Medizinischen Hochschule Hannover Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. D. Haffner
„Untersuchung der Marker der zirrhotischen Kardiomyopathie bei Kindern vor und nach Lebertransplantation“
DISSERTATION
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Julian Robert Schröder
aus Berlin
Hannover 2018
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident:
Professor Dr. med. Christopher Baum
Betreuer der Arbeit:
Professor Dr. med. U. Baumann, Dr. med. N. Junge
Referent/Referentin:
Korreferent(en) / Korreferentin(nen):
Tag der mündlichen Prüfung:
09.09.2019
Prüfungsausschussmitglieder:
Professor Dr. A. Ganser Professor Dr. A. Das PD Dr. S. von Vietinghoff
Abkürzungsverzeichnis IV
Tabellenverzeichnis VI
Abbildungsverzeichnis VII
1. Einleitung 1
1.1. Kardiomyopathie in Folge eines zirrhotischen Leberumbaus ...1
1.1.1. Definition der zirrhotischen Kardiomyopathie (nach Konsensus des Expertenkommitees auf dem Weltkongress für Gastroenterologie, Montreal, Kanada aus 2005) ...1
1.1.2. Zirrhotische Kardiomyopathie (Cirrhotic cardiomyopathy, CCM) ...2
1.1.2.1. Kenntnisstand bei Erwachsenen ...2
Klinische Bedeutung der zirrhotischen Kardiomyopathie,...4
Prognoserelevante Komorbidität oder subklinische Erscheinung?...4
1.1.2.2. Kenntnisstand bei Kindern ...6
Pädiatrische Studien zur zirrhotischen Kardiomyopathie:...9
1.2. Pathogenese ...10
1.2.1. Theorie pathophysiologischer Zusammenhänge ...10
1.2.2. Zusammenhänge auf molekularer Ebene ...11
1.3. Indikationen zur Lebertransplantation (an der Medizinischen Hochschule Hannover) ...13
Indikationen zur Lebertransplantation...13
Kontraindikationen...15
1.4. Studie ...17
1.4.1 Zielsetzung der Studie ...17
1.4.2. Hypothesen der Studie ...18
2. Patienten und Methoden 19 2.1. Aufbau und Durchführung der Studie ...19
2.1.1 Patientenkollektiv ...19
2.1.1.1. Ausschlusskriterien ...19
2.1.2.2. Studienpopulation ...20
2.1.2. Datenerhebung ...21
2.1.2.1. ISHAK-Score ...23
2.1.3.2. Modifizierter PELD (Pediatric End-Stage-Liver Disease)-Score ...23
2.2. Apparative Untersuchungen ...25
2.2.1. Transthorakale Echokardiographie ...25
2.2.1.1. Durchführung der Echokardiographie ...25
Parasternales Schallfenster...26
Apikales Schallfenster...29
2.2.1.2. Prozessierung der Echodaten ...33
2.2.2. Befundung des Elektrokardiogramms ...35
2.2.3. Sonographische Untersuchung ...36
2.2.3.1. Prozessierung der Sonographiedaten ...37
2.3. Statistische Verfahren ...38
2.3.1. Signifikanztests ...38
2.3.2. Korrelationstests ...39
Inhaltsverzeichnis II
2.3.2.1. Korrelationskoeffizienten und Boxplots ...39
3. Ergebnisse 40 3.1. Deskriptive Ergebnisse der Auswertung ...40
3.1.1. Leberversagen ohne vs. mit fortgeschrittener Leberfibrosierung ...40
3.1.2. Demographische Ergebnisse ...41
3.1.3. Genese des Leberversagens ...43
3.1.4 Diuretika und kardiotrope Medikation ...47
3.1.3.2. Einsatz kardiotroper Medikation in der aF und naF-Gruppe ...47
3.1.4 Überleben der Patienten ...49
3.1.4.1. Gesamtüberleben ...49
3.1.4.2. Überleben naF/aF ...49
3.2. Ergebnisse der apparativen Untersuchungen ...50
3.2.1. Ergebnisse der Echokardiographie ...50
3.2.1.1. Zeitintervall ZP1-LTX-ZP2 ...50
3.2.1.2. Lost to follow-up (Jahreskontrolle) nach Lebertransplantation ...51
3.2.1.3. Beurteilung der linken Herzhöhlen ...52
Betrachtung der Z-Scores...52
Betrachtung des linksventrikulären Massenindexes (LVMI)...56
Untersuchung des LVM-Z-Scores (LV-Mass-for-Height-Z-Score)...62
Transmitrales Einstromprofil...63
Vorhofgröße/QuerDiameter des linken Vorhofes endsystolisch...64
3.2.2. Ergebnisse der sonographischen Parameter ...65
3.2.2.1. Milzgröße ...65
3.2.2.2. Aszites ...66
3.2.3. EKG-Auswertung, QTc-Zeit ...69
3.3. Laborergebnisse ...70
3.4. Ergebnisse nach Diagnosen ...71
3.5 Zusammenfassung der Ergebnisse ...72
3.5.1 Ergebnisübersicht ...72
3.5.1 Übersicht der Parameter der zirrhotischen Kardiomyopathie vor Lebertransplantation: ...74
Veränderungen der Parameter nach Lebertransplantation in absoluten Zahlen...75
3.5.2 Outcome-Analyse ...77
4. Diskussion 82 4.1. Prädiktoren der zirrhotischen Kardiomyopathie in dieser Studie ...82
4.1.1. Dilatation und Myokardhypertrophie ...82
4.1.2. Diastolische Dysfunktion ...83
4.1.3 QTc-Zeit ...84
4.2 Stärken und Schwächen der Studie ...85
4.2.1 Stärken der Studie ...85
4.2.2 Schwächen der Studie ...87
4.2.3 Fazit der Studie ...89
4.3. Diskussion der Hypothesen ...91
4.3.1. Existiert eine zirrhotische Kardiomyopathie bei Kindern? ...91
4.3.2. Korrelation Ausprägung der zirrhotischen Kardiomyopathie mit Zirrhosegrad des Explantates 94 4.3.3. Outcome nach Transplantation bei Vorliegen einer Kardiomyopathie ...95
4.4. Aussicht auf die Zukunft ...97
4.4.1. Therapierelevanz ...97
4.4.2. Weitere Folgestudien ...99
4.4.3. Hepatorenales Syndrom, renale Kardiomyopathie? ...101
4.5. Therapie der zirrhotischen Kardiomyopathie ...102
5. Zusammenfassung 105
Literaturverzeichnis IX
Lebenslauf XV
Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nrn. 6 und 7 PromO XVII
Danksagung XVIII
Abkürzungsverzeichnis IV
Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
ACE-H. Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms
AILD Autoimmun-Lebererkrankungen (auto-immune liver diseases)
ALT Alanin-Aminotranferase
ARPKD Autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung
AST Aspartat-Aminotransferase
A-Welle Geschwindigkeit des spätdiastolischen Einstroms transmitral
BB Betablocker
CCM Zirrhotische Kardiomyopathie, cirrhotic cardiomyopathy
CI (95%) Konfidenzintervall (hier 95%)
CW-Doppler Continuous-wave-Doppler
d.F. der Fälle (z.B: % d.F.: Prozent der Fälle)
E-Welle Geschwindigkeit des frühdiastolischen Einstroms transmitral E/E’-Verhältnis „Füllungsindex“-Verhältnis der Geschwindigkeit der E-Welle zur
Wandbewegungsgeschwindigkeit des linken Ventrikels im Gewebedoppler, mitralklappennah aF Ausgeprägt fibrotische Lebererkrankung (advanced fibrotic liver disease)
IVS(d) Septumdicke (enddiastolisch)
ITS Intensivstation
Kap. Kapitel
KH Krankenhaus
LAD Linksatrialer Durchmesser
LBMD Metabolische Erkrankungen mit Defektlokalisation hauptsächlich oder zumindest teilweise in der Leber (liver-based metabolic diseases)
LC Leberzirrhose
LTX Lebertransplantation
LV Linker Ventrikel
LVIDd Linksventrikulärer Durchmesser enddiastolisch
LVIDs Linksventrikulärer Durchmesser endsystolisch
LVM Linksventrikuläre Masse (bestimmt nach Devereux-Formel)
LVMI Linksventrikulärer Massenindex
LVM-Z-Score Normwertvergleich der linksventrikulären Myokardmasse in Bezug auf die Körpergrösse
LVPW(d) Dicke der posterioren Wand des LV (enddiastolisch)
MDR-3-Defekt Multidrug-Resistance-3-Gendefekt (mit intrahepatischer Cholestase assoziiert)
modPELD modifizierter PELD (pediatric end stage liver disease)-Score
MW Mittelwert
MHH Medizinische Hochschule Hannover
N Anzahl (Number)
naF Nicht-oder nur leichtfibrotische Lebererkrankung (non-fibrotic liver disease)
PFIC Progressive familiäre intrahepatische Cholestase
PW-Doppler Gepulster Doppler (pulsed-wave-Doppler)
RV Rechter Ventrikel
SE Standardfehler (Standard Error)
SPSS Statistical Package for the Social Sciences
Tab. Tabelle
TIPSS Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt
Z-Score Normwertvergleich
ZP1 Zeitpunkt 1 (vor Lebertransplantation)
ZP2 Zeitpunkt 2 (ca. 1 Jahr nach Lebertransplantation)
ZVD Zentraler Venendruck
2KB, 3KB, 4KB, 5KB Zweikammerblick, Dreikammerblick, Vierkammerblick,Fünfkammerblick
2SD Doppelte Standarddeviation (z.B. Milzgröße in cm>2SD)
Tabellenverzeichnis VI
Tabellenverzeichnis
Tab.1 Pädiatrische Studien zur zirrhotischen Kardiomyopathie ...9
Tab.2 Häufigste metabolische Erkrankungen mit Hepatotropie ...16
Tab.3 ISHAK-Score ...23
Tab.4 QTc-Zeit-Referenzwerte ...35
Tab.5 Milzgrößenreferenzwerte ...37
Tab.6 ISHAK-Score-Verteilung ...40
Tab.7 Merkmale der Gruppen aF und naF zum ZP 1 ...42
Tab.8 Diagnosenübersicht ...44
Tab.9 Verteilung der Altersklassen nach Diagnosen und Fibrosegrad ...46
Tab.10 Aszites und medikamentöse Therapie bei aF und naF ...47
Tab.11 Intervall ZP1-TX-ZP2 ...51
Tab.12 Korrelation von Z-Scores und LVMI bezüglich des Fibrosegrades vor LTX ...60
Tab.13 Korrelation von Z-Scores und LVMI bezüglich des Fibrosegrades nach LTX ...61
Tab.14 Korrelation Aszites-Myokardhypertrophie-Zirrhose ...68
Tab.15 Korrelation Fibrosegrad-Laborparameter ...70
Tab.16 Kardiale Veränderungen der einzelnen Diagnosegruppen ...71
Tab.17 Ergebnisübersicht ...72
Tab.18 Analyse der Inzidenz pathologischer Werte (Ausreißeranalyse) ...73
Tab.19 Ergebnisse der Parameter der zirrhotischen Kardiomyopathie ...74
Tab.20 Veränderungen der Werte im Vergleich prä-LTX zu post-LTX ...75
Tab.21 Z-Scores Verstorbene-Überlebende der aF- bzw. naF-Gruppe ...78
Tab.22 Dauer Intensivstation (ITS) und Krankenhaus (KH) ...81
Abbildungsverzeichnis
Abb.1 Diagnostische Kriterien der zirrhotischen Kardiomyopathie, kardiale Veränderungen ...1
Abb.2 Schema der Veränderungen an der Herzmuskelzelle ...12
Abb.3 Ausschluss von Patienten ...20
Abb.4 Studienkonzept ...22
Abb.5 Formel PELD-Score ...24
Abb.6 Formel MELD-Score ...24
Abb.7 Formel Modifizierter PELD-Score ...24
Abb.8 Parasternal lange Achse, enddiastolische Dimensionen ...26
Abb.9 Parasternal lange Achse, endsystolische Dimensionen ...27
Abb.10 Parasternal kurze Achse, M-Mode-Messung von IVSd, LVIDd, LVPWd und LVIDs ...28
Abb.11 Apikaler 4-Kammerblick ...29
Abb.12 Apikaler 5-Kammerblick, transmitrales Einstromprofil ...30
Abb.13 Einteilung des Schweregrades der diastolischen Dysfunktion ...31
Abb.14 pW-Doppler-Ableitung des Pulmonalvenenflusses ...31
Abb.15 Apikaler 4-KB, Darstellung der Trikuspidalklappe ...32
Abb.16. Devereux-Formel/ASE-Formel ...34
Abb.17 Formel LV-Massenindex ...34
Abb.18 Mosteller-Formel ...34
Abb.19 QTc-Formel ...35
Abb.20 Allgemeine Darstellung Boxplot ...39
Abb.21 Kaplan-Meier-Überlebenskurve Gesamtüberleben ...49
Abb.22 Kaplan-Meier-Überlebenskurve fortgeschrittene Fibrose vs. keine Fibrose/Zirrhose ...49
Abb.23 Mittelwerte Z-Scores vor und nach LTX ...52
Abb.24 Diagramm LVIDd-Z-Score/ISHAK-Score ...53
Abb.25 Z-Scores Boxplots vor und nach LTX ...54
Abb.26 LVMI nach Altersgruppen bei naF und aF zum (Echo-)Zeitpunkt 1 vor LTX ...56
Abb.27 LVMI/ISHAK-Score vor LTX ...57
Abb.28 LVMI/ISHAK-Score nach LTX ...57
Abb.29 Vergleich des Mittelwerts LV-MI nach Fibroseausprägung vor und nach LTX ...58
Abb.30 Boxplots LV-Masse, LVMI vor und nach LTX ...59
Abb.31 Boxplotdiagramme des LVM-Z-Scores im Vergleich zum LVIDd-Z-Score ...62
Abb.32 Boxplots E/A-Ratio vor und nach LTX ...63
Abb.33 Boxplot Vorhofgröße vor und nach LTX ...64
Abb.34 Boxplot Milzgröße vor und nach Lebertransplantation ...65
Abb.35 Mittelwerte LVIDd-Z-Scores/Aszites ...66
Abb.36 Mittelwerte LVMI/Aszites ...67
Abb.37 QTc-Zeit vor und nach LTX ...69
Abb.38 modPELD-Scores ...70
Abb.39 LVMI-MW Überlebende/Verstorbene ...77
Abb.40 MW-Vergleich der Ventrikeldimensionen von Überlebenden/Verstorbenen vor LTX ...78
Abb.41 LVM-Z-Score und LVIDd-Z-Score von Überlebenden und Verstorbenen ...79
Abbildungsverzeichnis VIII Abb.42 KH-Dauer und Intensivdauer in Tagen bei aF und naF ...80 Abb.43 KH-Dauer und Intensivdauer in Abhängigkeit des LVIDd- bzw. LVM-Z-Scores ...81
Einleitung 2
1.1.2. Zirrhotische Kardiomyopathie (Cirrhotic cardiomyopathy, CCM)
1.1.2.1. Kenntnisstand bei Erwachsenen
Schon im Jahr 1953 beobachteten Kowalski et al. kardiale Veränderungen bei Patienten mit alkoholtoxisch bedingter Leberzirrhose. Damals konnte ein erhöhter kardialer Auswurf in Ruhe sowie eine erhöhte QT-Zeit bei einem Drittel der Patienten festgestellt werden. Zudem fiel ein verminderter peripherer Widerstand auf. (1)
Die Theorie eines hyperdynamen Kreislaufes bei zirrhotischen Lebererkrankungen durch portale Hypertension wurde entwickelt.
1989 wurde die zirrhotische Kardiomyopathie als Begriff erstmals von Lee erwähnt. Da die diagnostischen Möglichkeiten in der echokardiographischen Untersuchung noch nicht derart fortgeschritten waren, wertete Lee hauptsächlich klinische und (tier-)experimentelle Studien aus und kam zu dem Schluss, dass die alkoholtoxisch bedingte Kardiomyopathie und die zirrhotische Kardiomyopathie „eine gemeinsame Ursache teilen“. Bekannt war bereits die Reversibilität der Kardiomyopathie nach Lebertransplantation, unklar war jedoch, ob eine nicht-alkoholisch bedingte Zirrhose mit einer Kardiomyopathie assoziiert ist. (2)
Bei der durch Alkohol bedingten Leberzirrhose und der primär biliären Zirrhose wurde zuvor die elektrokardiographisch messbare QTc-Zeit-Verlängerung über Jahrzehnte über eine alkohol- induzierte Myokardtoxizität und/oder eine autonome Neuropathie erklärt. (3)
Die zirrhotische Kardiomyopathie als klinische Entität ist in mehreren Studien sowohl aus dem pädiatrischen Feld als auch der Erwachsenenmedizin erst im letzten Jahrzehnt ausführlicher untersucht worden.
Erwachsene Patienten mit einer zirrhotischen Erkrankung der Leber präsentierten im Vergleich zu den Kardiomyopathien durch chronischen Alkoholkonsum, die mit Dilatation und verminderter systolischer Funktion einhergehen, kardiale Veränderungen mit echokardiographisch nachgewiesener relevanter Zunahme der linksventrikulären Masse mit latenter diastolischer Dysfunktion sowie eine elektrokardiographisch feststellbare QT-Zeit-Verlängerung. (4,5)
Mittels Radionuklidventrikulographie mit ergometrischer Belastung und anderen kardiovaskulären Reflextests konnte sowohl bei Patienten mit alkoholbedingter als auch mit Leberzirrhose anderer
Genese eine inadäquate kardiale Antwort auf Belastung festgestellt werden. Der Anstieg des kardialen Auswurfs war durch verminderte chrono- (maximale Herzfrequenz von 120.5±6) wie auch inotrope Antwort (ausbleibende Zunahme der Ejektionsfraktion) unter maximaler Belastung (im Mittel nur 96% Zunahme des kardialen Auswurfs in beiden Gruppen, primär über die Zunahme des enddiastolischen Volumens, somit verminderte Kontraktionsreserve) im Vergleich zu gesunden Probanden vermindert (Zunahme des kardialen Auswurfs bis 300%). (6)
In der Zwischenzeit wurden mehrere Fälle von kardialen Komplikationen im Sinne von Dekompensationen und neu diagnostizierter manifester Herzinsuffizienz nach TIPSS-Anlage oder chirurgischer portokavaler Shuntanlage beobachtet. (7)
Eine französische Studie untersuchte das Outcome nach diesen Eingriffen: die 2-Jahres- Überlebensrate der Patienten, bei denen eine derartige Shuntanlage durchgeführt wurde, war im Vergleich zur Parazentesegruppe signifikant niedriger (Überlebensrate 29±13% vs. 56±17%, p<0,05). (8)
Weiterhin war die meist subklinisch und nur durch verschiedene Stressstimuli zu beobachtende Kardiomyopathie in Ermangelung einfach reproduzierbarer nicht-invasiver Diagnostik nur schwer zu erfassen. (9,10)
Es folgten Studien, um die Pathophysiologie und die Zusammenhänge der Veränderungen auf laborexperimenteller Ebene zu ergründen. (11,12,13) (s. Kap.1.2.1+1.2.2)
In den weiteren klinischen Studien fanden sich bei Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium durch zirrhotischen Leberumbau im Vergleich zur Normalbevölkerung kardiale Veränderungen mit führender diastolischer Dysfunktion, etwa verlängerte Dezelerationszeit des frühdiastolischen Einstroms bei je 30 Patienten mit alkoholbedingter bzw. nicht-alkoholbedingter Leberzirrhose (235.03 ±44.23 ms und 255.87 ±46.16 ms) im Vergleich zur Kontrollgruppe (185.83
±25.04 ms; p<0,05). Andere echokardiographisch messbare Unterschiede wie E/A-Verhältnis, Ejektionsfraktion, Herzwanddicken und ventrikuläre Diameter endsystolisch und enddiastolisch zeigten keine signifikanten Unterschiede. (14)
Einleitung 4 Ähnliche Ergebnisse bei der Betrachtung der QTc-Zeit bei Patienten mit alkoholtoxisch-bedingter Zirrhose und Zirrhose durch chronische Hepatitis konnten in weiteren Studien beobachtet werden, etwa korrelierte die QTc-Zeit direkt mit der Schwere der zirrhotischen Erkrankung (von Child-Pugh A bis C) und dem Lebervenen-Druckgradienten (transfemoral über kurze Ballonkatheterokklusion einer Lebervene gemessen), in dieser Studie mit relativ kleinen Patientenzahlen konnten keine signifikanten Unterschiede echokardiographisch (tendenziell etwas größere LVIDd in Child-Klasse B+C, aber keine Dilatation) festgestellt werden. (5)
Im Jahr 2011 wurden 179 Patienten mit Leberzirrhose vor Lebertransplantation mit einer 99m-Tc- Sestamibi-Myokardperfusionsszintigraphie untersucht, Patienten mit Herzschenkelblock, pathologischer Perfusion oder reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF<50%) wurden ausgeschlossen.
Es konnten szintigraphisch keine Unterschiede des LV-Volumens, der linksventrikulären Muskelmasse, der Ejektionsfraktion (EF), und der Dyssynchronizitätsindizes im Vergleich zu den Normwerten gesunder Probanden beobachtet werden. Auch zeigte sich keine Abhängigkeit zum MELD-Score. (15)
KLINISCHE BEDEUTUNG DER ZIRRHOTISCHEN KARDIOMYOPATHIE,
PROGNOSERELEVANTE KOMORBIDITÄT ODER SUBKLINISCHE ERSCHEINUNG?
In einer Studie mit Auswertung der Autopsieergebnisse von 133 Patienten mit Leberzirrhose, die auf der Warteliste zur Organtransplantation standen, fanden sich makroskopisch anatomische kardiale Veränderungen (macroscopic anatomical cardiac abnormalities-MACA), hier am häufigsten Kardiomegalie (Gewicht >300g) und ventrikuläre Hypertrophie in 43% der Fälle. (16) Studien am erwachsenen Patienten haben gezeigt, dass im Falle einer CCM besonders unter Belastung eine systolische Herzinsuffizienz durch inadäquaten Anstieg des kardialen Auswurfs beobachtet werden kann. Die linksventrikuläre systolische Funktion ist in Ruhe erhalten. (17) Bei Operationen wie etwa großen abdominalchirurgischen Eingriffen mit erheblicher plötzlicher Kreislaufbelastung (z.B. Lebertransplantationen), einer parenteralen Flüssigkeitszufuhr mit Infusion größerer Volumina, bei TIPSS-Anlage, Beginn einer medikamentösen Therapie mit Auswirkung auf die kardiale Funktion (z.B. durch Betablocker) wurden kardiale Dekompensationen beschrieben.
(18,19)
Aber auch bei chronischen Volumenbelastungen, wie z.B. nach operativer Anlage eines proximalen arteriovenösen Shunts, etwa einer hohen AV-Fistel mit zu erwartend hohen Flussvolumina („hyperdynamer Shunt“) kann es schneller zu einer kardialen Belastung kommen.
In den vergangenen Jahren fielen infolge der Standardisierung der prä- und postoperativen klinischen Untersuchungen vor und nach Lebertransplantation und erweiterten echokardiographischen Messmöglichkeiten weitere Veränderungen am Herzen nun auch in retrospektiven Erhebungen auf. Eine Kohorte von 161 Patienten mit Child-C-Leberzirrhose präsentierte bei Herzkathetermessungen erhöhte pulmonalarterielle Drücke und erhöhte linksventrikulär-enddiastolische Füllungsdrücke mit high-output-heart-failure. (20)
Es zeigte sich, dass bei Lebertransplantationen eine hypertrophe Kardiomyopathie und führend die diastolische kardiale Dysfunktion mit einer erhöhten Mortalität im perioperativen Transplantationszeitraum assoziiert war. (21)
Die Autoren sprachen sich für ein intensiviertes kardiales perioperatives Management von Patienten mit Leberzirrhose aus. (22-24)
In der Echokardiographie konnte gerade die diastolische Dysfunktion, also die verminderte Fähigkeit des Myokards zur Relaxation und daraus resultierenden Störung der Ventrikelfüllung, in den letzten Jahren deutlich besser mit Hilfe des Gewebedopplers klassifiziert werden. (25-28)
Die diastolische Herzinsuffizienz ist global ein klinisch bisher vernachlässigtes Problem. Dies liegt zum einen daran, dass sie bis vor wenigen Jahren nur per Druckkathetermessung festgestellt oder bei Verzicht auf diese invasive Messung bei erhaltener systolischer Funktion klinisch nur vermutet werden konnte (daher bis vor kurzem die Nomenklatur einer Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion/Ejektionsfraktion), andererseits an den bisher noch eingeschränkten Therapiemöglichkeiten. Die Mortalität ist jedoch bei bereits leichtgradiger Dysfunktion und deutlicher bei ausgeprägterer diastolischer Dysfunktion erhöht. Zudem hat es den Anschein, dass der Anteil der kritisch-kranken Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion bei seltener zu beobachtender systolischer Dysfunktion zumindest in der Erwachsenenmedizin steigt. (29)
Einleitung 6 Patienten mit einer zirrhotischen Kardiomyopathie haben bei Erkrankungen eine schlechtere Prognose, das Auftreten eines hepatorenalen Syndroms ist häufiger zu beobachten. (30)
Es konnte gezeigt werden, dass nach der Lebertransplantation, also nach Therapie der Grunderkrankung die beobachteten Veränderungen reversibel waren, was ebenfalls ein Merkmal der zirrhotischen Kardiomyopathie ist und auf die extrakardiale hepatische Genese der kardialen Problematik hinweist. (4,5,31)
Bereits in den Erwachsenenstudien konnte die ursprüngliche Annahme, die kardialen Veränderungen seien allein auf die toxische Wirkung des chronischen Alkoholkonsums zurückzuführen, nicht mehr gehalten werden.
Die zirrhotische Kardiomyopathie, die auch im pädiatrischen Bereich (bei Fehlen einer alkoholtoxischen Komponente) festgestellt werden konnte, unterscheidet sich morphologisch von Herzmuskelerkrankungen durch chronischen Alkoholismus, bei der es zu einer dilatativen Kardiomyopathie mit oder ohne Hypertrophie und in Ruhe bereits verminderter Ejektionsfraktion kommt. (32,33)
1.1.2.2. Kenntnisstand bei Kindern
Die zirrhotische Kardiomyopathie im Kindesalter ist bisher kaum untersucht worden. Es gibt nur wenige Studien, die dieses Thema bisher behandelten.
Die Studie von Fishberger et al. (34) mit 38 Kindern, die vor einer Lebertransplantation mit EKG und Echokardiographie untersucht wurden, zeigte erstmals das gehäufte Auftreten von QTc- Zeitverlängerungen auch bei Kindern mit Leberversagen unter Ausschluss von Elektrolytverschiebungen oder QTc-Zeitverlängerungen in der Vorgeschichte. In der Erwachsenenmedizin wurde dies bis dato bei alkoholtoxischer Lebererkrankung und primär biliärer Zirrhose beobachtet. In dieser Studie fiel eine Reversibilität nach Lebertransplantation auf. Eine Assoziation zum zirrhotischen Leberumbau war aufgrund der kleinen Kohorte nicht auffällig.
Im Jahr 2006 folgte die Studie von Polat et al., hier wurde bei klinisch kardial unauffälligen Kindern mit chronischer Hepatitis B unterschiedlichen Schweregrades (Einteilung der Gruppen nach
„leicht“, „mittel“ und „schwer“ mittels Knodell-Score) echokardiographische Untersuchungen mit Gewebedopplermessungen durchgeführt. In der Gruppe mit einer schwergradigen chronischen
Hepatitis B mit einem Knodell-Score von 10,93 (±1,1) konnte im Vergleich zu Kindern mit leicht- o d e r m i t t e l g r a d i g e r H e p a t i t i s e i n e d e u t l i c h v e r m i n d e r t e G e s c h w i n d i g k e i t d e s Trikuspidalklappenringes per Gewebedoppler festgestellt werden (E’ trikuspidal 10,5(±2,9) cm/sec.
vs. 14,7(±2,4) bzw. 13,8(±2,5)cm/sec. (Kontrollgruppe 14,9cm/sec.)
Der Knodell-Score korrelierte signifikant negativ mit der gemessenen Geschwindigkeit (r=-0,54, p<0,001). Bei zunehmend fibrotischem Umbau der Leber war also eine diastolische Dysfunktion hauptsächlich des rechten Ventrikels auffällig. Linksventrikulär war die diastolische Funktionsstörung in dieser Studie nicht derart ausgeprägt. Signifikante Unterschiede bezüglich der im B-Bild gemessenen Herzwanddicken und der intraventrikulären Diameter (auf die Körperoberfläche bezogen), der links- und rechtsventrikulären Ejektionsfraktion und der dopplersonographisch gemessenen Flussprofile über Mitral- und Trikuspidalklappe zwischen den Gruppen fanden sich nicht. (35)
Celtik et al. (36) konnten eine (latente) Kardiomyopathie bei Kindern mit portaler Hypertonie beobachten. Die im Februar 2015 publizierte Studie gestaltete sich folgendermaßen:
Insgesamt 50 Kinder mit portaler Hypertonie, davon 40 mit zirrhotischer portaler Hypertonie und 10 Kinder mit nicht-zirrhotischem portalen Hypertonus wurden untersucht und mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Durch Beurteilung von elektro- und echokardiographischen Kriterien wurde nach einer zirrhotischen Kardiomyopathie gefahndet. Als latent wurde die Kardiomyopathie bei QTc-Zeitverlängerung (≥450ms) mit z.B. Tachykardie definiert, als manifest bei zusätzlich echokardiographisch feststellbaren Veränderungen, insbesondere lag der linksventrikuläre Massenindex des linken Ventrikels (LVMI, Berechnung s. Kap. 2.2.1.2, Prozessierung der Echodaten), die Ejektionsfraktion (EF), das Fractional Shortening (FS) und die Geschwindigkeit des frühdiastolischen Einstroms (E-Welle) in der Gruppe mit zirrhotischer portaler Hypertonie signifikant höher als in der Kontrollgruppe (P < 0.05, P < 0.001, P < 0.001, bzw. P < 0.05), die Dezelerationszeit der E-Welle und die spätdiastolische Geschwindigkeit im Gewebedoppler (A’) lagen signifikant niedriger.
Bei 9 der Kinder mit zirrhotischer Lebererkrankung konnte eine latente, bei einem Kind sogar eine manifeste Kardiomyopathie festgestellt werden. Eine kardiale Symptomatik konnte auch bei diesen Kindern nicht beobachtet werden, allerdings wurden die Kinder bereits mit kardioprotektiven Medikamenten, wie Spironolacton und Propranolol behandelt.
Einleitung 8 Als signifikante Risikofaktoren für das Auftreten einer zirrhose-assoziierten Herzveränderung wurden erhöhte PELD(pediatric end-stage liver disease)-Scores, Child-Pugh Scores und hochsignifikant (p=0,001, Odds Ratio 9,4) der Grad der Aszitesausprägung erkannt. (36,37)
Zusammenfassend wurden bis dato im pädiatrischen Bereich die kardialen Veränderungen nur anhand relativ kleiner Studienpopulationen von Patienten mit zirrhotischer Leberpathologie untersucht.
Auffällig ist, dass in den bisherigen Studien noch nicht die Normwertvergleiche (Z-Scores) der Herzdimensionen aus den Untersuchungen von Kampmann et al., die die kardialen Messungen von Kindern unterschiedlicher Größe vergleichbar machen, verwendet wurden.
Auch ist die Einteilung bezüglich der Ausprägung des zirrhotischen Umbaus der Leber recht uneinheitlich: eine Studie stratifiziert nach Knodell-Score, andere beurteilen ausschließlich nach Ausprägung des Leberversagens, teils nach PELD-Score oder nur durch Auswahl des Patientenkollektivs (z.B. Kinder mit Leberversagen mit Transplantationsbedarf).
PÄDIATRISCHE STUDIEN ZUR ZIRRHOTISCHEN KARDIOMYOPATHIE:
Tab.1 Pädiatrische Studien zur zirrhotischen Kardiomyopathie
Hier erfolgte eine Auswertung der relevanten klinischen Studien, die zu diesem Thema seit dem Jahr 1999 durchgeführt worden sind.
Autor, Jahr Patienten Untersuchung von
Ergebnisse Schwächen
Fishberger, 1999 (34)
38 Kinder, Untersuchung vor Lebertransplantation
QTc-Zeit, Echokardio- graphie
7/38 Kindern mit QTc-Verlängerung (18%), kein Hinweis auf Genese der QTc-Verlängerung,
davon 2 Kinder vor Transplantation verstorben, 1 Kind nach LTX, Normalisierung der QTc-Zeit nach LTX bei den 4 restlichen Kindern
sehr kleine Kohorte, keine
echokardiographische n Auffälligkeiten zu detektieren.
Polat et al., 2006 (35)
63 Kinder, nach
Knodellscore: (27 mit milder chronischer Hepatitis, 22 mit moderater chronischer Hepatitis
14 mit schwerer chronischer Hepatitis)
36 gesunde Probanden (age-matched)
Echokardio- graphie +Gewebedopp- lerunter-suchung
rechtsventrikuläre Dysfunktion:
E’ trikuspidal signifikant niedriger, E’/A’ trikuspidal deutlich niedriger bei schwerer Hepatitis
angedeutete LV-Dysfunktion E’ und E’/A’ mitral leicht erniedrigt.
kleine Kohorte, nur 14 Patienten mit schwerer Leberer- krankung, nur Gewebedoppler- messung, Ausmaß der Zirrhose nur nach Knodell-Score,
Arikan et al., 2008 (38)
88 Kinder mit aF, Untersuchung vor Lebertransplantation 69 gesunde Probanden
QTc-Zeit, Echokardiographie
QTc-Verlängerung bei 45% der Kinder mit aF, im Mittel 420±180 vs.380±40 Mortalität 3,6fach erhöht Echo:
aF-LVPWd 6±1,2mm vs. 5,4±0,8mm (p=0,02), aF-LVEF 76±14%
vs. 71±4,7% (p=0,03) LVIDd, LVIDs, RVIDd, RVIDs, IVSd, LAD ohne signifikante Unterschiede
Spannbreite Alter 6-194 Monate, ohne Verwendung von Z- Scores,
Ausmaß der Lebererkrankung anhand des PELD- Scores, kein Vergleich zu LV anderer Ätiologie (ALV wurden ausgeschlossen)
Desai et al., 2011 (37)
40 Kinder mit
Gallengangsatresie, bis 2 Jahre alt vor LTX, Kontrolle mit Kindern ohne Leber- oder Herzerkrankung
LV-
Herzwanddicken und LV-Diameter +LV-Massenindex
in 72% der Pat. mit GGA Zeichen einer CCM
Zunahme von:
LV-Wandddicke (23%), LVMI (51%) LV-Shortening-Fraction (8%) im Vergleich zu den gesunden Probanden,
Transplantierte Kinder mit abnormalen Echomessungen Intensivaufenthalt nach LTX und Dauer des KH-Aufenthaltes gesamt erhöht.
sehr kleine Kohorte, nur Kinder bis 2 Jahre untersucht.
Celtik et. al., 2015 (36)
50 Kinder mit PHT, davon 40 mit Zirrhose, 10 ohne Zirrhose, Vergleich mit 50 gesunden Kindern (age- matched)
QTc-Zeit- Verlängerung (≥450ms) echokardiographis che Parameter
in 20% der Patienten Nachweis einer CCM,
18% latente CCM (QTc-Zeit verlängert und Tachykardie, 2% manifeste CCM, (+echokardiographische Auffälligkeiten)
sehr kleine Kohorte, CCM bereits bei QTc- Verlängerung und Tachykardie definiert, nur ein Pat. mit echokardiogr.
messbaren Veränderungen
Einleitung 10
1.2. Pathogenese
1.2.1. Theorie pathophysiologischer Zusammenhänge
Durch zunehmend fibrotisch-zirrhotischen Leberumbau kommt es zu einer portalen Hypertension mit venösem Pooling im Splanchnikusgebiet.
Auf molekularer Ebene werden eine vermehrte Produktion humoraler Faktoren wie Endotoxine (11), Endocannabinoide (39) und Stickstoffmonoxid (40) (insbesondere von den Endothelialzellen im Splanchnikusgebiet gebildet) für die vermehrte periphere Vasodilatation verantwortlich gemacht.
(41)
Zusätzlich spielt das Stickstoffmonoxid bei der zirrhotischen Kardiomyopathie eine Rolle durch direkt negativ inotrope Effekte auf das Myokard. (40)
Infolge der vermehrten Bildung von Stickstoffmonoxid kommt es im Bereich der peripheren Blutgefäße hauptsächlich postkapillär zu einer Vasodilatation mit relativer Hypovolämie, sowie zu einer Abnahme der renalen Perfusion bei renal-arterieller Hypotonie. (42)
Bei der zirrhotischen Kardiomyopathie wird über das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem eine vermehrte Retention von Flüssigkeit durch Salzrückresorption ausgelöst. Eine Ödem- und Aszitesbildung wird somit weiter aggraviert, die ihrerseits wieder die kardiale Funktion (über den hydrostatischen Druck bei Aszites und Pleuraergüssen) beeinträchtigt.
Infolge einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems kommt es zu einer Herzfrequenz- und Kontraktilitätszunahme mit Steigerung des kardialen Auswurfs (cardiac output). Als Folge entwickelt sich eine hyperdyname Kreislaufsituation mit dauerhaft erhöhter Katecholamin- einwirkung mit Zunahme der myokardialen Masse bis zur Entwicklung einer hypertrophischen Kardiomyopathie. Auf längere Sicht hat die dauerhafte Katecholaminspiegelerhöhung jedoch eine Downregulation der Betarezeptoren zur Folge, was eine verminderte kardiale Antwort auf Stressstimuli zur Folge hat - in der Stressechokardiographie durch eine ausbleibende Zunahme der Ejektionsfraktion charakterisiert. (43)
Es kommt zu einer reaktiven Steigerung der Herzfrequenz und linksventrikulären Dilatation (Steigerung des enddiastolischen LV-Volumens bei Unvermögen einer Steigerung der Inotropie, um den kardialen Auswurf aufrechtzuerhalten).
Längerfristig führt dies dann zu einer ausgeprägteren kardialen Belastung. Schließlich kann dies bei chronischer Dekompensation des Systems zu einer manifesten symptomatischen Herzinsuffizienz auf dem Boden einer dilatativen Kardiomyopathie führen.
1.2.2. Zusammenhänge auf molekularer Ebene
Die Pathogenese der zirrhotischen Kardiomyopathie ist zurzeit noch nicht abschließend geklärt.
Im Rahmen einer experimentellen Studie durch Jazaeri et al. am Tiermodell (Wistar Rat, Rattus norvegicus) wurde vier Wochen nach Ligatur der extrahepatischen Gallenwege eine intraperitoneale Applikation von low-dose-Lipopolysacchariden mit dem Ziel der Induktion einer Immunantwort durchgeführt und dann eine ß-adrenerge Stimulation mittels Organbad durchgeführt. Ziel der Studie war, eine Situation ähnlich der spontan-bakteriellen Peritonitis (SBP) bei menschlichen Patienten mit Leberzirrhose zu simulieren.
Hier zeigte sich im Vergleich zur Kontrollgruppe (Placebo-OP) eine Toleranz bezüglich der chronotropen Effekte, sodass eine Down-Regulation der Betarezeptoren vermutet wurde. (44) Diese Down-Regulation ist durch eine dauerhafte Erhöhung von ß-adrenergen Transmittern verursacht.
Immunhistochemisch und per RT-PCR wurde zudem im Bereich der Atrien die Expression des toll- like-Rezeptors-4 (TLR-4) untersucht, welcher unter anderem zuständig für die Unterscheidung von körpereigenen und körperfremden Strukturen ist. Im Vergleich zur Kontrollgruppe war die Expression deutlich vermindert. Die Autoren vermuten daher eine Immunmodulation des angeborenen Abwehrsystems infolge des zirrhotischen Umbaus. (45)
Die jüngste experimentelle Studie aus dem Jahr 2014 untersuchte - ebenfalls am Tiermodell - die Wirkung einer Opioid-Rezeptorblockade auf die Ausprägung der Apoptose der Kardiomyozyten nach Ligatur der Gallenwege und fand eine deutlich höhere Apoptoserate in der Kontrollgruppe, die keine Blockade erhielt. (46)
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass es zu einer Downregulation und Desensibilisation von Betarezeptoren, reduzierten Antwort auf Muskarinrezeptoren und Dysfunktion von Kaliumkanälen und Natrium/Calcium-Austauschkanälen, sowie Überexpression von Endo- cannabinoidrezeptoren an der Zellmembran des Kardiomyozyten und Abnahme von Protein G
Einleitung 12 kommt. (42) Zudem ist ein Anstieg des Tumornekrosefaktors und des Stickstoffmonoxids zu verzeichnen. Alle diese Veränderungen führen zu einer Abnahme der Energieproduktion über den cAMP-Zyklus mit gestörter Kontraktilität des Kardiomyozyten. (47,48)
Die folgende Abbildung (Abb.2) stellt die unterschiedlichen Mechanismen auf Zellebene dar:
!
Abb.2 Schema der Veränderungen an der Herzmuskelzelle
mit freundlicher Genehmigung der Baeshideng Publishing Group, nach Moller et al.
Mechanismen der zirrhotischen Kardiomyopathie. Die Abbildung fasst die bedeutendsten Mechanismen zusammen, die zur zirrhotischen Kardiomyopathie führen: Desensibilisierung und Downregulation von ß-adrenergen Rezeptoren mit vermindertem G- Protein (Gαi: inhibitorisches G-Protein; Gαs: stimulatorisches G protein) und folglich gestörter intrazelluläre Signalkaskade; Änderungen besonders in M2-muskarinergen Rezeptoren; Upregulation von Cannabinoid-1- Rezeptor-Stimulation; verschobenes Cholesterin/
Phospholipid-Verhältnis der Plasmamembran; vermehrt inhibitorische Effekte der Haemooxygenase (HO) mit vermehrter Bildung von Kohlenstoffmonoxid (CO) und Stickstoffmonoxid (NO) durch Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF- α); reduzierte Dichte von Kaliumkanälen;
veränderte Funktion und Ströme durch L-Typ Calciumkanäle; verändertes Verhältnis und Funktion von Kollagenen und Titinen. Viele Rezeptor-nachgeschaltete Effekte werden durch Adenylatzyklase(AC) -Inhibition oder -Stimulation vermittelt. PKA: Proteinkinase A.
ATP
1.3. Indikationen zur Lebertransplantation (an der Medizinischen Hochschule Hannover)
„Die Indikation zur Lebertransplantation liegt dann vor, wenn bei einer fortgeschrittenen Lebererkrankung die konservativen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft sind. Grundsätzlich kommen Patienten mit Leberparenchymerkrankungen, cholestatischen Lebererkrankungen, bestimmten primären und sekundären Stoffwechselerkrankungen, vaskulären Ursachen einer Leberkrankung, Neoplasien, fulminantem Leberversagen und anderen, selteneren Ursachen in Frage. Die Indikationsstellung muss unabhängig von den Ursachen streng gestellt werden. Dies gilt ganz besonders für die Einzelfallentscheidungen wie z.B. bei akuten Leberversagen aus ungeklärter Ursache. Entscheidend ist der Zeitpunkt der Indikationsstellung. Dieser wird durch mehrere Kriterien eingegrenzt. Diese Kriterien umfassen u. a. körperliche Schwäche, Lebersynthese, Leberentgiftungsfunktion oder hepatopulmonales Syndrom,
Leistungsknick bzw. zunehmende Müdigkeit, therapierefraktärer Aszites, eine abgelaufene spontan bakterielle Peritonitis, hepatische Enzephalopathie, gastrointestinale Blutungen aufgrund von Fundus- bzw. Ösophagusvarizen bei portalem Hypertonus und hepatorenales oder hepatopulmonales Syndrom.
Des weiteren sind schwere Gedeih- und Entwicklungsstörungen des Kindes durch die Lebererkrankung als Kriterien zu berücksichtigen.“
(Quelle: https://www.mh-hannover.de/lebertransplantation.html#c1640)
INDIKATIONEN ZUR LEBERTRANSPLANTATION
• Posthepatitische (Hepatitis B, C, D) Leberzirrhose
• Autoimmunhepatitisch bedingte Leberzirrhose
• Alkoholische Leberzirrhose
• Kryptogene (idiopatische) Leberzirrhose Cholestatische Lebererkrankungen
• Primär biliäre Cholangitis (PBC)
• Sekundär biliäre Zirrhose (SBC)
• Neonatal sklerosierende Cholangitis (NSC)
• Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
Einleitung 14
• Sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC)
• Extrahepatische Gallengangsatresie
• Progressive familäre intrahepatische Cholestase (PFIC 1-4)
• Alagille-Syndrom (intrahepatische Gallengangshypoplasie)
• Kongenitale Fibrosen
• Cholestatisch verlaufende Sarkoidose
• Caroli-Syndrom
• Medikamentös-toxische Cholestase
• Chronische Verschlechterung der Transplantatfunktion nach erfolgter Lebertransplantation (Chronische Abstoßung)
Stoffwechselerkrankungen
• Cystische Fibrose
• Morbus Wilson
• Galaktosämie
• alpha1-Antitrypsinmangel
• Glykogen-Speicherkrankheiten
• Hämochromatose
• Tyrosinämie Typ 1
• Lysomale Speicherkrankheiten
• Crigler - Najjar Typ I
• Primäre Hyperoxalurie Typ I
• Erythropoetische Protoporphyrie
• Primäre Blutungsstörungen (ggf. mit Budd-Chiari Syndrom)
• Störungen des Harnstoffzyklus (z.B. Citrullinämie)
• Familiäre Amyloidose Vaskuläre Erkrankungen
• Budd Chiari Syndrom
• Morbus Osler
Fulminantes Leberversagen
• Fulminante Virushepatitis (Hepatitis A,B,C,D,E)
• Intoxikationen
o Amanita Phalloides (Knollenblätter-Pilz), o Paracetamol (Acetaminophen),
o Halothan,
o Tetrachlorkohlenstoff, o Ecstasy (MDMA) u.a.
• Akute Schwangerschaftsfettleber
• HELLP-Syndrom
• Budd Chiari Syndrom
• Primäre Nichtfunktion nach erfolgter Lebertransplantation Maligne Erkrankungen
• Hepatozelluläres Carcinom (singulär < 5 cm, oder mehrere < 3cm)
• Neuroendokrine Tumore (strenge Indikationsstellung)
• Hepatoblastom
Alkoholtoxische Leberzirrhose (nur wenn Patient mehr als 6 Monate abstinent ist) Andere Ursachen
• Leberzysten (Zystenleber, Echinokokkus alveolaris)
• ARPKD (Autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung)
• Lebertrauma
KONTRAINDIKATIONEN
• Unkontrollierte systemische Infektionen, insbesondere nicht ausreichend kontrollierte HIV-Infektion
• extrahepatische Malignomerkrankung, die nicht mindestens 5 Jahre zurückliegt
• Fortgesetzter Alkohol- oder anderer Drogenabusus
• Schwere psychiatrische oder neurologische Erkrankung
• Extrahepatische Manifestation eines HCC
• Cholangiozelluläres Karzinom
• Ausgeprägte Hypoxie oder schwere pulmonale Hypertonie, inadäquate kardiale Funktion (relative KI)
Quelle: https://www.mh-hannover.de/lebertransplantation.html#c1640
Einleitung 16 Die Genese des Leberversagens im Kindesalter ist sehr heterogen. Generell kann zwischen zirrhotischen Lebererkrankungen/chronischem Leberversagen und nicht zirrhotischen Leberversagen/akutem Leberversagen unterschieden werden, des weiteren können die im Kindesalter doch häufig zugrundeliegenden metabolischen Erkrankungen in cirrhotic liver based metabolic diseases (LBMD) und non cirrhotic LBMD (+Hepatoblastome) unterteilt werden.
Die folgende Tabelle führt die verschiedenen metabolischen und genetischen Lebererkrankungen auf:
Tab.2 Häufigste metabolische Erkrankungen mit Hepatotropie
1=kumulative Inzidenz 1:50.000-100.000, 2= kumulative Inzidenz 1:20.000
Quelle: modifiziert nach Junge et al., Review „Adeno-Associated Virus Vector–Based Gene Therapy for Monogenetic Metabolic Diseases of the Liver“, JPGN Volume 60, Number 4, April 2015
Defektlokalisation ausschließlich in der Leber
Defektlokalisation zumindest teilweise in der Leber Mit
Leberstrukturveränderungen
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (1:2.500)
Tyrosinämie Typ 1 (1:120.000)
BSEP Mangel1
MDR3 Gendefekt1
Glycogenspeichererkrankung2 Typ IV, I (1:100.000)
Wilson’sche Krankheit (1:30.000)
Cystische Fibrose (1:2.400)
Glycogenspeichererkrankung2 Typ III, IV
FIC1 Mangel1
Ohne
Leberstrukturveränderungen
Crigler-Najjar Syndrom (1:1.000.000)
Ornithin Transcarbamylase Mangel (1:14.000)
Primäre Hyperoxalurie (1:100.000)
F a m i l i ä r e H y p e r c h o l e s t e r i n ä m i e (1:1.000.000)
Gerinnungsstörungen
Citrullinämie/Harnstoffzyklusdefekte (1:57.000)
Cystinose (1:100.000)
Propionazidämie (1:100.000)
Ahornsiruperkrankung (1:185.000)
1.4. Studie
„Untersuchung der Marker der zirrhotischen Kardiomyopathie bei Kindern vor und nach
Lebertransplantation“
1.4.1 Zielsetzung der Studie
Ziel der Studie war es, die Morphologie und pathophysiologische Bedeutung der zirrhotischen Kardiomyopathie bei Kindern mit Leberversagen unterschiedlicher Ätiologie zu untersuchen.
Es wurden sowohl kardiale Veränderungen echo- bzw. elektrokardiographisch gemessen, als auch extrakardiale Veränderungen, abdominalsonographisch, klinisch und laborchemisch ermittelt.
Primäres Ziel war es festzustellen, ob Unterschiede der echokardiographisch erhobenen Parameter bei Kindern mit transplantationsbedürftiger Zirrhose im Vergleich zu Kindern mit einer anderen Indikation als Zirrhose für Lebertransplantation und zu gesunden Kindern bestehen.
Die unterschiedlichen Parameter wurden erstmals an einem großen pädiatrischen Patientenkollektiv vor und nach Transplantation erfasst und in Bezug auf das individuell unterschiedliche Ausmaß der hepatischen Fibrose/Zirrhose der erkrankten Leber verglichen.
Vorherige Studien im pädiatrischen Bereich (vgl. Tab.1 Pädiatrische Studien) sind durch geringe Patientenzahlen in ihrer Aussagekraft eingeschränkt, untersuchten nur Patienten einer bestimmten Altersklasse oder unterteilen nur nach klinischen Scores in Zirrhose- und Nicht-Zirrhosegruppen.
Unser Ziel war es, die Ergebnisse vorheriger Studien an einem großen Kollektiv mit Leberversagen zirrhotischer und nicht-zirrhotischer Genese zu untersuchen. Daher untersuchten wir insgesamt die Daten von nahezu 300 Kindern, die in der MHH in den letzten 12-13 Jahren lebertransplantiert worden sind.
Einleitung 18
1.4.2. Hypothesen der Studie
1. Es existiert eine mittels Echokardiographie, Elektrokardiogramm und anderen Untersuchungs- methoden messbare Veränderung am Herzen des Kindes mit Leberversagen durch Leberzirrhose im Vergleich zum Patienten mit Organversagen ohne Zirrhose, sowie zur Normalpopulation (Z-Scores). Ein Vergleich der echokardiographisch messbaren Parameter vor und nach Lebertransplantation zeigt signifikante Unterschiede.
2. Die Ausprägung der zirrhotischen Kardiomyopathie korreliert mit dem Zirrhosegrad des Explantates.
3. Bei Vorliegen einer Kardiomyopathie kommt es zu einer Verschlechterung des Post- Transplantations-Outcomes.
2. Patienten und Methoden
2.1. Aufbau und Durchführung der Studie
2.1.1 Patientenkollektiv
An einem pädiatrischen Patientenkollektiv von 282 konsekutiv lebertransplantierten und kombiniert leber- und nierentransplantierten Kindern an der Medizinischen Hochschule Hannover der letzten 12 Jahre (2002-2014) untersuchten wir retrospektiv echokardiographische und sonographische Parameter und erhoben weitere klinische und laborchemische Daten, die für die Beurteilung des Ausmaßes der Lebererkrankung wichtig waren.
Dabei wurden Daten von dem Zeitpunkt der jeweils letzten echokardiographischen Untersuchung vor Transplantation - meist die Untersuchung im Rahmen der Listung (in der Mehrzahl der Fälle in der Anamnese und klinischen Fragestellung keine kardiale Beschwerdesymptomatik) - sowie der echokardiographischen Kontrolle etwa ein Jahr nach Lebertransplantation erhoben. Die letztere echokardiographische Kontrolle wurde teils ambulant durch einen Kinderkardiologen, jedoch überwiegend in der Medizinischen Hochschule Hannover im Rahmen der stationären Kontrolluntersuchungen durchgeführt.
2.1.1.1. Ausschlusskriterien
Ausschlusskriterien waren kardiale Vorerkrankungen bzw. Syndrome, die mit kardialen Fehl- bildungen einhergehen und Vorliegen mangelhafter oder fehlender (Echokardiographie-) Untersuchungsbefunde bereits zum Zeitpunkt 1 (vor LTX):
Von den ursprünglichen 282 Lebertransplantations-Patienten aus dem Zeitraum vom 01.01.2002 bis aktuell (2014) wurden 44 Patienten ohne (verwertbare) echokardiographische Untersuchung vor Lebertransplantation ausgeschlossen. In einigen dieser Fälle befanden sich die Kinder zum Zeitpunkt der Verlegung in die Medizinische Hochschule Hannover in einem schlechten Allgemeinzustand, sodass die Untersuchungen vor Lebertransplantation durch die Dringlichkeit der Organtransplantation, auf das Notwendigste beschränkt werden mussten. Es wurden aber auch Kinder ausgeschlossen, bei denen die echokardiographische Untersuchung bereits in der zuweisenden Klinik durchgeführt worden ist und bei denen die Befunde aufgrund von fehlenden Angaben, z.B. zu den linksventrikulären Dimensionen, bezüglich unserer Fragestellungen nicht zu verwerten waren.
Patienten und Methoden 20 Die 14 Patienten, bei denen eine Retransplantation bei (sub-)akutem Transplantatversagen (<1Jahr nach Transplantation) durchgeführt worden ist, wurden ebenfalls ausgeschlossen.
Außerdem mussten 6 Patienten mit unvollständigen Daten bezüglich des pathologischen Befundes des Explantates (und somit nicht möglicher Einteilung in Zirrhose- oder Nichtzirrhosegruppe) ausgeschlossen werden.
Aufgrund kardialer Vorerkrankungen - wie linksventrikulärer Ausflusstraktobstruktion im Rahmen einer vorbekannten hypertroph-obstruktiven Herzerkrankung, Aortenklappendysplasien, muskulären Ventrikelseptumdefekten, pulmonaler Hypertonie o.ä. - wurden insgesamt 6 Patienten ausgeschlossen. Ein Patient mit isolierter pulmonaler Hypertonie durch Pfortaderthrombose mit nachfolgender Transplantationsnotwendigkeit wurde ausgeschlossen.
Zudem wurden 13 Patienten mit einem Alagillesyndrom ausgeschlossen, da dieses mit kardialen Fehlbildungen einhergeht. Bei diesen Patienten waren z.B. bicuspide Aortenklappen, Pulmonalstenosen, Fallot’sche Tetralogie, Bland-White-Garland-Syndrom (Entspringen der linken Koronararterie aus der A. pulmonalis), höhergradige Mitralinsuffizienzen o.ä. kardiale Vorerkrankungen bekannt.
2.1.2.2. Studienpopulation
Letztlich verblieben 198 Patienten, die in die Studie eingeschlossen werden konnten
Abb.3 Ausschluss von Patienten
2.1.2. Datenerhebung
Zur Vereinfachung und Standardisierung der diagnostischen Abklärung und auch zwecks Listung der Patienten bei EUROTRANSPLANT existieren in der Kinderklinik der MHH Routine- untersuchungspläne für Patienten vor geplanter (aber auch notfallmäßiger „high urgent“-) Lebertransplantation und zur Jahreskontrolle nach Lebertransplantation, sodass eine weitgehend vollständige Datenlage zu jedem Patienten gewährleistet war.
Der Großteil der Daten wurde aus dem digitalen Archivprogramm ALIDA erhoben, in dem eingescannte Aktenseiten archiviert werden.
Mit Hilfe der histologisch ermittelten ISHAK-Scores (s. Tab.3) für die Leberexplantate bei Lebertransplantation wurde das Ausmaß des vorliegenden zirrhotischen Leberumbaus bestimmt.
Die 198 Patienten wurden dann, je nachdem ob ein (beginnender) zirrhotischer Leberumbau vorlag, in zwei Gruppen aufgeteilt:
naF (nicht-fortgeschritten-fibrotische Lebererkrankung) - ISHAK-Score 0-3 aF (fortgeschritten-fibrotische Lebererkrankung) - ISHAK-Score 4-6
Die echokardiographisch gemessenen Dimensionen hauptsächlich des linken Ventrikels wurden aus den im Archiv eingescannten zumeist handschriftlichen Untersuchungsbefunden erhoben, zusätzlich wurden klinische Parameter wie z.B. die sonographisch gemessene Milzgröße, das Vorhandensein von Aszites und portokavalen Kollateralgefäßen sowie Laborparameter (diese zwecks Ermittlung des PELD-Scores) erfasst.
Nach Aktenlage der vorliegenden Arztbriefe wurden klinische Angaben, wie z.B. Körpergröße und -gewicht, die Einnahme von kardiotropen Medikamenten wie Betablockern, Diuretika (Schleifen- und Thiaziddiuretika und Aldosteronantagonisten) und das Überleben ermittelt.
2.1.2.1. ISHAK-Score
Zur Einschätzung des Fibrosestadiums existieren verschiedene histologische Klassifikations- systeme (z.B. nach Desmet und Scheuer, Knodell, Ishak). Die hiesige Pathologie befundet die Explantatleber nach histopathologischen Bewertungskriterien hauptsächlich mit Hilfe des ISHAK- Scores. (49)
Die nachfolgende Tabelle zeigt die histologischen Kriterien:
Tab.3 ISHAK-Score
Gradeinteilung nach ISHAK anhand des histologischem Ausmaßes der Zirrhose
2.1.3.2. Modifizierter PELD (Pediatric End-Stage-Liver Disease)-Score
Eine Möglichkeit der Einteilung hinsichtlich des Schweregrades der Lebererkrankung stellt eine Einteilung nach Laborparametern dar. Der PELD-Score wurde zur Einteilung der Dringlichkeit einer Lebertransplantation bei Kindern, die jünger als 12 Jahre sind, eingeführt.
Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird der MELD-Score wie bei Erwachsenen berechnet, er stellt aktuell weiterhin die aktuell gängigste Methode der Schweregradeinteilung bei Listung zur Lebertransplantation dar. (50-53)
Eine Berechnung ist online z.B. auf der Internetseite des Uniklinikum Jena möglich:
http://www.idir.uniklinikum-jena.de/peld.html
Fibrose Score
Keine 0
Fibröse Expansion einzelner Portalfelder mit/ohne Septen 1 Fibröse Expansion meister Portalfelder mit/ohne Septen 2 Fibröse Expansion meister Portalfelder mit vereinzelten
portoportalen Septen
3 Fibröse Expansion meister Portalfelder mit ausgeprägten
portoportalen sowie portozentralen Septen
4 Ausgeprägte portoportale und portozentrale Fibrose mit
gelegentlichen Knoten
5
Zirrhose 6
2.2. Apparative Untersuchungen
Nach Standardprotokoll erfolgten in den letzten Jahren an der MHH im Rahmen der Listung zur Lebertransplantation - auch zum Zweck einer vollständigen Weitergabe der Werte an Eurotransplant - standardmäßig Blutuntersuchungen, 12-Kanal-EKG und apparative Untersuchungen wie Abdominalsonographie und Echokardiographie vor der Lebertransplantation.
Die gleichen Untersuchungen wurden dann zur Jahreskontrolle, also idealerweise zwölf Monate nach erfolgter Transplantation, wiederholt.
Die echokardiographischen Untersuchungen wurden über die Jahre durch denselben Untersucher durchgeführt. Bei den sonographischen Untersuchungen war die Untersuchervariabilität größer.
2.2.1. Transthorakale Echokardiographie
2.2.1.1. Durchführung der Echokardiographie
Im wesentlichen besteht die transthorakale Untersuchung des Herzens aus der Anlotung mit Sektorschallkopf von drei unterschiedlichen „Schallfenstern“. In Rückenlage beginnt die Untersuchung von einem subcostalen oder subxiphoidalen Schallfenster aus. Dann wird in Linksseitenlage das Herz von apikal, mit der Herzspitze als schallkopfnaher Struktur untersucht, hier sind Einstellungen von „4- bzw. 5-Kammerblick“ (4KB, 5KB) sowie durch Schallkopfrotation entgegengesetzt zum Uhrzeigersinn von „2- und 3-Kammerblick“ (2KB, 3KB) Standard.
Abschließend erfolgt die Darstellung der parasternalen Schnittebenen, mit der parasternal kurzen und langen Achse.
Bei speziellen Fragestellungen konnte das Herz, bzw. die Arterienabgänge aus der thorakalen Aorta, über das suprasternale Fenster beurteilt werden. Durch die vollständige Durchführung der transthorakalen Echokardiographie konnten Kinder mit relevanten kardialen Vorerkrankungen/
Vitien ausgeschlossen werden.
Die unterschiedlichen Schallfenster ermöglichen eine optimale Untersuchung von den in den jeweiligen Schnittebenen dem Schallkopf am nächsten gelegenen Strukturen bzw. von Blutflussprofilen.
In unserer Studie erfolgten standardisiert die Messungen der Herzdimensionen in der kurzen Achse des parasternalen Fensters, die Flussmessungen durch die Klappen im 4KB.
Patienten und Methoden 26 PARASTERNALES SCHALLFENSTER
In der parasternal langen Achse erfolgt die erste orientierende Beurteilung der Aortenklappe sowie die Messungen von Aortenwurzel und linkem Atrium. Orientierend kann auch bereits die Mitralklappe beurteilt werden. Durch leichtes Schwenken des Schallkopfes ventrikelwärts erfolgt dann in Höhe der Mitralklappensegelspitze im Bereich der Insertionen der Chordae tendineae eine erste Bemessung des linken Ventrikels im B-Bild oder M-Mode, in der Abbildung 8 wird die Durchführung am B-Bild erläutert:
Abb.8 Parasternal lange Achse, enddiastolische Dimensionen
oben: B-Bild-Echokardiographie, parasternal in der „langen Achse“, enddiastolisch; Bild unten: hier sind die Messungen der Herzwände in der Ebene des Ansatzes der Chordae tendineae an Cuspis anterior und posterior der Mitralklappe dargestellt.
Unter EKG-Ableitung werden enddiastolisch die Dicken von Septum und Hinterwand sowie der intraventrikuläre Durchmesser der linken Kammer ermittelt.
Die Messungen in der Endsystole werden in Abb. 9 gezeigt.
Abb.9 Parasternal lange Achse, endsystolische Dimensionen
Bild oben: B-Bild-Echokardiographie, parasternal lange Achse, endsystolisch
Bild unten, gleiche Ebene: bei maximaler Kontraktion und Dickenzunahme der Herzwände messbare Dimensionen, zudem Messung des endsystolischen Diameters linksatrial.
Rechnerisch wird aus den erhobenen Werten enddiastolisch und endsystolisch dann das Fractional Shortening (die prozentuale Verkürzung des linksintraventrikulären Diameters von Diastole zur Systole, LVIDd-LVIDs/LVID) bestimmt. Auf eine genauere Untersuchung des FS wurde in dieser Arbeit bei durchweg normalen Werten verzichtet.
Zudem konnte in Höhe der Aortenwurzelebene zwecks Ausschluss von klappenassoziierten Pathologien eine orientierende Untersuchung der Trikuspidalklappe und die Untersuchung der Pulmonalklappe und des Pulmonalarterienstammes erfolgen.
APIKALES SCHALLFENSTER
Im Rahmen der apikalen Untersuchung kann die Kontraktilität des linken Ventrikels zur Beurteilung der systolischen Funktion durch Messung der Ejektionsfraktion durch Flächensummationsmethode nach Simpson und Fractional shortening (die Verkürzung der Myokardfasern) bestimmt werden.
Abb.11 Apikaler 4-Kammerblick
in Linksseitenlage, B-Bild-Echokardiogramm von apikal. Schallkopfnah, „spitzengebend“ wird die Apex cordis, die Spitze des linken Ventrikels dargestellt, links im Bild die rechtskardialen Höhlen, die Atrioventrikularklappen sind auf gleicher Höhe darstellbar.
Von apikal werden dann in 4-bzw. 5-Kammerblick die Morphologie und die Blutflussverhältnisse über die Aorten- und Mitralklappe beurteilt, da eine optimale Ableitung durch die günstige Blutflussrichtung auf den Schallkopf zu bzw. von diesem weg möglich ist.
Patienten und Methoden 30 Hier ist auch das für die Betrachtung bezüglich diastolischer Dysfunktion wichtige transmitrale Einstromprofil abzuleiten, indem man das Samplevolume des pw-Dopplers kurz oberhalb der Mitralklappe positioniert, wie in Abbildung 12 gezeigt.
Abb.12 Apikaler 5-Kammerblick, transmitrales Einstromprofil
Positionierung des pW-samplevolume unmittelbar oberhalb der geöffneten Mitralklappe zur Messung der Geschwindigkeit des frühdiastolischen Einstroms (E Vmax) und des spätdiastolischen Einstromes (A Vmax) in den linken Ventrikel, Berechnung der E/A Ratio
Das Einstromprofil des Blutes über die Mitralklappe in den linken Ventrikel gibt einen weiteren Eindruck der diastolischen Funktion des Herzens. Es werden die Geschwindigkeiten von E-Welle und A-Welle beurteilt. Erstes echokardiographisches Zeichen einer beginnenden diastolischen Dysfunktion ist die Umkehr des E/A-Verhältnisses, wobei die Geschwindigkeit der E-Welle dem frühdiastolischen Einstrom durch passiven Einstrom und die A-Welle dem spätdiastolischen aktiven Einstrom durch Vorhofkontraktion entspricht.
Eine höhergradige diastolische Dysfunktion, also mindestens II. Grades, zeichnet sich durch eine Normalisierung („Pseudonormalisierung“) mit wieder höherer E-Wellengeschwindigkeit im Vergleich zur A-Welle aus.
Eine schwergradige diastolische Dysfunktion ist durch eine deutliche Beschleunigung der E-Welle und im Vergleich zunehmend langsamerer Spitzengeschwindigkeit der A-Welle charakterisiert, das E/A-Verhältnis beträgt >3:1.
