Wasserstoff als Reduktionsmittel unter Verwendung von Pd auf Aktivkohle. Die Hydrogenolyse des N-Benzylpyridons 163 wurde zunächst nach Kappe et al. entsprechend den in der Tabelle 21 angegebenen Reaktionsbedin-gungen durchgeführt (vgl. Tabelle 21, Einträge 1 u. 2). Hierbei wurden die eingesetzten Eduk-te quantitativ zurückerhalEduk-ten, woraufhin diese Methode nicht weiEduk-ter verfolgt wurde. Kurihara et al.^[74] führten die Debenzylierung der entsprechenden N-Benzylpyridone unter Einsatz von 48%-iger Bromwasserstoffsäure durch. Die analog hierzu durchgeführte Debenzylierungs-reaktion mit 48%-iger HBr (Tabelle 21, Eintrag 5) blieb ebenfalls erfolglos.

Tabelle 21. Reduktion des N-Benzylpyridons 163 zu dem Pyridon 62.

Eintrag Entschützungsmittel

[eq] Kat.

[mol%] Lsm. T [°C] P

[bar] t

[h] 163:62

1 H2 A, 13 EtOH 60 P° 4 1:0

2 H2 A, 10 EtOH 60 P° 48 1:0

3 H2 B, 20 EtOH 100 3.5 34 1:5

4 H2 B, 20 EtOH 100 3.4 44 0:1

5 HBr – – 105 – 0.5 1:1

A: Pd/C. B: Pd(OH)2. P°: Normaldruck.

Takahashi et al.^[75] gelang die katalytische Hydrierung von N-Benzylpyridonen unter Verwen-dung eines Pearlman-Katalysators an einer Parr-Apparatur. Zur Reduktion des

N-von N-Benzylpyridon 163 und einem Pearlman-Katalysator [Pd(OH)2/Aktivkohle, 20% Pd] in EtOH bei 100 °C an der Parr-Apparatur hydriert (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift A15, Variante 3). Nach 34 h konnte ein Gemisch aus dem Edukt 163 und dem Pyridon 62 als Hauptprodukt im Verhältnis 1:5 erhalten werden (Tabelle 21, Eintrag 3). Eine vollständige Umsetzung der Hydrogenolysereaktion gelang schließlich nach 44 h in quantitativer Ausbeute (Tabelle 21, Eintrag 4). Der erhaltene weiße Feststoff wurde sowohl massenspektroskopisch als auch IR-spektroskopisch untersucht und als Pyridon 62 nachgewiesen. Für das IR wurde eine Schlüsselbande bei 1601 cm^–1 (nach Lit. bei 1615 cm^–1)^[73] gefunden.