B. Theoretischer Teil
II. Hauptteil 2: Stand der Arbeiten zur Synthese von Collinolacton
2. Darstellung der Ausgangssubstanzen
2.1. Synthese der Methylenkomponenten 273, 274 und 275
Für die Synthese der Verbindung (E)-5,5-Dimethoxy-hex-3-en-2-on (273) musste zunächst als Ausgangssubstanz die Verbindung (E)-Hex-3-en-2,5-dion (272) dargestellt werden (vgl.
Schema 100). Das Endion 272 wurde ausgehend von 2,5-Dimethylfuran (271) nach einer Me-thode zur Furan-Spaltung nach Garcia et al.[110] synthetisiert. Hierzu wurde 1.0 eq Brom mit einer Lösung von Dimethylfuran 271 in einem Aceton/Wasser-Gemisch umgesetzt (vgl. Ta-belle 50, Einträge 1-4).
Schema 100. Synthese von E-Hex-3-en-2,5-dion (272) über Furanspaltung mit Br2.
O
Aceton/H2O (2:1)
_20 °C, 3 h 62%
O
O
271 272
1.0 eq Br2
Tabelle 50. Synthese von E-Hex-3-en-2,5-dion (272) über Furanspaltung mit Br2. Eintrag t [h] Aufreinigung Massenbilanz (%) Ausbeute (%)
1 3 CCa) 66 35
2 5 UKb) 72 33
3 3 CFc) 73 62
4 6 – 78 –
a) Säulenchromatische Reinigung (CC). b) Umkristallisation (UK) aus nPentan und EtOAc. c) Reinigung über säulenchromatographische Filtration an SiO2 (CF).
Die Reaktionen verliefen in der Regel sehr sauber und wurden daher teilweise ohne weitere Aufreinigung im nächsten Syntheseschritt eingesetzt. Das Produkt fiel dabei häufig als rötli-cher Feststoff aus. Dies wurde auf das Vorhandensein von Bromrückständen im Rohprodukt zurückgeführt. Die Behandlung des zunächst dunkelroten Feststoffes 272 mit Na2S2O3 zur Reduktion des Broms zu Bromid erwies sich als effektive Vorreinigung. Die Versuche der säulenchromatographischen Reinigung und der Umkristallisation aus nPentan und EtOAc waren stets mit massiven Massenverlusten des gewünschten Produktes 272 verbunden (vgl.
Tabelle 50). Dies wird aus dem Vergleich der erhaltenen Ausbeute ersichtlich. Am Effektiv-sten erwies sich die säulenchromatographische Filtration, bei der gelbe Kristalle isoliert wer-den konnten. Armstrong et al.[111] sowie Conant und Lutz[112] berichteten von dem Erhalt gel-ber (E)- und weißer (Z)-Isomere der Endione als Feststoff. Die entsprechenden 1 H-NMR-Spektren zeigten bei 2.35 und 6.74 ppm jeweils ein Singulett für die methyl- und olefinischen Protonen (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift B1). Daher konnte die Verbindung 272 offen-sichtlich isomerenrein gewonnen werden.
Zur Darstellung des (E)-5,5-Dimethoxyhex-3-en-2-ons (273) wurde Hex-3-en-2,5-dion (272) einer p-Toluolsulfonsäure-katalysierten Schützung mit Orthoameisensäureester nach Jurczak et al.[113] unterzogen (vgl. Schema 101). Hierzu wurde eine Lösung des Endions 272 und Or-thoameisensäureester mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator versetzt und entsprechend den in der Tabelle 51 angegebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt. Nach Beendigung der Re-aktion wurde die p-Toluolsulfonsäure durch Zugabe von NEt3 neutralisiert und anschließend aufgearbeitet (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift B2).
Schema 101. p-Toluolsulfonsäure-katalysierte Synthese von (E)-5,5-Dimethoxyhex-3-en-2-on (273) mit Orthoameisensäureester.
O
O 0.95 eq HC(OMe)3 O
MeO OMe
272 273
0.08 eq pTsOH, NEt3, MeOH, 0 °C
91%
+
MeO OMe 283 MeO OMe
Tabelle 51. p-Toluolsulfonsäure-katalysierte Synthese von E-5,5-Dimethoxyhex-3-en-2-on (273) mit Orthoameisensäureester.
Eintrag HC(OMe)3
[eq] p-Toluol-
sulfonsäure[eq] NEt3
[eq] t
[h] Massenbilanz
273 (%)c) Ausbeute 273 (%)d)
1a) 0.9 0.08 0.09 27 –b) –
2a) 0.9 0.085 0.12 1 – –
3a) 0.9 0.17 0.12 1 – –
4 0.95 0.08 0.08 1 100 91
5 0.95 0.08 0.08 1 95 90
6 1.0 0.08 0.08 1 79 63
a) Die Reaktion wurde in [D4]-MeOH durchgeführt. b) Bildung eines Gemisches aus dem ge-wünschten Produkt 273 und einer Diacetal-Verbindung. c) Verhältnis des erhaltenen Rohpro-duktes und des eingesetzten ERohpro-duktes. d) Ausbeute nach destillativer Reinigung.
Zur Beobachtung des Reaktionsverlaufs wurden analog der oben beschriebenen Arbeitsvor-schrift Schützungsversuche im Mikromaßstab im NMR-Röhrchen mit [D4]-MeOH als Lö-sungsmittel durchgeführt (vgl. Tabelle 51, Einträge 1-3). Die Reaktionen wurden zur Opti-mierung der Reaktionsbedingungen unter geringfügigem Unterschuß an Orthoameisensäu-reester (0.9 eq) und ansteigenden Mengen von 0.08, 0.085 und 0.17 eq an p-Toluolsulfonsäure als Katalysator untersucht. Alle o.g. Schützungsversuche führten zum gewünschten Produkt 273. Während die Umsetzungen 2 und 3 (Einträge 2 u. 3) bereits nach 1 h in qualitativ sehr sauber verlaufenden Reaktionen zu vollständigen Umsetzungen führten, zeigte die Auswer-tung des Versuchs 1 (Eintrag 1) nach 27 h einen vergleichweise hohen Anteil an Verunreini-gung an. Die Auswertung des 13C-NMR-Spektrums des letztgenannten Versuchs zeigte die Bildung eines Gemischs aus dem monogeschützten gewünschten Produkt 273 und einem an den beiden Oxo-Gruppen geschützten Molekül 283 an (vgl. Schema 101). Die 13 C-NMR-Signale (50.3 MHz, CDCl3) bei 23.50, 27.60, 49.07, 99.28, 131.36, 146.25 und 198.48 ppm wurden dem gewünschten Produkt 273 zugeordnet (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift B2), die Signale bei 23.49, 48.75, 99.29 und 173.41 ppm wurden als Hinweis auf die Bildung der Diacetal-Verbindung 283 interpretiert. Die weiteren Schützungsversuche (vgl. Tabelle 51, Einträge 4-6) unter katalytischem Einsatz von 0.08 eq p-Toluolsulfonsäure und 0.95-1.0 eq Orthoameisensäureester verliefen qualitativ sehr zufriedenstellend und ergaben nach entspre-chender destillativer Reinigung akzeptable bis sehr gute Ausbeuten von 63-91%. Die Bildung der Diacetal-Verbindung 283 blieb bei den in kürzerer Reaktionszeit von 1 h durchgeführten Versuchen (Einträge 2-6) vollständig aus und wurde daher auf die verlängerte Reaktionszeit der Umsetzung 1 von 27 h (Eintrag 1) zurückgeführt. Die säulenchromatographische Reini-gung einer Probe des Rohproduktes 273 (160 mg) führte zur Bildung unbekannter
Nebenpro-dukte und einem starken Massenverlust des RohproNebenpro-duktes von bis zu 75%. Die erhaltenen Rohprodukte wurden daher bevorzugt einer destillativen Reinigung unterzogen. Für die in kleinerem Maßstab zu reinigenden Rohprodukte erwies sich eine Kugelrohrdestillation, für die größeren Ansätze eine Normaldestillation als vorteilhaft.
Die Synthese des Silylenolethers 274 durch Silylierung des Ketoacetals 273 wurde zunächst ausgehend von einer Vorschrift nach Demuth und Fuchs et al.[114] untersucht. Diese berichte-ten von der O-Silylierung von 4-Oxopent-2-ensäuremethylester mit Chlortrimethylsilan unter Verwendung von NEt3 als Base. Die entsprechend durchgeführte Umsetzung (vgl. Schema 102, Tabelle 52, Eintrag 1) ergab ein Gemisch aus dem eingesetzten Edukt 273 und dem ge-wünschten Silylenolether 274 im Verhältnis 60:40, so dass nur eine isolierte Ausbeute von 33% erhalten wurde (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift B3, Variante 2).
Schema 102. Synthese des Silylenolethers 274 mit Chlortrimethylsilan und NEt3 als Base.
274
1) TMSCl, NEt3, NaI, MeCN, 0 °C
2) , 20 h∆ 273:274 (78:22) TMSCl, NEt3, DMF
0 °C RT, 3 h 273:274 (60:40)
OSiMe3 MeO OMe
273 274
O MeO OMe
273
Tabelle 52. Synthese des Silylenolethers 274 mit TMSCl und NEt3 bzw. LDA als Base.
Eintrag TMSCl [eq]
Base [eq]
Lsm. T [°C]
t [h]
273:274 (%)
Ausbeute (%)
1 1.25 NEt3 (1.4) DMF 0→RT 12 60:40 33
2 1.6 NEt3 (1.65) MeCN Rückfluß 20 78:22 42
3 1.4 LDA (1.2) THF –78→RT 3 0:100 quant.
4 1.4 LDA (1.2) THF –78→RT 3 0:100 98
Aufgrund der geringen Ausbeute des Versuchs nach Demuth und Fuchs (vgl. Tabelle 52, Ein-trag 1) wurde die Silylierung der Verbindung 273 alternativ nach einer Methode von Reissig et al.[115] untersucht. Diese berichteten, dass das gewünschte Silylierungsprodukt des analogen Benzyloxypenten-2-ons mit TMSCl, NEt3 und NaI in Acetonitril unter Rückflußbedingungen in einer Ausbeute von 72% isoliert werden konnte (vgl. Schema 102). Die zur Ausbeutestei-gerung angewandte Methode nach Reissig ergab ein Gemisch aus dem Edukt 273 und dem Silylenolether 274 im Verhältnis von 78:22 (vgl. Tabelle 52, Eintrag 2). Die Umsetzung ver-lief analog dem Versuch nach Demuth und Fuchs (vgl. Tabelle 52, Eintrag 1) ebenfalls un-sauber und unter Bildung unbekannter Nebenprodukte (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift B3, Variante 3).
Die Synthese des gewünschten Silylenolethers 274 gelang schließlich unter Verwendung von 1.2 eq LDA als Base in THF (vgl. Schema 103, Tabelle 52, Einträge 3 u. 4). Zur Darstellung der Silylverbindung 274 wurde die Ketoacetal-Verbindung 273 bei –78 °C durch Deprotonie-rung nach Langer[116] in das entsprechende Enolat überführt und anschließend mit TMSCl (1.4 eq) versetzt (s. Exp. Teil, Allg. Arbeitsvorschrift B3, Variante 1). Die auf diese Weise durch-geführten Silylierungsversuche (vgl. Tabelle 52, Einträge 3 u. 4) verliefen qualitativ sehr sau-ber. Das gewünschte silylierte Produkt 274 wurde nach 3 h bei Raumtemperatur bei der Um-setzung 4 (Eintrag 4) in einer exzellenten Ausbeute von 98% und bei der UmUm-setzung 3 (Ein-trag 3) sogar in quantitativer Ausbeute erhalten.
Schema 103. Synthese des Silylenolethers 274 mit Chlortrimethylsilan und LDA als Base.
OSiMe3 MeO OMe
274 1.4 eq LDA,
1.2 eq TMSCl O
MeO OMe
273
THF, Pentan
_78 °C RT 3 h quant.
Die Synthese von 1-Brom-5,5-dimethoxyhex-3-en-2-on (275) gelang schließlich sehr erfolg-reich über eine Bromierung mit NBS nach Webber et al.[117], die Silylisoindoldione in Ge-genwart von NBS und NaHCO3 an der C-1-Position bromierten (Ausbeute 81%). Die Bromie-rung im Rahmen der Synthese des α-Bromketons 275 wurde demnach mit einer Suspension
des Silylenolethers 274 und NaHCO3 unter Zugabe von 1.0 eq N-Bromsuccinimid (NBS) durchgeführt (vgl. Schema 104). Der Einsatz des NaHCO3 erfolgte zum Abfangen der gebil-deten Säurespuren während des Reaktionsablaufs, um eine Abspaltung der Schutzgruppen zu verhindern. Die Bromierungsversuche verliefen komplikationslos und sehr sauber (s. Exp.
Teil, Allg. Arbeitsvorschrift B4). Bei den durchgeführten Umsetzungen konnte das gewünsch-te Bromierungsprodukt 275 sgewünsch-tets in quantitativen Ausbeugewünsch-ten erhalgewünsch-ten werden
Schema 104. Synthese des α-Bromketons 275 über eine Bromierung mit NBS.
OSiMe3
MeO OMe
274 275
O MeO OMe
Br THF, 0 °C RT, 2 h
quant.
1.0 eq NBS, 1.5 eq NaHCO3