4. Diskussion 82
4.5. Therapie der zirrhotischen Kardiomyopathie
Therapeutisch ist bei echokardiographischen Auffälligkeiten der frühzeitige Einsatz kardioprotektiver Medikamente, wie ACE-Hemmern bzw. AT-1-Antagonisten in Kombination mit Betablockern und diuretischen Medikamenten, hier insbesondere Aldosteronantagonisten, präventiv bis zur Lebertransplantation zu erwägen. (11)
Diese Medikation sollte dann nach erfolgter Lebertransplantation auch überdacht und kann ggf. bei Normalisierung der Herzfunktion wieder abgesetzt werden.
Bei Vorhandensein von Aszites mit oder ohne Pleuraerguss und durch hydrostatischen Druck eingeschränkter kardialer Funktion mit Symptomen wie verminderte Belastbarkeit und Dyspnoe sollte eine Parazentese durchgeführt werden. Parazentesen führen zu einer vorübergehenden Steigerung der Ejektionsfraktion. Selbst Parazentesen mit Ablassen von 8-10 Liter Aszites werden von (erwachsenen) Patienten mit diastolischer Dysfunktion vertragen, eine Korrelation zwischen dem Auftreten einer Post-Paracentese-Kreislaufdysregulation und diastolischer Dysfunktion fand sich in der Studie von Nasr et al. nicht. (2,79)
Ansonsten ist die Behandlung einer diastolischen Dysfunktion des Herzens aktuell leider noch relativ begrenzt:
Eine chinesische Studie erzielte nach Induktion einer Zirrhose durch zweimalige intraperitoneale Injektion von CCl4 (Tetrachlorkohlenstoff) und nachfolgender Therapie mit unterschiedlichen Medikamenten aus der traditionell chinesischen Medizin phantastische Ergebnisse in den darauf durchgeführten echokardiographischen Messungen. Nach Gabe von Mitteln, die allesamt über Baicalein und Flavonoide durch Hemmung der TGF-ß-Signalkaskade eine Verminderung der Fibrosierung der Leber bewirken, darunter Baicalein, Silymarin, SHSST, etc. konnten nahezu unveränderte kardiale Dimensionen nach Therapie gemessen werden, während es in der Gruppe ohne Therapie relativ zur einer ausgeprägten Myokardhypertrophie kam. (80)
Bezüglich der Therapieoptionen der zugrundeliegenden zirrhotischen Lebererkrankung existieren unterschiedliche Versuchsansätze, zu erwähnen aufgrund der bereits im Kapitel Pathophysiologie erwähnten Beteiligung von Endocannabinoiden sind folgende Studien erwähnenswert:
Bei Patienten mit Leberzirrhose durch Hepatitis C konnte eine beschleunigte Fibrosierung der Leber durch Stimulation der Endocannabinoidrezeptoren (täglichen Konsum von Cannabis) beobachtet werden. (81)
Experimentelle Studien an knock-out-Tieren ohne CB-1-Rezeptor und Versuchstiere, die mit Rimonabant (einen Antagonisten des CB-1-Rezeptors) behandelt wurden, zeigten ein verlangsamte Fibrosierung der Leber. Rimonabant, bereits kurzfristig zur Behandlung der Adipositas eingesetzt, musste aber wegen neuropsychiatrischen Nebenwirkungen wieder vom Markt genommen werden. (82-84)
Eine anderweitige Therapie der CCM ist bis dato noch nicht bekannt, es gibt jedoch Tierstudien, die gezeigt haben, dass sich z.B. eine Gabe von Erythropoietin durch Senkung von TNF-α und Reduktion oxidativen Stresses bei zirrhotischer Kardiomyopathie positiv auswirkt. (85)
Die vorliegende Studie mit einer ausreichend großen Gesamtzahl an Patienten bestätigt, dass die kardialen Veränderungen nach Lebertransplantation wieder rückläufig sind. Somit ist die Lebertransplantation das probate Mittel zur Normalisierung der Kreislaufsituation. Die Entwicklung einer manifesten Kardiomyopathie mit führend diastolischer Dysfunktion (ohne Hinweise auf anderweitige Genese der Herzerkrankung) sollte daher insbesondere bei kardialer Symptomatik/
kardiogenen Komplikationen einer Leberzirrhose in die Überlegungen bezüglich der Dringlichkeit einer Lebertransplantation mit einfließen.
Møller et al. beschrieben/entwickelten kurz vor Abschluss der vorliegenden Arbeit im November 2015 das Konzept des zirrhotischen Multiorgansyndroms, also eine Beeinträchtigung sämtlicher Organe durch zirrhotischen Leberumbau und eine weitere Aggravierung der Störungen der einzelnen Organfunktion im Sinne eines Circulus vitiosus durch die kardialen, renalen und pulmonalen Komplikationen selbst. (86)
Eine zirrhotische Kardiomyopathie kann daher als Indikator für eine fortgeschrittene Zirrhose-Problematik angesehen werden und ist somit ein Kriterium bei der Beurteilung der Schwere des Krankheitsbildes.
Diskussion 104 Die gegenseitige Beeinflussung der Organsysteme mit progredienter Funktionsverschlechterung ab einem gewissen Zirrhosegrad unterstützt wiederum die Theorie, dass die einzig wirkungsvolle Therapie der zirrhotischen Kardiomyopathie und letztlich des zirrhotischen Multiorgansyndrom in der Beseitigung der zugrundeliegenden Ursache, also der Leberzirrhose besteht. Nach Lebertransplantation konnte bezüglich der Sterblichkeit im Beobachtungszeitraum von etwa einem Jahr von Patienten mit oder ohne zirrhotischer Kardiomyopathie kein Unterschied festgestellt werden.
5. Zusammenfassung
Die zirrhotische Kardiomyopathie ist eine kardiale Dysfunktion, welche sekundär auf dem Boden einer Leberzirrhose im Sinne einer sekundären Organmanifestation entsteht. Ihre Inzidenz, Korrelation mit dem Grad der Leberzirrhose und ihre Bedeutung für das Outcome der Patienten ist aber noch unklar bzw. wird kontrovers diskutiert, vor allem im pädiatrischen Bereich.
Zielsetzung dieser retrospektiven Studie war es, die kardialen Veränderungen im Rahmen der Leberzirrhose im Kindesalter an einem großen Patientenkollektiv mit end-stage-Lebererkrankungen zu untersuchen und zur Ausprägung der Leberzirrhose sowie dem Outcome zu korrelieren.
Wir analysierten retrospektiv Daten von insgesamt 198 Patienten, die aufgrund eines chronischen oder akuten Leberversagens an unserem Zentrum lebertransplantiert wurden. Die Datenauswertung erfolgte zu zwei Zeitpunkten, der erste Zeitpunkt war durch die letzte echokardiographische Kontrolle vor Lebertransplantation definiert, im Rahmen der Listungsuntersuchung, der zweite Zeitpunkt zur Jahreskontrolle nach Lebertransplantation.
Zu diesen Zeitpunkten wurden die Echokardiographiebefunde, Sonographiebefunde, klinische Daten und laborchemische Daten ermittelt.
Das Ausmaß der Leberzirrhose wurde nach histologischen Kriterien im Explantat mit dem ISHAK-Score erhoben.
Kinder mit fortgeschritten-fibrotisch bis zirrhotisch bedingtem Leberversagen (ISHAK 4-6) zeigten eine linksventrikuläre Dilatation mit erhöhten Z-Scores enddiastolisch (Normwertvergleich echokardiographischer Parameter) des LVIDd (0,98±1,15 vs. -0,1±1,37, r=0,31, p=0,001) und tendenziell auch des LVPWd, der berechnete LVMI war im Vergleich zur Gruppe der Kinder mit nicht-zirrhotischem Leberversagen erhöht (66,7g/m2± vs. 58,3g/m2±, r=0,17 ,p=0,021). Zwar waren auch in der Zirrhosegruppe die Mittelwerte für LVIDd und LVPWd nicht pathologisch, dennoch fanden sich in dieser Gruppe signifikant mehr Patienten mit pathologischen Z Scores für LVIDd im Vergleich zur Nicht-Zirrhose-Gruppe.
Vor Lebertransplantation erhöhte LVMI-Werte (in unserer Studie als >120g/m2 definiert) lagen bei aF in 4 von 163 Kindern (2,4%), bei naF bei 0 von 27 Kindern vor, hochpathologische Werte des LVM-Z-Scores nach Foster (>2) lagen bei aF in 6 von 169 (3,6%) und bei naF in keinem von 29 Fällen vor.
Zusammenfassung 106 In der Jahreskontrolle waren die Werte für LVIDd und LVMI und LVM-Z-Score in der Zirrhosegruppe wieder normalisiert, es fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen.
Die Mittelwertdifferenz der Werte vor und nach Lebertransplantation zeigte eine statistisch signifikante Abnahme des Mittelwertes des LVIDd-Z-Scores in der aF-Gruppe um 0,93 (p<0,001), der Mittelwertes des LVM-Z-Scores nahm um 0,38 ab (p=0,05). In der naF-Gruppe nahm der LVIDd-Z-Score um 0,56 (p=0,14), der LVM-Z-Score nahm um 0,99 (p=0,13) zu. Aufgrund der niedrigen Patientenzahl der naF-Gruppe bei dieser Auswertung (N:13) erreichten die Veränderungen keine statistische Relevanz.
Eine Assoziation von erhöhten Werten und Outcome nach Lebertransplantation bzw. auf der Warteliste konnte bei insgesamt gutem Outcome nicht dargestellt werden. Lediglich eine verlängerte Aufenthaltsdauer im Krankenhaus allgemein und auf der Intensivstation war bei erhöhten Werten zu beobachten, statistisch signifikant verlängert war der ITS-Aufenthalt bei pathologischer LV-Dilatation.
Eine QTc-Zeit-Erhöhung in pathologische Bereiche über 450ms konnte im Mittel nicht festgestellt werden, das QTc-Mittel in der Nicht-Zirrhose-Gruppe lag paradoxerweise höher, bei aF waren in 12,2%, bei naF in 19,2% der Fälle vor LTX verlängerte QTc-Zeiten nachzuweisen. Nach Transplantation sanken in beiden Gruppen die Mittelwerte.
Die hier vorliegende Untersuchung der zirrhotischen Kardiomyopathie im Kindesalter bestätigte passend zum subklinischen Erscheinungsbild dieser Kardiomyopathie zwar messbare, jedoch moderate und nach LTX reversible kardiale Veränderungen mit leichter Dilatation und Myokardhypertrophie. Dies ist am ehesten durch die im Vergleich zu den Erwachsenenstudien eher kurze zirrhotische Stoffwechsellage und fehlende kardiale Komorbiditäten, wie z.B. einer ischämischen Kardiomyopathie durch eine relevante Koronarsklerose im Erwachsenenalter, zu erklären.
Die Ergebnisse der Untersuchungen der Daten wurden im Juni 2018 im Journal Liver Transplantation im Artikel „Pediatric cirrhotic cardiomyopathy: Impact on liver transplant outcomes“
publiziert.
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Lebenslauf
Julian Robert Schröder
Persönliche Daten Geburtsdatum: 17.09.1982
Geburtsort: Berlin
Staatsangehörigkeit: deutsch Familienstand: ledig
Beruflicher Werdegang:
09/2018 - aktuell Assistenzarzt Thoraxchirurgie, Inselspital Bern
07/2016 - 07/2018 Assistenzarzt Chirurgie, Spital Münsingen, Inselgruppe Bern
01/2016 - 06/2016 Assistenzarzt, in Zusatzweiterbildung zur Angiologie, Inselspital Bern 29.10.2015 Abschluss „Zusatzbezeichnung Notfallmedizin“
10/2015 - 11/2015 Facharzt für Innere Medizin, Klinikum Nordstadt, Hannover 30.09.2015 Abschluss „Facharzt für Innere Medizin“
10/2014 - 09/2015 Assistenzarzt Innere Medizin, in Zusatzweiterbildung zur Angiologie, Klinikum Siloah-Oststadt-Heidehaus, Hannover 09/2009 - 10/2014 Assistenzarzt in Weiterbildung zur Inneren Medizin,
Abteilung für Nieren- , Hochdruck- und
Gefäßerkrankungen, Medizinische Abteilung I, Klinikum Oststadt-Heidehaus, Hannover
06/2009 - 09/2009 Assistenzarzt Innere Medizin, Kardiologie, Uniklinikum
06/2009 - 09/2009 Assistenzarzt Innere Medizin, Kardiologie, Uniklinikum