Lost to follow-up (Jahreskontrolle) nach Lebertransplantation

Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns ist die Datenlage des zweiten Kontrollzeitpunktes etwa 12 Monate nach Lebertransplantation etwas schwächer.

Von 51 Patienten konnten keine validen Jahreskontrolldaten gefunden werden, manche dieser Patienten sind nach erfolgter Lebertransplantation im Laufe des Jahres verstorben (nach vorliegender Datenlage 8 Patienten, was einem relativ kleinem Anteil von gerade 4% des gesamten Kollektivs entspricht, siehe 3.2), andere stellten sich aus Gründen wie z.B. Umzug, Weiterbetreuung durch anderes Zentrum mit anderen Kontrollschemata (z.B. Nachuntersuchung nach Vollendung des 17. Lebensjahres in der Erwachsenenmedizin) nicht zur Jahreskontrolle vor.

Bei wiederum anderen waren die ambulant erhobenen Echokardiographiebefunde bezüglich der Fragestellung der Studie bei meist fehlenden Messwerten nicht zu verwerten. Zudem setzten wir den Cut-off für das minimale Intervall zwischen Transplantation und erster echokardiographischer Kontrolle auf 3 Monate, was nochmals die auswertbare Patientenzahl zum Zeitpunkt 2 reduzierte.

Bezüglich der Z-Scoreermittlung von LVIDd und LVPWd konnten von 105 der 198 Patienten (53%) der LVPWd-Score und IVSd-Score und von 118 Patienten (60,0%) der LVIDd-Z-Score zur Jahreskontrolle ermittelt werden. Auch die Berechnung des LVMI und LVM-Scores war bei den übrigen Patienten natürlich nicht möglich. 


Intervall ZP1-TX MONATE

Intervall TX-ZP2 MONATE

naF-Gruppe Mittelwert 4,3 12,0

N 29 15

Standardfehler des Mittelwertes 1,34 1,14

aF-Gruppe Mittelwert 7,2 14,8

N 169 132

Standardfehler des Mittelwertes 0,60 0,78

Insgesamt Mittelwert 6,8 14,6

N 198 147

Standardfehler des Mittelwertes 0,55 0,72

Es ist erkennbar, dass die echokardiographisch messbaren Veränderungen der Herzwand-dimensionen bei Vorliegen einer zirrhotischen Lebererkrankung nach Lebertransplantation rückläufig sind. Konkret konnten wir nach Lebertransplantation eine Abnahme des enddiastolischen Diameter des LV und der linksventrikulären Wandstärke zeigen.

Ergebnisse 60

Tab.12 Korrelation von Z-Scores und LVMI bezüglich des Fibrosegrades vor LTX

Die einzelnen Korrelationen vor Lebertransplantation wurden nach Pearson mit zweiseitiger Signifikanz ermittelt.

Korrelationen Status vor Lebertransplantation

0.531 0.021 0.000 0.285 0.223

N 198 187 187 198 191 193

0.531 0.000 0.007 0.004 0.035

N 187 188 188 188 188 188

0.021 0.000 0.000 0.000 0.000

N 187 188 188 188 188 188

0.000 0.007 0.000 0.055 0.718

N 198 188 188 198 192 194

0.285 0.004 0.000 0.055 0.000

N 191 188 188 192 192 189

0.223 0.035 0.000 0.718 0.000

N 193 188 188 194 189 194

**. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant.

*. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant.

Tab.13 Korrelation von Z-Scores und LVMI bezüglich des Fibrosegrades nach LTX

Die einzelnen Korrelationen nach Lebertransplantation wurden nach Pearson mit zweiseitiger Signifikanz ermittelt.

Korrelationen Status nach Lebertransplantation

1 -0.061 0.036 0.062 0.063 0.021

Signifikanz (2-seitig)

0.535 0.716 0.491 0.514 0.833

N 198 105 104 126 110 108

0.535 0.000 0.218 0.116 0.032

N 105 105 104 102 102 102

.716 0.000 0.000 0.000 0.000

N 104 104 104 102 102 102

Z-Score LVIDd

Korrelation nach Pearson

0.062 -0.123 0.403^** 1 -0.167 -0.118

Signifikanz (2-seitig)

0.491 0.218 0.000 0.082 0.227

N 126 102 102 126 109 107

0.514 0.116 0.000 0.082 0.000

N 110 102 102 109 110 104

0.833 0.032 0.000 0.227 0.000

N 108 102 102 107 104 108

**. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant.

*. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant.

TRANSMITRALES EINSTROMPROFIL

Aufgrund des retrospektiven Studienansatzes war in Ermangelung von Gewebedopplerdaten bezüglich der diastolischen Funktion nur eine Auswertung des E/A-Verhältnisses und der Vorhofgröße möglich.

In dieser Arbeit zeigte sich vor Transplantation keine Korrelation zwischen E/A-Verhältnis und zirrhotischem Leberumbau, jedoch ist wieder ein gehäuftes Auftreten von Ausreißern auffällig. Es erfolgte daher eine weiterführende Analyse von Ausreißern mit einem E/A-Verhältnis <1, bzw. >2 (s. Tab. Ausreißeranalyse, Kap. 3.5.). Prinzipiell muss erwähnt werden, dass zur Beurteilung der diastolischen Funktion die alleinige Berechnung der E/A-Verhältnisses nicht ausreichend ist. (59)

Abb.32 Boxplots E/A-Ratio vor und nach LTX

Darstellung der aus den maximalen früh- und spätdiastolischen Einstromgeschwindigkeiten vom Vorhof in den Ventrikel transmitral (Emax. und Amax) ermittelten E/A-Ratio vor und nach LTX

naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6) naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6)

Ergebnisse 64 VORHOFGRÖßE/QUERDIAMETER DES LINKEN VORHOFES ENDSYSTOLISCH

Die Größe des endsystolisch gemessenen linken Vorhofes kann ein Indikator für eine diastolische Dysfunktion sein. Es findet sich aber ebenfalls ein dilatierter linker Vorhof bei Vorhandensein unterschiedlicher Pathologien wie zum Beispiel einem persistierenden Ductus arteriosus Botalli, hämodynamisch relevanter Ventrikelseptumdefekte oder aber bei höhergradiger Mitralinsuffizienz.

In unserer Studie haben wir durch Selektion des Kollektivs mit Ausschluss von Patienten mit Herzerkrankungen, wie z.B. angeborenen Herzvitien anderweitige Ursachen für eine Vorhofdilatation ausgeschlossen.

Die Beschränkung der Beurteilung auf eine eindimensionale Messung des linken Vorhofes in den meisten Echokardiographieuntersuchungen ist sicherlich auch historisch begründet. Gerade in der Pädiatrie wurde in den vergangenen Jahren die Vorhofgröße im M-Mode eher zur Beurteilung der Relevanz eines offenen Ductus Botalli mit Messung des LA/Ao-Verhältnisses (linker Vorhof/

Aortenwurzel <1,4) bestimmt. Z-Scores zur Vorhofgröße existieren leider noch nicht.

Die Vorhofgröße kann daher allenfalls bei sehr ausgeprägten Befunden (z.B. Vorhofgröße deutlich größer als 4cm, analog zu den linksatrialen Grenzwerten des Erwachsenen) auf eine diastolische Dysfunktion hinweisend sein.

Orientierend zeigte sich folgende Verteilung bezüglich der Vorhofgröße. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen fanden sich nicht.

Abb.33 Boxplot Vorhofgröße vor und nach LTX

Vorhofgröße in cm, endsystolisch im parasternalen Schallfenster gemessen.

naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6) naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6)

3.2.2. Ergebnisse der sonographischen Parameter

3.2.2.1. Milzgröße

Die Betrachtung der Milzgröße in Abhängigkeit der Körpergröße - es wurde die Länge oberhalb der doppelten Standardabweichung im Vergleich zur Normalwert ermittelt (in cm >2SD, siehe Tabelle 5

„Milzgrößenreferenzwerte“) - konnte signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen nachweisen.

Abb.34 Boxplot Milzgröße vor und nach Lebertransplantation

Die Milzgröße (hier Vergleich der Länge in cm oberhalb der doppelten Standardabweichung vom Normwert) ist bei aF erhöht, vor LTX signifikant (p=0,001), nach LTX wird keine Signifikanz mehr erreicht.

Vor Transplantation waren die Längsdurchmesser der Milz in der Zirrhosegruppe deutlich höher. In der sonographischen Jahreskontrolle waren die Größenunterschiede zwar nach wie vor nachzuweisen, allerdings knapp oberhalb des Signifikanzniveaus (p=0,066).

Die Milzgröße (Werte>2SD über den Körpergrößen-abhängigen Perzentilen) korrelierte signifikant mit dem LVM-Z-Score (r=0,206, p=0,005)

naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6) naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6)

Ergebnisse 68

Tab.14 Korrelation Aszites-Myokardhypertrophie-Zirrhose

Die Tabelle zeigt die Korrelationen des linksventrikulären Myokardindexes (LVMI) mit Aszites vor und nach Transplantation.

Auffällig ist hierbei, dass die allgemeine Prävalenz von Aszites weder vor, noch nach Lebertransplantation mit der Myokardhypertrophie oder dem Vorliegen einer fortgeschrittenen Leberfibrosierung korreliert (p jeweils>>0,05).

Betrachtet man die Auswertungen zur Diuretikaeinnahme scheint die fehlende Korrelation zwischen Zirrhose und nachweisbarem Aszites einerseits durch eine effektive diuretische Behandlung, aber in erster Linie sicher durch das gute Transplantationsergebnis begründet.

Korrelationen LVMI (g/m²) vor LTX Korrelation nach

Pearson

1 -0.032 0.173^* 0.015

Signifikanz (2-seitig) 0.674 0.017 0.853

N 189 178 188 150

Aszites vor LTX Korrelation nach Pearson

-0.032 1 0.102 0.121

Signifikanz (2-seitig) 0.674 0.165 0.142

N 178 187 186 150

ISHAK-Score Korrelation nach

Pearson

0.173^* 0.102 1 -.019

Signifikanz (2-seitig) 0.017 0.165 0.810

N 188 186 197 158

Aszites nach LTX Korrelation nach Pearson

0.015 0.121 -0.019 1

Signifikanz (2-seitig) 0.853 0.142 0.810

N 150 150 158 158

**. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant.

*. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant.

3.2.3. EKG-Auswertung, QTc-Zeit

Abb.37 QTc-Zeit vor und nach LTX

Die Boxplotdarstellung der QTc-Intervall-Werte zeigt, dass auch in der naF-Gruppe vor LTX pathologische Werte auftraten.

Die Unterschiede der QTc-Zeiten in Bezug auf Vorliegen einer zirrhotischen oder nicht-zirrhotischen Lebererkrankung erreichten auch zum ZP1 keine statistische Signifikanz, allerdings waren die Mittelwerte der QTc-Zeiten nach Lebertransplantation in beiden Gruppen deutlich niedriger als vor Transplantation (419 bzw. 425ms vor LTX und je 405ms nach LTX, siehe Tab.

„Ergebnisübersicht“).

Paradoxerweise war der Mittelwert der QTc-Zeiten in der Zirrhosegruppe vor Transplantation niedriger als der Mittelwert der QTc-Zeit der Nicht-Zirrhotiker.

Weiterführend wurde auch hier die Verteilung von Ausreißern (also Säuglinge mit einer QTc-Zeit

>470ms, Kinder >1Jahr mit einer QTc-Zeit >440ms) auf die beiden Gruppen analysiert (s. Tab.18, Ausreißeranalyse, Kap. 3.5.).

In der Betrachtung der einzelnen Diagnosen, die zum Leberversagen führten, wies die Gruppe mit akutem Leberversagen (N:13) die am deutlichsten verlängerte QTc-Zeit im Vergleich zu der Gruppe der Gallenwegserkrankungen (N:101) auf (MW=448ms (CI=415-474ms) vs. MW=412ms (CI=411-417ms); p=0,03; s. Tab 16).


naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6) naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6)

Ergebnisse 70

3.3. Laborergebnisse

Die Auswertung des modifizierten PELD-Scores zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen aF und naF:

Abb.38 modPELD-Scores

Die modifizierten PELD-Scores dienen nur zum direkten Vergleich zwischen den Patienten in unserer Studie, da die Faktoren der Merkmale Alter<1Jahr und Wachstumsstörung unberücksichtigt blieben, ein Vergleich der Absolutwerte zu anderen Studien ist also nicht möglich. Eine Korrelation bei r=0,11, p=0,175 vor LTX und r=0,11, p=0,209 kann nicht beobachtet werden

Tab.15 Korrelation Fibrosegrad-Laborparameter

Die Tabelle stellt die Korrelationen der einzelnen Laborparameter mit dem Merkmal Zirrhose mit Korrelationskoeffizienten und p-Wert vor und nach LTX dar, nur die Korrelationen von ALT (negativ) und GGT vor LTX erreichen Signifikanzniveau.

Die Transaminasen, insbesondere die ALT korrelierten zum Zeitpunkt vor Transplantation erwartungsgemäß negativ mit dem Fibrosegrad, die GGT als Marker für Cholestase positiv.

Der PELD-Score mit den Haupteinflussgrößen Bilirubin, INR, Albumin ist eher ein Score zur Beurteilung der Schwere des Leberversagens als der Zirrhose, daher sind auch keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen zu beobachten.


Korrelationen

Pearson -0,166^* -0,358^** 0,156^* 0,035 0,045 0,043 -0,051 -0,051

Signifikanz (2-seitig)

0,019 0,000 0,028 0,641 0,573 0,589 0,523 0,535

N 198 198 198 182 158 158 158 152

*. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant.

**. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant.

naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6) naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6)

3.4. Ergebnisse nach Diagnosen

Die Auswertung der echokardiographischen Parameter vor Lebertransplantation bezüglich der Diagnosen zeigt bereits Unterschiede der linksventrikulären Dimensionen und der QTc-Zeit, je nachdem welche Diagnose vorlag, hier stechen beim LVIDd-Z-Score insbesondere die Gruppen der Kinder mit Gallenwegfehlbildungen und familiären Cholestasesyndrome heraus, während Hepatoblastome und die akuten Leberversagen unklarer Genese, also Leberversagen ohne zirrhotischen Umbau, keine signifikant erhöhten Z-Scores bei der letzten Echokontrolle vor Transplantation aufweisen:

Tab.16 Kardiale Veränderungen der einzelnen Diagnosegruppen

Grenzwertig erhöhte Z-Scores finden sich bei den cholestatisch-zirrhotischen Erkrankungen, wie Gallenwegfehlbildungen, familäre Cholestasesyndrome und pathologische Z-Scores bei den chronischen Transplantatversagen (Re-TX>1 Jahr)


Diagnose

N Z-Score LVIDd

(Median)

Z-Score LVPWd (Median)

QTC [ms]

(Median)

ISHAK (Median) Gallenwegfehllbildungen

(Gallengangsatresie u.a.)

101 1,05 0,29 412 6

Familiäre Cholestasesyndrome (PFIC, MDR3-Gen-Defekt)

12 1,47 0,97 416 6

ALV (unklarer Genese) 13 -0,48 0,03 448 2

AILD 15 0,56 0,53 408 6

LBMD 36 0,59 0,22 423 6

Neonatale Hämochromatose 2 0,66 0,74 441 3

Malignome 9 0,67 -0,38 415 0

ARPKD 8 0,67 0,74 411 5

ReTX 2 2,03 2,06 455 6

Ergebnisse 72

3.5 Zusammenfassung der Ergebnisse

3.5.1 Ergebnisübersicht

Tab.17 Ergebnisübersicht

Die Tabelle stellt die einzelnen Parameter in der Übersicht mit Anzahl (+Prozentsatz in Klammern), bzw. Mittelwert (+Standarddeviation in Klammern) dar. Korrelationskoeffizient und SIgnifikanzniveau der Korrelation der jeweiligen abhängigen Variablen zur

Fibroseausprägung (unabhängige Variable) wurden mittels zweiseitigem T-Test untersucht.

aF

Anzahl 169 (85,4%) 29 (14,6%) 132 (89,8%) 15 (10,2%)

Alter {Jahre} 5,1 (±5,3) 7,0 (±4,8) 8,1 (±4,3) 6,7 (±5,4) Größe {cm} 100,3 (±38,9) 118,9 (±31,5) 113,7 (±35,9) 125,8 (±28,9)

Gewicht {kg} 20 (±16,7) 26,3 (±16,0) 25,8 (±18,7) 28,7 (±14,5)

Körperober-fläche {m²}

0,73 (±0,44) 0,92 (±0,40) 0,89 (±0,45) 0,99 (0,36)

LVIDd-Z-Score 0,98 (±1,15) 0,33 p<0,001

-0,10 (±1,37) 0,10 (±1,16) 0,06

p=0,491

-0,14 (±1,14)

LVPWd-Z-Score 0,39 (±1,06) 0,09 p=0,223

0,09 (±0,76) 0,11 (±1,01) 0,021

p=0,833

0,13 (±0,78)

IVSd-Z-Score 0,39 (±1,11) 0,08 p=0,285

0,30 (±0,86) 0,95 (±1,38) 0,06

p=0,514

0,68 (±1,35)

LV-Masse {g} 51,98 (±15,7) -0,05 p=0,531

55,15 (±26,78) 60,96 (±39,29) -0,06 p=0,535

69,22 (±23,82)

LVMI {g/m²} 66,71 (±18,54) 0,17 p=0,021

58,34 (±12,96) 65,99 (±17,75) 0,04 p=0,72

65,17 (±12,22)

LVM-Z-Score -0,43 (±1,44) 0,28 p<0,001

Diuretikather. 35,9 % 0,26 p<0,001

Ergebnisse 74 Es fiel auf, dass die Unterschiede zwischen aF- und naF-Gruppe bei den Z-Scores von LVIDd und auch des LVMI zu erkennen waren, die meisten Ausreißer wiesen einen ausgeprägten zirrhotischen Leberumbau auf, die Unterschiede erreichten jedoch in den meisten Fällen gemäß exaktem Test nach Fisher keine statistische Signifikanz. Pathologische Werte der elektrokardiographisch bestimmten QTc-Zeit, als auch des E/A-Verhältnis (>2 bzw. <1) waren jedoch in der Zirrhosegruppe nicht derart signifikant vermehrt.

Eine Korrelation zwischen Zirrhose und hochpathologischen Messwerten war im Rahmen der Jahreskontrolle nach Transplantation nicht mehr nachzuweisen (rechte Seite der Tabelle mit p-Werten in der Regel >0,65).

3.5.1 Übersicht der Parameter der zirrhotischen Kardiomyopathie vor Lebertransplantation:

Tab.19 Ergebnisse der Parameter der zirrhotischen Kardiomyopathie

Tabellarische Auflistung der wichtigsten echokardiographischen Baseline-Parameter der zirrhotischen Kardiomyopathie 


fortgeschritten fibrotisch-zirrhotisch (aF)

Mittelwert

(Standardabweichung)

nicht-zirrhotisch (naF) Mittelwert

(Standardabweichung)

Anzahl 169 Patienten 29 Patienten

Alter ^{5,1 (±5,3) 7,0 (±4,8)}

Z-Score LVIDd ^{1 (±1,2)} -0,1 (±1,2)

Z-Score >2 LVIDd 18,9% [32/169 Pat.] 3,4% [1/29 Pat.]

Z-Score LVPWd 0,39 (±1,06) 0,09 (±0,76)

Z-Score >2 LVPWd 8,3% [14/168 Pat.] 0

LVMI (g/m²) 66,71 (±18,54) 58,34 (±12,96)

LVMI (g/m²) >120 2,5% [4/163 Pat.] 0% [0/27 Pat.]

Z-Score LVM -0,43 (±1,44) -1,55 (±1,48)

Z-Score >2 LVM 3,1% [5/163 Pat.] 0

VERÄNDERUNGEN DER PARAMETER NACH LEBERTRANSPLANTATION IN ABSOLUTEN ZAHLEN

Tab.20 Veränderungen der Werte im Vergleich prä-LTX zu post-LTX

Auswertung der Daten von Kindern mit vollständigen Daten zu Zeitpunkt 1 und 2 zur Berechnung der Mittelwertdifferenz (Mean difference): bis zu 14 vollständige Daten bei der naF-Gruppe, bis 112 vollständig vorhandene Daten in der aF-Gruppe. Die statistische Auswertung erfolgte mittels T-Test.

Die Tabelle zeigt das Ausmaß der Veränderungen der untersuchten Parameter nach Lebertransplantation:

Der Z-Score des linksventrikulären Diameters nahm in der aF-Gruppe im Mittel um -0,93 statistisch hochsignifikant (p<0,001) ab (vs. Zunahme von +0,56 in der naF-Gruppe; p=0,14).

Anzahl

Ergebnisse 76 Der Z-Score der Septumdicke nahm in der aF-Gruppe im Mittel statistisch signifikant zu, in der naF-Gruppe erreichte die Zunahme keine statistische Signifikanz (aF um 0,42 (p=0,012) vs. naF um 0,22 (p=0,59)).

Der Z-Score der linksventrikulär-posterioren Wanddicke nahm in beiden Gruppen statistisch nicht signifikant ab (0,22 (p=0,101) vs. 0,18 (p=0,66)).

Während die reine Myokardmasse in der aF-Gruppe um 7,15g zunahm, zeigte der LVMI in dieser Gruppe keine statistisch relevante Änderung (Mean diff: 2,54).

Die Myokardhypertrophie (LVM-Z-Score) war in der Gruppe mit fortgeschrittener Fibrose zur Jahreskontrolle rückläufig (-0,38, p=0,05), bei der naF-Gruppe jedoch zeigte sich eine Zunahme des LVM-Z-Scores (+0,99, p=0,13). Die QTc-Zeit lag im untersuchten Kollektiv in beiden Gruppen nach Transplantation niedriger (Abnahme von im Mittel 13 ms bei fortgeschrittener Fibrose vs.

21ms in der naF-Gruppe).


Diskussion 82

4. Diskussion

4.1. Prädiktoren der zirrhotischen Kardiomyopathie in dieser Studie

4.1.1. Dilatation und Myokardhypertrophie

Die Gruppe mit fortgeschrittener Fibrose zeigte einen größeren Ventrikeldurchmesser enddiastolisch (Z-Score LVIDd 1,0 vs. -0,1, auch fanden sich in dieser Gruppe mehr deutlich dilatierte Ventrikeldimensionen (Z-Score LVIDd>2: 18,9% vs. 3,4% in der naF-Gruppe, p=0,05).

Der linksventrikulär enddiastolische Durchmesser zeigte in unserer Studie die stärkste positive Korrelation mit der Ausprägung der Fibrose (LVIDd Korrelationskoeffizient r=0,31, p<0,001), die Dicke der Herzwände korrelierte im Gesamtkollektiv kaum mit dem Fibrosegrad (IVSd r=0,03, p=0,68; LVPWd r=0,10, p=0,16).

Der linksventrikuläre Massenindex (der letztlich sowohl die Zunahme des LVIDd als auch von IVSd und LVPWd berücksichtigt) lag in unserer Studie in der Gruppe mit mindestens fortgeschrittener Fibrose höher bei 67g/m² (vs. 58g/m², p=0,021). Die Zunahme der linksventrikulären Masse infolge eines fortgeschrittenen Leberumbaus ist primär durch die zuvor beschriebene Dilatation (Zunahme des LVIDd) und weniger deutlich durch die Wanddickenzunahme zu erklären.

Bei der vergleichenden Betrachtung der aF- und naF-Gruppe vor und nach LTX ist eine tendenzielle Zunahme des LVMI-Wertes in der naF-Gruppe (+7,2g/m², p=0,18 bei nahezu unverändertem LVMI-Wert der aF-Gruppe zu beobachten (-2,54g/m², p=0,29).

Da der LVMI-Wert in hohem Maße von der Körperoberfläche abhängt, ist nur ein direkter Vergleich zwischen Kindern mit ähnlicher Körperoberfläche legitim.

Auch Foster beschreibt bereits 2008 in einer Untersuchung das Problem von im Mittel überproportional erhöhten LVMI-Werten bei jüngeren Kindern mit abnehmender Körpergröße ohne sonstige Hinweise auf eine Myokardhypertrophie und folglich nicht vorhandenen Cut-off-Werten der abgeschätzten LV-Masse für eine Myokardhypertrophie. Die Arbeitsgruppe entwickelte daher LV-Masse-Körpergrößen-Perzentilenkurven von herzgesunden Kindern und verglich die

Perzentilenwerte mit den Werten von Kindern mit bekannter Myokardhypertrophie unterschiedlicher Ätiologie.

Auf Basis dieser Perzentilen war eine Berechnung des LV-Mass-for-Height-Z-Scores (LVM-Z-Scores) möglich.

Dieser Normwertvergleich gestattet eine deutlich präzisere Einschätzung bezüglich Myokardhypertrophie von unterschiedlich großen Kindern auch zwischen unterschiedlichen Altersgruppen im pädiatrischen Bereich. (60)

Insgesamt waren die Ventrikel der aF-Gruppe im Vergleich etwas hypertropher:

Die LVM-(Mass-for-Height-)Z-Scores in unserer Studie waren in der aF-Gruppe nicht erhöht, lagen jedoch mit -0,43 hochsignifikant (p<0,001) höher als bei naF (-1,55).

Zudem sind die zirrhotisch bedingten kardialen Veränderungen reversibel: Nach Lebertransplantation ist eine Normalisierung der Parameter (in der aF-Gruppe Abnahme des LVID-Z-Score um 0,93 Mittelwertdifferenz, Abnahme des LVM-LVID-Z-Scores um 0,38 vs. Zunahme beider Werte in der naF-Gruppe (LVID-Z-Score-Zunahme um 0,56, bzw. LVM-Z-Score-Zunahme um 0,99, s. Tab. 20) festzustellen. Interessanterweise findet sich in beiden Gruppen eine Zunahme der Septumdicke nach Lebertransplantation (aF:+0,42, p=0,012 vs. naF:+0,22, p=0,59) während die Dicke der posterioren Wand (nicht statistisch signifikant) tendenziell abnimmt (-0,22 vs. -0,18).

Die Outcome-Analyse bestätigte ein signifikant schlechteres Abschneiden der Kinder mit Dilatation (erhöhtem LVID-Wert) hinsichtlich Verweildauer auf Intensivstation und Gesamtkrankenhaus-verweildauer. Tendenziell findet sich dies auch bei Myokardhypertrophie (erhöhtem LVM-Z-Score).

Die Subgruppenanalyse der Verstorbenen hinsichtlich zirrhotischer Kardiomyopathie erscheint aufgrund der sehr niedrigen Fallzahl (14/198) jedoch nur bedingt aussagekräftig.

4.1.2. Diastolische Dysfunktion

Die diastolische Dysfunktion ist in Ermangelung von Gewebedopplerdaten im Rahmen der retrospektiven Studie nur unzureichend zu untersuchen. Zudem gestaltete sich die Auswertung des transmitralen Einstroms schwierig: Eine alleinige Auswertung der E/A-Ratio ist bei anfänglicher Umkehr des Verhältnisses (also Werte <1) bei milder diastolischer Dysfunktion und späterer

Diskussion 84 Pseudonormalisierung bei höhergradiger Dysfunktion und ggf. Erhöhung des E/A-Verhältnisses bis zu Werten >2 kaum möglich. (s. Abb. 15)

Ein Problem der Auswertung ist, dass daher sowohl ein E/A-Verhältnis mit Werten <1 auf eine diastolische Dysfunktion hinweisen können, als auch Werte mit E/A >1,5.

In unserer Studie sind jedoch im Kontrast zu vorherigen Studien die Ausreißer-Werte eines E/A-Verhältnisses <1 nicht (p=0,99) und eines E/A-Verhältnisses >2 nicht signifikant (p=0,15) mit Zirrhose korreliert.

Auch die Messung der Vorhofgröße als Hinweis auf eine diastolische Dysfunktion ist bei Kindern unterschiedlicher Altersgruppen und Beschränkung auf eine eindimensionale Messung in dieser retrospektiven Studie in ihrer Aussagekraft limitiert. Wir verzichteten in dieser Arbeit auf eine weiterführende Auswertung.

Eine Volumetrie des linken Vorhofes neben den Gewebedoppleruntersuchungen könnte Bestandteil weiterführender prospektiver Studien bezüglich des Einflusses einer diastolischen Dysfunktion sein.

4.1.3 QTc-Zeit

Eine statistisch signifikante Verlängerung der QTc-Zeit bei Vorliegen einer Leberzirrhose konnte in unserer Studie nicht gemessen werden, im Gegenteil war der Mittelwert der QTc-Zeit in der Zirrhosegruppe paradoxerweise im Vergleich zu vorherigen Studien niedriger. Mozos beschreibt eine verlängerte QTc-Zeit bei der Hälfte der Patienten mit Leberzirrhose. (58)

Die am deutlichsten verlängerte QTc-Zeit fand sich bei den akuten Leberversagen (N:13), wobei die Mehrzahl (insgesamt 9 Kinder=69%) dieser Gruppe ein nicht-zirrhotisches Leberversagen erlitten. In unserer Studie konnte eine verlängerte QTc-Zeit gerade einmal bei 12,3% der Patienten mit Leberzirrhose (ISHAK 4-6 im Explantat) und bei 19,2% der Patienten mit nicht-zirrhotischem Leberversagen festgestellt werden.

Die QTc-Zeiten nach Lebertransplantation waren jedoch in beiden Gruppen signifikant niedriger (Abnahme um 13 (aF) bzw. 21 (naF) Sekunden (p<0,001 bzw. p=0,045) nach Leber-transplantation).

Das Phänomen einer nur leicht erhöhten QTc-Zeit, die nach Transplantation rückläufig ist, ist bei Kindern am ehesten durch die im Vergleich zum Erwachsenen relativ kurze Dauer einer zirrhotisch-hyperdynamen Kreislaufsituation zu erklären. 


4.2 Stärken und Schwächen der Studie

4.2.1 Stärken der Studie

Mit der vorliegenden Studie untersuchten wir erstmals an einem großen pädiatrischen Patientenkollektiv über einen Zeitraum von über 12 Jahren Daten von fast 200 Kindern mit Leberversagen. In den bisherigen (pädiatrischen) Studien wurden meist Kinder mit Leberzirrhose mit einer kleinen Kontrollgruppe aus der Normalbevölkerung verglichen. Beim Studiendesign wählten wir jedoch ausschließlich Leberversagen, die zu einer Transplantation führten, und verglichen zwischen zirrhotischem und nicht-zirrhotischem Leberversagen.

Die Stärken der Studie waren neben der deutlich größeren Patientenzahl ein doppelter Vergleich der Parameter der kardiologischen Befunde von Lebertransplantations-Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Leberfibrose.

So konnte erstens die Patientengruppe mit fortgeschritten-fibrotisch/zirrhotisch bedingtem Leberversagen mit der Gruppe der nicht-zirrhotisch bedingten Leberversagen verglichen werden und zweitens die Werte der beiden Gruppen über die etablierten Z-Scores zu einer großen Kontrollgruppe in Relation gesetzt werden. Somit ist nicht nur ein Vergleich der Gruppen von Kindern mit zirrhotischem und nicht-zirrhotischem Leberumbau möglich gewesen, sondern auch der Vergleich der beiden Gruppen mit einem sehr großen Normalkollektiv Tausender gesunder Kinder (Kontroll-Gruppe). (56,60-62)

Die transthorakale Echokardiographie ist fester Bestandteil der kardiologischen Standard-diagnostik. Große Vorteile des Verfahrens sind eine leicht reproduzierbare Beurteilung der kardialen Funktion, insbesondere der links- und rechtsventrikulären systolischen und diastolischen Funktion und der Herzklappen bei fehlenden Nebenwirkungen seitens der Technik.

Insbesondere die Untersuchung von Kindern ist trotz der doch etwas höheren Untersucher-abhängigkeit des Verfahrens aufgrund der recht oberflächlich („schallkopfnah“) liegenden Organstrukturen meist sehr aussagekräftig und somit gut reproduzierbar.

Diskussion 86 Hier liegt somit auch die Stärke der Untersuchung im Rahmen dieser Studie, da eingeschränkte Schallbedingungen durch den Habitus der Patienten (z.B. bei schwerer Adipositas) als limitierender Faktor nahezu nicht vorhanden sind.

Ebenso liegt ein Vorteil der pädiatrischen Studienpopulation in der Seltenheit anderweitiger kardiovaskulärer Komorbiditäten (keine Auswirkungen von „Zivilisationskrankheiten“, die sich erst in späteren Lebensdekaden manifestieren: selten hypertensive Herzkrankheit, keine ischämische Ätiologie der Kardiomyopathie) im Kindesalter.

Daher ist eine Untersuchung der zirrhotischen Kardiomyopathie gerade im pädiatrischen Bereich sehr vorteilhaft.

Durch die histologische Untersuchung des Explantates stand eine sehr valide Methode zur Bestimmung des Ausmaßes des Leberumbaus und zur Vermeidung des sample-errors zur Verfügung. Im Vergleich zu vorangegangenen Studien, bei denen das Ausmaß der Zirrhose hauptsächlich über klinische Parameter mit Scores und die Ausprägung des Aszites definiert wurde, erscheint dieser Studienaufbau zur genauen Beurteilung hinsichtlich Zirrhose vorteilhaft.

Die echokardiographisch messbaren Veränderungen zeigten bei den Dimensionen der Herzwände Unterschiede zwischen aF- und naF-Gruppe.

Vorliegende Ergebnisse zeigten insbesondere eine Dilatation und auch relevante Muskel-massenzunahme des linken Ventrikels. Hinweise auf eine relevante diastolische Dysfunktion anhand des E/A-Verhältnisses fanden sich nicht. In der vorliegenden Kohorte waren die Veränderungen passend zu der subklinischen Symptomatik der zirrhotischen Kardiomyopathie im pädiatrischen Bereich milde ausgeprägt. Nur in wenigen Fällen waren „pathologische“ Werte

Vorliegende Ergebnisse zeigten insbesondere eine Dilatation und auch relevante Muskel-massenzunahme des linken Ventrikels. Hinweise auf eine relevante diastolische Dysfunktion anhand des E/A-Verhältnisses fanden sich nicht. In der vorliegenden Kohorte waren die Veränderungen passend zu der subklinischen Symptomatik der zirrhotischen Kardiomyopathie im pädiatrischen Bereich milde ausgeprägt. Nur in wenigen Fällen waren „pathologische“ Werte

Im Dokument Untersuchung der Marker der zirrhotischen Kardiomyopathie bei Kindern vor und nach Lebertransplantation (Seite 61-0)