Abbildung 1
n Vereinfachte Darstellung der Pathogenese des trockenen Auges mit drei wichtigen Faktoren
(schwarz) und mit exogenen Faktoren (blau und rot).
[Modifiziert nach Steven and Cursiefen [2]].
1
Buch_096-517.indb 96 11.09.17 13:27
i n s i d e r m e d i z i n 97
Abbildung 2
n Möglicher Ca2+ Signalweg aktiviert durch das
Schilddrüsenhormonderivat 3T1 AM. Ca2+ Kanäle wie z. B.
TRPKanäle des TRPV1 Subtyps (Capsaicinrezeptor) können durch Capsaizin oder Hitze (> 43 °C) aktiviert werden. TRPKanäle des TRPM8 Subtyps (Menthol
rezeptor) können dagegen über Menthol oder mode
rate Kühlung (< 28°C) aktiviert werden. Adrenerge Rezeptoren sind an GProteinen gekoppelt und können über 3T1 AM aktiviert werden [1]. Neuere Untersuchungen deuten auf eine Assoziation zwischen VEGFRezeptoren und TRPV1 Kanälen hin [3].
[Zeichnung S. Mergler]
nach (School of Ophthalmology and Optometry, Wenzhou Medical University, China) und Prof. Dr.
med. Friedrich Paulsen / Dr. rer. nat. Fabian Garreis (Institut für Anatomie, Universität Erlangen-Nürn-berg) sowie Dr. rer. medic. Monika Valtink (Institut für Anatomie, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, TU Dresden) haben das Wissen um die Rolle und Funktion von TRP-Kanälen (Transient Rezeptor Potenzial Ionenkanäle) in Bezug auf die Ca2+-Regulation speziell in Schichten der Horn- und Bindehaut erweitert [8 – 17]. Neben Studien von TRP-Kanälen in Augentumoren wie dem Reti-noblastom [18], dem uvealen Melanom [19] und dem Pterygium conjunctivae [3] sind dies initial weltweit die ersten Studien, die überhaupt die funktionelle Expression dieser Kanäle in Horn- und Bindehautzellen nachgewiesen haben [9]. Dabei wurde u. a. die planare Patch-Clamp Technik verwendet, mit der winzige Ionenströme durch einzelne Ionenkanäle in der Zelle gemessen wer-den können. Daraus können mögliche Ansätze zu einem empfindlichen Vitalitäts- und Funktionstest unter Ausnutzung der elektrophysiologischen Eigenschaften von Hornhautzellen abgeleitet werden [20].
c a p s a i c i n - r e z e p t O r
Einer dieser TRP-Kanäle passte genau auf das gesuchte Profil beim trockenen Auge und zwar der am meisten untersuchte (und bekannteste) TRP-Kanal, der Capsaicin-Rezeptor (TRP Vanilloid Rezeptor 1; TRPV1; Capsaicin ist z. B. in Chili ent-halten). Dieser TRPV1-Kanal ist in Zellen der Augenoberfläche exprimiert und kann u. a. durch hyperosmolare Bedingungen, wie sie auch in der Tränenflüssigkeit beim trockenen Auge vorkom-men, aktiviert werden [15, 16]. Die erhöhte Expres-sion des TRPV1-Kanals kann auch entzündliche
Prozesse auslösen. Die Expression von TRP- Kanälen ist insbesondere in Tumorzellen des Auges im Vergleich zu gesunden Augenzellen verändert [3, 18, 19]. Speziell konnten wir erstmals zeigen, dass die TRPV1-Kanalaktivität in Zellen von Patienten mit Pterygium gegenüber gesun-den Bindehautzellen deutlich erhöht ist [3]. Mit diesem Befund lässt sich ein Zusammenhang der Capsaicin-Rezeptor-Aktivität sowohl bei dem Be-fund des trockenen Auges als auch bei Patienten mit Pterygium conjunctiva erklären [21]. Ziel ist die Entwicklung einer differenzierten Stufen-planbehandlung des trockenen Auges bei der be-stimmte Substanzen selektiv eingesetzt werden können. Diese sollen die Aktivität des TRPV1- Kanals bzw. die Zytokinfreisetzung reduzieren und damit auch zu einer Hemmung der entzündlichen Prozesse wie beim Trockenen Auge führen.
e n t z ü n d u n g s i n h i b i t i O n
Insgesamt konnten drei Wirkmechanismen gefun-den wergefun-den, die alle auf verschiegefun-denen Wegen zu einer Unterdrückung der TRPV1-Kanalaktiviät und zu einer Reduzierung der Zytokinfreisetzung (IL- 6 und IL-8) führten. Dies kann zu einer Unter-drückung von Entzündungen in Horn- und Binde-hautzellen führen:
1. Applikation von L-Carnitin, das Bestandteil von Osmoprotektiva ist [22].
2. Aktivierung von Cannabinoid Rezeptor 1 (CB1) als G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR) [23].
3. Applikation mit Thyronaminen (3-T1AM) (Koope ration mit Prof. Josef Köhrle, Experi-mentelle Endokrinologie, Charité Campus Virchow-Klinikum) (Abb. 2) [24, 25].
2
Buch_096-517.indb 97 11.09.17 13:27
O p h t h a l m O l O g i e 98
K l i n i s c h e r e l e va n z
Mit den Erkenntnissen aus der Pathogenese des trockenen Auges konnte erstmals nicht nur der lindernde Effekt von einer in Osmoprotektiva befindlichen Substanz wie dem L-Carnitin in Ver-bindung mit dem TRPV1-Kanal erklärt werden [22, 26 – 28]. Auch mit Hilfe der neuen Erkenntnisse der Wirkmechanismen über den Cannabinoid Rezeptor 1 und den Thyronaminen (3-T1AM) könn-ten neue Therapieansätze für die Behandlung des trockenen Auges entwickelt werden, um da-mit die Oberflächenschädigung durch einen hyperosmolaren Tränenfilm und entzündliche Vorgänge auf der Augenoberfläche zu reduzieren [24, 25]. Durch die selektive Unterdrückung des TRPV1-Ionenkanals und Aktivierung des TRPM8 Kanals könnten darüber hinaus auch Neben-wirkungen verringert werden, die bei der Anwen-dung von entzünAnwen-dungshemmenden Medikamen-ten (z. B. Kortikosteroide bei der Behandlung von moderaten bis schweren trockenen Augen) ent-stehen können [10, 11].
l i t e r at u r
1. Dinter J., Khajavi N., Muhlhaus J., Wienchol C. L., Coster M., Hermsdorf T., Staubert C., Kohrle J., Schoneberg T., Kleinau G., Mergler S., Biebermann H. The Multitarget Ligand 3-Iodothyronamine Modulates beta-Adrenergic Receptor 2 Signaling. Eur Thyroid J 2015; 4: 21 – 29.
2. Steven P, Cursiefen C. [Anti-inflammatory treatment in dry eye disease]. Klin Monbl Augenheilkd 2012; 229:
500 – 505.
3. Garreis F., Schroder A., Reinach P. S., Zoll S., Khajavi N., Dhandapani P., Lucius A., Pleyer U., Paulsen F., Mergler S. Upregulation of Transient Receptor Potential Vanilloid Type-1 Channel Activity and Ca2+ Influx Dysfunction in Human Pterygial Cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2016;
57: 2564 – 2577.
4. Baudouin C. The pathology of dry eye. Surv Ophthalmol 2001; 45 Suppl 2: S211 – 220.
5. Messmer E. M. The pathophysiology, diagnosis, and treatment of dry eye disease. Dtsch Arztebl Int 2015; 112:
71 – 81; quiz 82.
6. Baudouin C., Aragona P., Messmer E. M., Tomlinson A., Calonge M., Boboridis K. G., Akova Y. A., Geerling G., Labetoulle M., Rolando M. Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease:
proceedings of the OCEAN group meeting. OculSurf 2013; 11: 246 – 258.
7. Messmer E. M. [Osmoprotection as a new therapeutic principle]. Ophthalmologe 2007; 104: 987 – 990.
8. Mergler S., Pleyer U. The human corneal endothelium:
New insights into electrophysiology and ion channels.
Progress in Retinal Eye Research 2007; 26: 359 – 378.
9. Mergler S., Valtink M., Takayoshi S., Okada Y., Miyajima M., Saika S., Reinach P. S. Temperature-sensitive transi-ent receptor pottransi-ential channels in corneal tissue layers and cells. Ophthalmic Res 2014; 52: 151 – 159.
10. Reinach P. S., Chen W., Mergler S. Polymodal roles of transient receptor potential channels in the control of ocular function. Eye Vis (Lond) 2015; 2: 5.
11. Reinach P. S., Mergler S., Okada Y., Saika S. Ocular transient receptor potential channel function in health and disease. BMC Ophthalmol 2015; 15 Suppl 1: 153.
12. Mergler S., Valtink M., Coulson-Thomas V. J., Lindemann D., Reinach P. S., Engelmann K., Pleyer U. TRPV channels mediate temperature-sensing in human corneal endo-thelial cells. ExpEye Res 2010; 90: 758 – 770.
13. Mergler S., Valtink M., Taetz K., Sahlmuller M., Fels G., Reinach P. S., Engelmann K., Pleyer U. Characterization of transient receptor potential vanilloid channel 4 (TRPV4) in human corneal endothelial cells. Exp Eye Res 2011; 93: 710 – 719.
14. Mergler S., Mertens C., Valtink M., Reinach P. S., Szekely V. C., Slavi N., Garreis F., Abdelmessih S., Turker E., Fels G., Pleyer U. Functional significance of thermosensitive transient receptor potential melastatin channel 8 (TRPM8) expression in immortalized human corneal endothelial cells. Exp Eye Res 2013; 116: 337 – 349.
15. Mergler S., Garreis F., Sahlmuller M., Reinach P. S., Paul-sen F., Pleyer U. ThermoPaul-sensitive transient receptor po-tential channels in human corneal epithelial cells. J Cell Physiol 2011; 226: 1828 – 1842.
16. Mergler S., Garreis F., Sahlmuller M., Lyras E. M., Reinach P. S., Dwarakanath A., Paulsen F., Pleyer U. Calcium regulation by thermo- and osmosensing transient re-ceptor potential vanilloid channels (TRPVs) in human conjunctival epithelial cells. Histochem Cell Biol 2012;
137: 743 – 761.
17. Yang Y., Yang H., Wang Z., Mergler S., Wolosin J. M., Reinach P. S. Functional TRPV1 expression in human corneal fibroblasts. Exp Eye Res 2013; 107: 121 – 129.
18. Mergler S., Cheng Y., Skosyrsky S., Garreis F., Pietrzak P., Kociok N., Dwarakanath A., Reinach P. S., Kakkassery V.
Altered calcium regulation by thermo-sensitive transient receptor potential channels in etoposide-resistant WERI-Rb1 retinoblastoma cells. ExpEye Res 2012; 94:
157 – 173.
19. Mergler S., Derckx R., Reinach P. S., Garreis F., Bohm A., Schmelzer L., Skosyrski S., Ramesh N., Abdelmessih S., Polat O. K., Khajavi N., Riechardt A. I. Calcium regulation by temperature-sensitive transient receptor potential channels in human uveal melanoma cells. Cell Signal 2014; 26: 56 – 69.
20. Mergler S., Pleyer U. [Physiology of the Human Corneal Endothelium - New Insights from Electrophysiological Investigations.]. KlinMonatsblAugenheilkd 2011.
21. Hashemi H., Khabazkhoob M., Kheirkhah A., Emamian M. H., Mehravaran S., Shariati M., Fotouhi A. Prevalence of dry eye syndrome in an adult population. Clin Experi-ment Ophthalmol 2014; 42: 242 – 248.
22. Khajavi N., Reinach P. S., Skrzypski M., Lude A., Mergler S.
L-Carnitine Reduces in Human Conjunctival Epithelial Cells Hypertonic-Induced Shrinkage through Interacting with TRPV1 Channels. Cell Physiol Biochem 2014; 34:
790 – 803.
23. Yang Y., Yang H., Wang Z., Varadaraj K., Kumari S. S., Mergler S., Okada Y., Saika S., Kingsley P. J., Marnett L. J., Reinach PS. Cannabinoid receptor 1 suppresses transi-ent receptor pottransi-ential vanilloid 1-induced inflammatory
Buch_096-517.indb 98 11.09.17 13:27
i n s i d e r m e d i z i n 99
responses to corneal injury. Cell Signal 2013; 25:
501 – 511.
24. Lucius A., Khajavi N., Reinach P. S., Kohrle J., Dhanda-pani P., Huimann P., Ljubojevic N., Grotzinger C., Mergler S.
3-Iodothyronamine increases transient receptor poten-tial melastatin channel 8 (TRPM8) activity in immorta-lized human corneal epithelial cells. Cell Signal 2015; 28:
136 – 147.
25. Khajavi N., Reinach P. S., Slavi N., Skrzypski M., Lucius A., Strauss O., Kohrle J., Mergler S. Thyronamine induces TRPM8 channel activation in human conjunctival epi-thelial cells. Cell Signal 2015; 27: 315 – 325.
26. Corrales R. M., Luo L., Chang E. Y., Pflugfelder S. C. Effects of osmoprotectants on hyperosmolar stress in cultured human corneal epithelial cells. Cornea 2008; 27:
574 – 579.
27. Shamsi F. A., Chaudhry I. A., Boulton M. E., Al-Rajhi A. A.
L-carnitine protects human retinal pigment epithelial cells from oxidative damage. CurrEye Res 2007; 32:
575 – 584.
28. Chen W., Zhang X., Li J., Wang Y., Chen Q., Hou C., Garrett Q. Efficacy of osmoprotectants on prevention and treatment of murine dry eye. Invest Ophthal-molVisSci 2013; 54: 6287 – 6297.
PD Dr. phil. nat. Stefan Mergler ist wissen
schaftlicher Mitarbeiter an der Klinik für Au
genheilkunde der Charité Universitätsmedizin Berlin. Er studiere experimentelle Physik und Zellbiologie an der JohannWolfgang Goethe Universität Frankfurt am Main, mit Abschluss Diplom in Physik und Diplom in Biologie. Am Institut für Zellbiologie und Neurowissen
schaften der JohannWolfgang Goethe Univer
sität bei Prof. Dr. BereiterHahn und am Institut für Klinische Physiologie am Fachbereich Me
dizin der Freien Universität Berlin bei Prof. Dr.
Michael Wiederholt promovierte er zum Dr.
phil. nat. Er habilitierte 2015 an der Klinik für Augenheilkunde der Universitätsmedizin Cha
rité Berlin (Leitung Prof. Dr. Antonia Joussen) und erhielt die venia legendi für das Fach Experimentelle Ophthalmologie. Der wissen
schaftliche Fokus liegt auf dem Gebiet der Erforschung von Ionenkanälen an der okulä
ren Oberfläche.
PD Dr. Stefan Mergler Augenklinik Charité Universitätsmedizin Berlin Experimentelle Ophthalmologie Campus Virchow-Klinikum (CVK) Augustenburger Platz 1 13353 Berlin
K O n ta K t
Buch_096-517.indb 99 11.09.17 13:27
O p h t h a l m O l O g i e 100
Das Forscherteam an der ETH Zürich verfolgt den alternativen Ansatz eines mobilen Mikroroboters, welcher direkt in den Glaskörper injiziert wird.
Anschließend wird er mit Hilfe eines Magnetfel-des, welches durch multiple um den Kopf des Patienten arrangierte Elektromagnete generiert und manipuliert wird, gesteuert. Dabei ist der Roboter in der Lage, sogar Injektionen in Netz-hautgefäße durchzuführen [3].
Des Weiteren sind auch Forscher der TU Eindhoven mit einem eigenen Spin-Off Unternehmen auf diesem Feld aktiv. Am 12. September 2016 führten sie mit Hilfe ihres Systems das allererste roboter-gestützte ILM-Peeling durch. [Voller Artikel: http://
www.preceyes.nl/wpcontent/uploads/2016/09/
160912pressreleasePreceyesenablesworld
firstrobotassistedeyesurgery.pdf ]
Einem Forscherteam der KU Leuven in Belgien ge-lang anschließend am 26. Januar 2017 die erste Roboter-gestützte Injektion an einem Patienten mit Netzhautvenenverschluss. [Voller Artikel:
https://nieuws.kuleuven.be/en/content/2017/
surgicaleyerobotperformsprecisioninjection
inpatientwithretinalveinocclusion]
Als das in diesem Bereich in Deutschland führen-de Forschungsteam haben wir mit einem multi-disziplinären Team der Fachbereiche Robotik, Medizinischer Bildverarbeitung, sowie der Oph-thalmologie der Technischen Universität München (TUM) am Klinikum rechts der Isar bereits 2011 begonnen. Seit 2015 entwickeln wir gemeinsam mit dem intraoperativen OCT Entwicklerteam der Fa. Carl Zeiss AG ein eigenes robotergeführtes System für ophthalmologische Eingriffe. Dabei ist Einige der innovativsten Entwicklungen der
Au-genchirurgie fanden die letzten Jahre auf dem Ge-biet der Roboter-gestützten Chirurgie statt. Dies betraf vor allem Verfeinerungen der Technologie in den Bereichen der Künstlichen Intelligenz, klini-scher Sicherheit und der kontinuierlichen Minia-turisierung der einzelnen Roboter-Komponenten.
Vor allem die neuen Möglichkeiten der erweiterten Realität (Augmented Reality, AR) und neuer Visu-alisierungs-Technologien wie der intraoperativen OCT ebnen den Robotersystemen neue Wege. Da-rüber hinaus sind Roboter in der Lage, gegebene physiologische Grenzen des Chirurgen wie Hand-tremor oder die begrenzte intraokulare Sinnes-rückmeldung während eines Eingriffs zu überwin-den. Daher bietet sich der unterstützende Einsatz des Roboters vor allem bei weniger erfahrenen Chirurgen, sowie bei sehr komplizierten Eingriffen im anterioren und posterioren Abschnitt an.
Die Roboter-unterstützte Augenchirurgie wurde zum ersten Mal in der Behandlung der Zentral-venenthrombose (eng.: CRVO) eingesetzt und wird aktuell aktiv von einigen internationalen For-schungsteams weiterentwickelt. Den Pionier unter den Forschungsteams stellt das Team der Johns Hopkins Universität mit ihrer Arbeit an einem Anti-Tremor-Roboter. Aktuell arbeiten sie an seiner Weiterentwicklung und führen bereits erste Mach-barkeitsstudien durch [1].
Die Carnegie Mellon Universität entwickelt pa-rallel ein Handstück, welches den Handtremor erkennt und aktiv gegensteuert. Das »Micron«
System verwendet winzige in das Handstück inte-grierte Servomotoren, um die Bewegungen des Chirurgen aktiv zu steuern [2].
d r . i n g . a l i n a s s e r i , d r . d a n i e l z a p p, d r . m i n g c h u a n z h O u , p r O f. d r . m at h i a s m a i e r , d r . s a b r i n a b O h n a c K e r ,
p r O f. d r . m e d . d r . c h r i s p. l O h m a n n