d r . m e d . a r m i n m i r m O h i s e fat, p r i v. - d O z . d r . m e d . m a r t i n r u d O l f
Klinik für Augenheilkunde Universität zu Lübeck
Abbildung 1
n RPEBruchMembranChoroideaKomplex; Ch: Choroidea; CC: Choriokapillaris; weiße Pfeile: BruchMembran; schwarze Pfeile: inter
kapilläres Stützgewebe; RPE: retinales Pigmentepithel; PR: Photorezeptoren; d: Druse; *choriokapilläres Lumen
A) Histologie eines 73jährigen Patienten mit beginnender Drusen formierung (d); B) In der BruchMembran eines 82jährigen Patienten lässt sich eine massive Ansammlung von neutralen Lipiden nachweisen, die hier mittels Oil red O (rot) visualisiert wurde.
Aus »Rudolf M. et al. Esterified cholesterol is highly localized to Bruch‘s membrane, as revealed by lipid histochemistry in wholemounts of human choroid« J Histochem Cytochem 2009; 57 (8): 731 – 739.
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wichtige Rolle spielen [14] , ist das Peptid 4F hoch-interessant als zukünftige Behandlungsoption be-reits in frühen Krankheitsstadien.
Wir haben die Verteilung und den Einfluss von 4F auf Cholesterinablagerungen der Bruch-Membran nach intravitrealer Injektion in einem Mausmodell untersucht. Um die Lipidakkumulation fluores-zenzmikroskopisch nachweisen und nachverfol-gen zu können entwickelten wir einen speziellen Cholesterinesterfarbstoff (PFO/D4-GFP), der auf ein Bakterientoxin Perfringolysin O (PFO) basiert [15]. Mit dieser Technik lassen sich feinste Lipidab-lagerungen in der 500 nm dicken Bruch-Membran von Mäusen nachweisen.
Die Wirksamkeit des 4F Peptids wurde nach intra-vitrealer Injektion in ApoEnull Mäusen untersucht.
Diese zeichnen sich durch eine massive Akkumu-lation von Lipiden im Bereich der Bruchmembran aus.
Nach Injektion und 30-tägiger Wirkzeit erfolgte Flächenpräparation und Darstellung von Choleste-rinestern (Abbildung 2).
Es zeigte sich eine deutliche Reduktion von Chole-sterinestern in der Bruch-Membran bei ApoEnull Mäusen durch die einmalige Gabe des Apo-AI- Mimetikums 4F zwischen dem behandelten und unbehandelten Auge (Abbildung 3).
Abbildung 2 n Ausmessung der Fluoreszenzintensität der BruchMembran am Flächen präparat Oben: Schematische Darstellung eines Flächen
präparates
Rechts: Fluoreszenzmikro
skopisches Bild eines Flächenpräparates eines unbehandelten Auges Links: Fluoreszenzmikro
skopisches Bild eines Flächenpräparates eines behandelten Auges
> Choriokapilläres Stützge
webe; * Lipidablagerungen in der BrM; Markierung:
ROI (Freihandauswahl)
Abbildung 3
n Mittelwert der relativen Reduktion der Fluoreszenz
intensität in % innerhalb jeder Gruppe aus behandel
tem und unbehandeltem Auge, (pro Gruppe n=8).
Gruppe 1 = NaClLösung;
Gruppe 2 = 0,6 µg D4F;
Gruppe 3 = 1,2 µg D4F;
Gruppe 4 = 2,4 µg D4F 2
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Die pharmakodynamischen Untersuchungen erga-ben, dass bereits nach einem Tag der Wirkstoff die gesamte Retina durchwandert hat und in der Cho-roidea nachzuweisen ist (Abbildung 4). Während die Fluoreszenzintensität in den äußeren Retina-schichten über die Zeit abnimmt, bleibt sie im Be-reich der Choroidea relativ stabil (Abbildung 5).
Die vorliegenden Studien zeigen, dass im Maus-modell Lipidablagerungen in der Bruch-Membran durch das Apo-AI-Mimetikum 4F nach intravitrea-ler Gabe aufgelöst werden können. Zudem haben
wir das 4F Peptid bereits vielversprechend nach oraler Gabe im Mausmodell und intravitrealer Gabe im Primatenmodell getestet.
Durch die Reduktion der subretinalen Lipide wird die Grundlage der komplexen und multifaktoriel-len Pathogenese der AMD entscheidend beein-flusst.
l i t e r at u r
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Abbildung 4
n Histologische Schnitte der Netzhaut von ApoEnull Mäusen nach intravitrealer Gabe von FITCMarkiertem4F bei Tag 1 und 14 nach Injektion. Gegenüber
gestellt Kontrollgruppe.
Pfeil: BruchMembran;
ILM: internal limiting membrane; INL: inner nuclear layer; ONL: outer nuclear layer; PR: Photo
rezeptor; RPE: Retinal
Pigmentepithelium;
Ch: Choroidea
Abbildung 5:
n Vergleich des Medika
mentennachweises über 14 Tage innerhalb der Netzhaut und Choroidea
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Dr. med. Armin Mir Mohi Sefat, Jahrgang 1984, ist seit 2016 als FunktionsOberarzt an der Univ.Augenklinik Lübeck tätig. Nach der Schulausbildung in Wolfhagen studierte Dr.
Mohi an der Lübecker Universität Medizin und promovierte im Jahr 2015 mit einer Doktor
arbeit zur Verteilung und Wirkung von Apolipo proteinMimetikum 4F auf subretinale Lipid ablagerungen im Mausmodell. Seitdem ar beitet er in der Forschungsgruppe für trans
lationale AMD Forschung der Augenklinik zu Lübeck an weiteren Projekten zum Einsatz
Priv.-Doz. Dr. med. Martin Rudolf, Jahrgang 1973, ist seit 2016 als stellv. Klinikdirektor und Oberarzt an der Univ.Augenklinik Lübeck tä
tig. Nach seiner Schulausbildung in Rostock studierte Dr. Rudolf in Rostock und Kiel Hu
manmedizin. Er promovierte in Rostock mit ei
ner Doktorarbeit zur Astigmatismusentwick
lung nach Phakoemulsifikation der Linse und nach konven tioneller ECCETechnik. 2006 er
hielt Herr Dr. Rudolf seine Anerkennung zum Facharzt und habilitierte 2010 an der Univer
sität zu Lübeck. Seine wissenschaftlichen Schwerpunkte liegen in der Erforschung und Therapie der Alters abhängigen Makulade
generation, für die er zahlreiche Preise und Förderungen erhielt.
K O n ta K t K O n ta K t
Priv.-Doz. Dr. Martin Rudolf
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Klinik für Augenheilkunde
Campus Lübeck
Ratzeburger Allee 160 (Haus 30) 23538 Lübeck
Telefon: 0451 500-43910 Telefax: 0451 500-43914 E-Mail: Martin.Rudolf@uksh.de Dr. med. Armin Mir Mohi Sefat
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Klinik für Augenheilkunde
Campus Lübeck
Ratzeburger Allee 160 (Haus 30) 23538 Lübeck
Telefon: 0451 500-43916 Telefax: 0451 500-43914 E-Mail: Armin.Mohi@uksh.de
von Apoliporpoteinmimetika im Bereich der Augenheilkunde.
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O p h t h a l m O l O g i e 150
von dem Laserhersteller einen werbewirksamen Namen bekommen: »SMILE«. Dabei steht das Akronym für »Small Incision Lenticule Extraction«, also im Gegensatz zu FLEx, für eine Lentikel-extraktion durch einen kleinen Schnitt (Abb. 1).
Nun ist das Verfahren für die Behandlung der Myo-pie und myopen Astigmatismus längst etabliert.
Mit der FDA-Zulassung Ende 2016 hat diese OP die letzte Hürde genommen und ist tatsächlich weltweit vorhanden. Die Zahlen sprechen für sich:
nach Herstellerangaben liegt die Zahl der regis-trierten Operationen zum Zeitpunkt der Erschei-nung dieses Hefts bei rund einer Million operier-ten Augen. Nach dem Erscheinen eines Lehrbuchs auf Chinesisch liegt seit über einem Jahr auch ein internationales englischsprachiges Lehrbuch vor [3].
Gegenüber der nach wie vor verbreiteten Lasik bzw. Femtolasik scheint die SMILE-Methode 2 wichtige Vorteile zu haben:
1) Durch den geringeren Schnitt wird weniger corneales Nervengewebe geschädigt, sodass die postoperative neutrophe Keratopathie, die zur transienten Sicca-Symptomatik führt, we-niger ausgeprägt ist und
2) Durch die Erhaltung der anterioren Hornhaut-lamellen soll die biomechanische Stabilität der Hornhaut weniger beeinträchtigt sein als bei lamellären, flaphaltigen Verfahren (Lasik, Femtolasik, FLEx). Insbesondere die letztere These ist nicht ganz unumstritten gewesen, so lag ihr lediglich eine theoretisch-mathemati-sche Berechnung zugrunde [4].
Wenngleich wir in einer 5-Jahres-Studie zeigen konnten, dass die Langzeitergebnisse von SMILE denen der Lasik-Operation in nichts nachstehen [5] wird als ein gegenwärtiger Schwachpunkt der neuen Technologie die Tatsache wahrgenommen, dass SMILE lediglich für Kurzsichtigkeitsbehand-lung verwendet wird und die ersten Behandlun-gen der Weitsichtigkeit enttäuschende Ergebnisse brachten [6].
Einer der wichtigen wissenschaftlichen Schwer-punkte der Marburger Universitäts-Augenklinik seit 2005 bestand in der Entwicklung der intra-stromalen cornealen refraktiven Hornhautchirur-gie. In diesem kurzen Assay gehe ich auf die wichtigsten jüngsten Arbeiten unserer Arbeits-gruppe ein, die entweder bereits publiziert oder sich im Prozess der Publikation bzw. Einreichung be finden.
h i s t O r i s c h e s & e i n f ü h r u n g
Zusammen mit Marcus Blum (Erfurt) und Fa. Carl Zeiss Meditec habe ich die intrastromale refraktive Femtosekundenlaser-Chirurgie (also ohne Exci-merlaser) bis zur klinischen Reife gebracht. Der erste Schritt war die Etablierung der Femtosekun-den-Lentikel-Extraktion (FLEx), eines Verfahrens, bei dem sowohl der Flap als auch die zu entfer-nende Gewebelinse (»Lentikel«) alleinig mittels Femtosekundenlaser erzeugt wird [1]. Durch die weitere Entwicklung konnten wir zum ersten Mal auf das Schneiden eines Flaps verzichten und diesen durch zwei, zunächst noch je 5 mm große Schnitte ersetzen: Das war die Geburtsstunde der flaplosen intrastromalen Laserchirurgie, was das Verfahren radikal von der damals weit verbreiteten LASIK-Operation unterschied, die ohne Flap nicht funktionieren kann [2]. Diese neue OP, bei der der Zugang immer kleiner wurde und heute in erfah-renen Händen zwischen 2 und 3mm liegt, hat dann
u n i v. - p r O f. d r . m e d . wa lt e r s e K u n d O1, p r O f. d r . m e d . m a r c u s b l u m2, p r O f. d r . d r . fa r h a d h a f e z i3 , 4 , 5, d r . s a b i n e K l i n g3,
a p O s t O l O s l a z a r i d i s1 , 6, d i p l . - i n g . a n K e m e s s e r s c h m i d t- r O t h1, b O g d a n s p i r u1