3. Ergebnisse 40
3.5 Zusammenfassung der Ergebnisse
3.5.1 Übersicht der Parameter der zirrhotischen Kardiomyopathie vor Lebertransplantation:
Tab.19 Ergebnisse der Parameter der zirrhotischen Kardiomyopathie
Tabellarische Auflistung der wichtigsten echokardiographischen Baseline-Parameter der zirrhotischen Kardiomyopathie
fortgeschritten fibrotisch-zirrhotisch (aF)
Mittelwert
(Standardabweichung)
nicht-zirrhotisch (naF) Mittelwert
(Standardabweichung)
Anzahl 169 Patienten 29 Patienten
Alter 5,1 (±5,3) 7,0 (±4,8)
Z-Score LVIDd 1 (±1,2) -0,1 (±1,2)
Z-Score >2 LVIDd 18,9% [32/169 Pat.] 3,4% [1/29 Pat.]
Z-Score LVPWd 0,39 (±1,06) 0,09 (±0,76)
Z-Score >2 LVPWd 8,3% [14/168 Pat.] 0
LVMI (g/m2) 66,71 (±18,54) 58,34 (±12,96)
LVMI (g/m2) >120 2,5% [4/163 Pat.] 0% [0/27 Pat.]
Z-Score LVM -0,43 (±1,44) -1,55 (±1,48)
Z-Score >2 LVM 3,1% [5/163 Pat.] 0
VERÄNDERUNGEN DER PARAMETER NACH LEBERTRANSPLANTATION IN ABSOLUTEN ZAHLEN
Tab.20 Veränderungen der Werte im Vergleich prä-LTX zu post-LTX
Auswertung der Daten von Kindern mit vollständigen Daten zu Zeitpunkt 1 und 2 zur Berechnung der Mittelwertdifferenz (Mean difference): bis zu 14 vollständige Daten bei der naF-Gruppe, bis 112 vollständig vorhandene Daten in der aF-Gruppe. Die statistische Auswertung erfolgte mittels T-Test.
Die Tabelle zeigt das Ausmaß der Veränderungen der untersuchten Parameter nach Lebertransplantation:
Der Z-Score des linksventrikulären Diameters nahm in der aF-Gruppe im Mittel um -0,93 statistisch hochsignifikant (p<0,001) ab (vs. Zunahme von +0,56 in der naF-Gruppe; p=0,14).
Anzahl
Ergebnisse 76 Der Z-Score der Septumdicke nahm in der aF-Gruppe im Mittel statistisch signifikant zu, in der naF-Gruppe erreichte die Zunahme keine statistische Signifikanz (aF um 0,42 (p=0,012) vs. naF um 0,22 (p=0,59)).
Der Z-Score der linksventrikulär-posterioren Wanddicke nahm in beiden Gruppen statistisch nicht signifikant ab (0,22 (p=0,101) vs. 0,18 (p=0,66)).
Während die reine Myokardmasse in der aF-Gruppe um 7,15g zunahm, zeigte der LVMI in dieser Gruppe keine statistisch relevante Änderung (Mean diff: 2,54).
Die Myokardhypertrophie (LVM-Z-Score) war in der Gruppe mit fortgeschrittener Fibrose zur Jahreskontrolle rückläufig (-0,38, p=0,05), bei der naF-Gruppe jedoch zeigte sich eine Zunahme des LVM-Z-Scores (+0,99, p=0,13). Die QTc-Zeit lag im untersuchten Kollektiv in beiden Gruppen nach Transplantation niedriger (Abnahme von im Mittel 13 ms bei fortgeschrittener Fibrose vs.
21ms in der naF-Gruppe).
Diskussion 82
4. Diskussion
4.1. Prädiktoren der zirrhotischen Kardiomyopathie in dieser Studie
4.1.1. Dilatation und Myokardhypertrophie
Die Gruppe mit fortgeschrittener Fibrose zeigte einen größeren Ventrikeldurchmesser enddiastolisch (Z-Score LVIDd 1,0 vs. -0,1, auch fanden sich in dieser Gruppe mehr deutlich dilatierte Ventrikeldimensionen (Z-Score LVIDd>2: 18,9% vs. 3,4% in der naF-Gruppe, p=0,05).
Der linksventrikulär enddiastolische Durchmesser zeigte in unserer Studie die stärkste positive Korrelation mit der Ausprägung der Fibrose (LVIDd Korrelationskoeffizient r=0,31, p<0,001), die Dicke der Herzwände korrelierte im Gesamtkollektiv kaum mit dem Fibrosegrad (IVSd r=0,03, p=0,68; LVPWd r=0,10, p=0,16).
Der linksventrikuläre Massenindex (der letztlich sowohl die Zunahme des LVIDd als auch von IVSd und LVPWd berücksichtigt) lag in unserer Studie in der Gruppe mit mindestens fortgeschrittener Fibrose höher bei 67g/m2 (vs. 58g/m2, p=0,021). Die Zunahme der linksventrikulären Masse infolge eines fortgeschrittenen Leberumbaus ist primär durch die zuvor beschriebene Dilatation (Zunahme des LVIDd) und weniger deutlich durch die Wanddickenzunahme zu erklären.
Bei der vergleichenden Betrachtung der aF- und naF-Gruppe vor und nach LTX ist eine tendenzielle Zunahme des LVMI-Wertes in der naF-Gruppe (+7,2g/m2, p=0,18 bei nahezu unverändertem LVMI-Wert der aF-Gruppe zu beobachten (-2,54g/m2, p=0,29).
Da der LVMI-Wert in hohem Maße von der Körperoberfläche abhängt, ist nur ein direkter Vergleich zwischen Kindern mit ähnlicher Körperoberfläche legitim.
Auch Foster beschreibt bereits 2008 in einer Untersuchung das Problem von im Mittel überproportional erhöhten LVMI-Werten bei jüngeren Kindern mit abnehmender Körpergröße ohne sonstige Hinweise auf eine Myokardhypertrophie und folglich nicht vorhandenen Cut-off-Werten der abgeschätzten LV-Masse für eine Myokardhypertrophie. Die Arbeitsgruppe entwickelte daher LV-Masse-Körpergrößen-Perzentilenkurven von herzgesunden Kindern und verglich die
Perzentilenwerte mit den Werten von Kindern mit bekannter Myokardhypertrophie unterschiedlicher Ätiologie.
Auf Basis dieser Perzentilen war eine Berechnung des LV-Mass-for-Height-Z-Scores (LVM-Z-Scores) möglich.
Dieser Normwertvergleich gestattet eine deutlich präzisere Einschätzung bezüglich Myokardhypertrophie von unterschiedlich großen Kindern auch zwischen unterschiedlichen Altersgruppen im pädiatrischen Bereich. (60)
Insgesamt waren die Ventrikel der aF-Gruppe im Vergleich etwas hypertropher:
Die LVM-(Mass-for-Height-)Z-Scores in unserer Studie waren in der aF-Gruppe nicht erhöht, lagen jedoch mit -0,43 hochsignifikant (p<0,001) höher als bei naF (-1,55).
Zudem sind die zirrhotisch bedingten kardialen Veränderungen reversibel: Nach Lebertransplantation ist eine Normalisierung der Parameter (in der aF-Gruppe Abnahme des LVID-Z-Score um 0,93 Mittelwertdifferenz, Abnahme des LVM-LVID-Z-Scores um 0,38 vs. Zunahme beider Werte in der naF-Gruppe (LVID-Z-Score-Zunahme um 0,56, bzw. LVM-Z-Score-Zunahme um 0,99, s. Tab. 20) festzustellen. Interessanterweise findet sich in beiden Gruppen eine Zunahme der Septumdicke nach Lebertransplantation (aF:+0,42, p=0,012 vs. naF:+0,22, p=0,59) während die Dicke der posterioren Wand (nicht statistisch signifikant) tendenziell abnimmt (-0,22 vs. -0,18).
Die Outcome-Analyse bestätigte ein signifikant schlechteres Abschneiden der Kinder mit Dilatation (erhöhtem LVID-Wert) hinsichtlich Verweildauer auf Intensivstation und Gesamtkrankenhaus-verweildauer. Tendenziell findet sich dies auch bei Myokardhypertrophie (erhöhtem LVM-Z-Score).
Die Subgruppenanalyse der Verstorbenen hinsichtlich zirrhotischer Kardiomyopathie erscheint aufgrund der sehr niedrigen Fallzahl (14/198) jedoch nur bedingt aussagekräftig.
4.1.2. Diastolische Dysfunktion
Die diastolische Dysfunktion ist in Ermangelung von Gewebedopplerdaten im Rahmen der retrospektiven Studie nur unzureichend zu untersuchen. Zudem gestaltete sich die Auswertung des transmitralen Einstroms schwierig: Eine alleinige Auswertung der E/A-Ratio ist bei anfänglicher Umkehr des Verhältnisses (also Werte <1) bei milder diastolischer Dysfunktion und späterer
Diskussion 84 Pseudonormalisierung bei höhergradiger Dysfunktion und ggf. Erhöhung des E/A-Verhältnisses bis zu Werten >2 kaum möglich. (s. Abb. 15)
Ein Problem der Auswertung ist, dass daher sowohl ein E/A-Verhältnis mit Werten <1 auf eine diastolische Dysfunktion hinweisen können, als auch Werte mit E/A >1,5.
In unserer Studie sind jedoch im Kontrast zu vorherigen Studien die Ausreißer-Werte eines E/A-Verhältnisses <1 nicht (p=0,99) und eines E/A-Verhältnisses >2 nicht signifikant (p=0,15) mit Zirrhose korreliert.
Auch die Messung der Vorhofgröße als Hinweis auf eine diastolische Dysfunktion ist bei Kindern unterschiedlicher Altersgruppen und Beschränkung auf eine eindimensionale Messung in dieser retrospektiven Studie in ihrer Aussagekraft limitiert. Wir verzichteten in dieser Arbeit auf eine weiterführende Auswertung.
Eine Volumetrie des linken Vorhofes neben den Gewebedoppleruntersuchungen könnte Bestandteil weiterführender prospektiver Studien bezüglich des Einflusses einer diastolischen Dysfunktion sein.
4.1.3 QTc-Zeit
Eine statistisch signifikante Verlängerung der QTc-Zeit bei Vorliegen einer Leberzirrhose konnte in unserer Studie nicht gemessen werden, im Gegenteil war der Mittelwert der QTc-Zeit in der Zirrhosegruppe paradoxerweise im Vergleich zu vorherigen Studien niedriger. Mozos beschreibt eine verlängerte QTc-Zeit bei der Hälfte der Patienten mit Leberzirrhose. (58)
Die am deutlichsten verlängerte QTc-Zeit fand sich bei den akuten Leberversagen (N:13), wobei die Mehrzahl (insgesamt 9 Kinder=69%) dieser Gruppe ein nicht-zirrhotisches Leberversagen erlitten. In unserer Studie konnte eine verlängerte QTc-Zeit gerade einmal bei 12,3% der Patienten mit Leberzirrhose (ISHAK 4-6 im Explantat) und bei 19,2% der Patienten mit nicht-zirrhotischem Leberversagen festgestellt werden.
Die QTc-Zeiten nach Lebertransplantation waren jedoch in beiden Gruppen signifikant niedriger (Abnahme um 13 (aF) bzw. 21 (naF) Sekunden (p<0,001 bzw. p=0,045) nach Leber-transplantation).
Das Phänomen einer nur leicht erhöhten QTc-Zeit, die nach Transplantation rückläufig ist, ist bei Kindern am ehesten durch die im Vergleich zum Erwachsenen relativ kurze Dauer einer zirrhotisch-hyperdynamen Kreislaufsituation zu erklären.
4.2 Stärken und Schwächen der Studie
4.2.1 Stärken der Studie
Mit der vorliegenden Studie untersuchten wir erstmals an einem großen pädiatrischen Patientenkollektiv über einen Zeitraum von über 12 Jahren Daten von fast 200 Kindern mit Leberversagen. In den bisherigen (pädiatrischen) Studien wurden meist Kinder mit Leberzirrhose mit einer kleinen Kontrollgruppe aus der Normalbevölkerung verglichen. Beim Studiendesign wählten wir jedoch ausschließlich Leberversagen, die zu einer Transplantation führten, und verglichen zwischen zirrhotischem und nicht-zirrhotischem Leberversagen.
Die Stärken der Studie waren neben der deutlich größeren Patientenzahl ein doppelter Vergleich der Parameter der kardiologischen Befunde von Lebertransplantations-Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Leberfibrose.
So konnte erstens die Patientengruppe mit fortgeschritten-fibrotisch/zirrhotisch bedingtem Leberversagen mit der Gruppe der nicht-zirrhotisch bedingten Leberversagen verglichen werden und zweitens die Werte der beiden Gruppen über die etablierten Z-Scores zu einer großen Kontrollgruppe in Relation gesetzt werden. Somit ist nicht nur ein Vergleich der Gruppen von Kindern mit zirrhotischem und nicht-zirrhotischem Leberumbau möglich gewesen, sondern auch der Vergleich der beiden Gruppen mit einem sehr großen Normalkollektiv Tausender gesunder Kinder (Kontroll-Gruppe). (56,60-62)
Die transthorakale Echokardiographie ist fester Bestandteil der kardiologischen Standard-diagnostik. Große Vorteile des Verfahrens sind eine leicht reproduzierbare Beurteilung der kardialen Funktion, insbesondere der links- und rechtsventrikulären systolischen und diastolischen Funktion und der Herzklappen bei fehlenden Nebenwirkungen seitens der Technik.
Insbesondere die Untersuchung von Kindern ist trotz der doch etwas höheren Untersucher-abhängigkeit des Verfahrens aufgrund der recht oberflächlich („schallkopfnah“) liegenden Organstrukturen meist sehr aussagekräftig und somit gut reproduzierbar.
Diskussion 86 Hier liegt somit auch die Stärke der Untersuchung im Rahmen dieser Studie, da eingeschränkte Schallbedingungen durch den Habitus der Patienten (z.B. bei schwerer Adipositas) als limitierender Faktor nahezu nicht vorhanden sind.
Ebenso liegt ein Vorteil der pädiatrischen Studienpopulation in der Seltenheit anderweitiger kardiovaskulärer Komorbiditäten (keine Auswirkungen von „Zivilisationskrankheiten“, die sich erst in späteren Lebensdekaden manifestieren: selten hypertensive Herzkrankheit, keine ischämische Ätiologie der Kardiomyopathie) im Kindesalter.
Daher ist eine Untersuchung der zirrhotischen Kardiomyopathie gerade im pädiatrischen Bereich sehr vorteilhaft.
Durch die histologische Untersuchung des Explantates stand eine sehr valide Methode zur Bestimmung des Ausmaßes des Leberumbaus und zur Vermeidung des sample-errors zur Verfügung. Im Vergleich zu vorangegangenen Studien, bei denen das Ausmaß der Zirrhose hauptsächlich über klinische Parameter mit Scores und die Ausprägung des Aszites definiert wurde, erscheint dieser Studienaufbau zur genauen Beurteilung hinsichtlich Zirrhose vorteilhaft.
Die echokardiographisch messbaren Veränderungen zeigten bei den Dimensionen der Herzwände Unterschiede zwischen aF- und naF-Gruppe.
Vorliegende Ergebnisse zeigten insbesondere eine Dilatation und auch relevante Muskel-massenzunahme des linken Ventrikels. Hinweise auf eine relevante diastolische Dysfunktion anhand des E/A-Verhältnisses fanden sich nicht. In der vorliegenden Kohorte waren die Veränderungen passend zu der subklinischen Symptomatik der zirrhotischen Kardiomyopathie im pädiatrischen Bereich milde ausgeprägt. Nur in wenigen Fällen waren „pathologische“ Werte bezüglich der Z-Scores und auch der QTc-Zeit festzustellen.
Bereits innerhalb weniger Monate nach erfolgter Lebertransplantation kommt es dann wieder zu einer Normalisierung der echokardiographisch messbaren Parameter, signifikante Unterschiede des Überlebens zwischen beiden Gruppen konnten zumindest im Zeitraum von einem Jahr nach Lebertransplantation nicht festgestellt werden. Die Sterblichkeit auf der Warteliste wurde durch das Studiendesign (erst Einschluss in die Studie bei erfolgter Transplantation und Fehlen von Ausschlusskriterien) nicht untersucht.
4.2.2 Schwächen der Studie
Schwächen/Limitationen der Studie im Allgemeinen sind das retrospektive Studiendesign mit teilweise unvollständigen Datensätzen, der Ausschluss eines nicht unerheblichen Anteils der Patienten (insgesamt 44) aufgrund fehlender Echokardiographiebefunde zum ZP1, sowie die - wenn auch geringe - Interobservervarianz der echokardiographischen und sonographischen Untersuchungen.
Eine Verzerrung der Ergebnisse kommt sicherlich auch durch das unterschiedliche mittlere Alter (also die unterschiedliche Altersverteilung von Kindern mit vorhandenen Daten) zu den einzelnen Kontrollen zu Stande. In Anbetracht der Altersdifferenz haben wir uns daher auf die Auswertung der Z-Scores (LVIDd-, IVSd-, LVPWd- und LVM-Z-Score), die einen altersunabhängigen Vergleich gestatten, konzentriert.
Aufgrund des Studiendesigns lag die zeitliche Latenz zwischen letztmaliger Echokardiographie-untersuchung und Lebertransplantation mit histologischer Beurteilung des Explantates in der aF-Gruppe mit im Mittel 7,2 Monaten fast 3 Monate länger als die der naF-aF-Gruppe, eine ausgeprägtere QTc-Zeitverlängerung in der aF-Gruppe z.B. wäre kurz vor Transplantation zu erwarten.
Ein weiteres großes Problem ist die Verzerrung der Ergebnisse durch fehlende Daten zum 2.
Zeitpunkt.
Insbesondere von Jugendlichen, die in die Erwachsenenmedizin wechselten, sind keine echokardiographischen Daten zum Zeitpunkt der Jahreskontrolle vorhanden.
Eine weitere Schwäche der retrospektiven Studie ist in Ermangelung von Gewebedopplerdaten die unzureichende Beurteilbarkeit der diastolischen Funktion. Gewebedoppleruntersuchungen werden erst seit wenigen Jahren standardisiert durchgeführt.
Die Untersuchung mittels Gewebedoppler mit Bestimmung der E’/A’-Ratio (diese ist bei E/A-Ratio-Pseudonormalisierung umgekehrt) und Bestimmung des Verhältnisses E/E’ (ab mittelgradiger diastolischer Dysfunktion Werte >10), ggf. Messung der Dezelerationszeit des frühdiastolischen Einstroms und Messung der Dauer des reversen Flusses in den Pulmonalvenen ist bei zukünftigen (evtl. prospektiven) Studien zu empfehlen.
Diskussion 88 Da im Rahmen unserer Studie keine ergometrischen Daten ausgewertet wurden (aufgrund des Einschlusses von Patienten mit akutem vital bedrohenden Leberversagen erscheint dies auch nicht realisierbar), ist eine Aussage bezüglich einer negativen ino- und chronotropen Antwort auf kardiale Belastung nicht möglich.
4.2.3 Fazit der Studie
Im klinischen Alltag ist die Echokardiographie mit Tissue Doppler aktuell die geeignete bildgebende Methode, um kardiale Auswirkungen der zirrhotischen Lebererkrankung zu detektieren. Alternativ wäre eine Bildgebung mittels Cardio-MRT möglich, dies wurde im Rahmen einer kleinen Studie bereits validiert. (63)
Insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern ist eine MRT Untersuchung meist nur unter Vollnarkose durchführbar, sodass diese alternative Bildgebung zumindest im Rahmen einer größer angelegten Studie bei Kindern schwierig durchführbar ist.
Die Echokardiographie ist gerade beim Kind eine sehr gute Methode, um Veränderungen früh und einfach zu erkennen. In Anbetracht der Entwicklungen der letzten Jahre mit deutlich sichereren Untersuchungsmöglichkeiten, besonders durch Einsatz des Gewebedopplers zur Bestimmung der diastolischen Dysfunktion, ist sie als primäre diagnostische Methode zu favorisieren. (64,65)
Nach unseren Ergebnissen entwickeln sich bei zirrhotischen Lebererkrankungen eine Dilatation des linken Ventrikels und Myokardhypertrophie. Eine anderweitige Ursache für eine Dilatation der linken Herzhöhlen haben wir ausgeschlossen.
Klinische Parameter wie Aszites, Splenomegalie und andere Zeichen für eine portale Hypertension als auch Laborwertscores wie der PELD-Score können auf den Grad der Ausprägung der Zirrhose hindeuten, sind aber keine spezifischen Marker für die CCM. Der PELD-Score ist zum Beispiel ebenfalls beim akuten nicht-zirrhotisch bedingtem Leberversagen erhöht.
Da sich die kardialen Veränderungen anfänglich in sehr dezentem Ausmaß manifestieren, ist ein gutes kardiales Monitoring von Patienten mit Lebererkrankung im Endstadium zu empfehlen. Der Untersucher sollte bei der Echokardiographie von Zirrhosepatienten ein besonderes Augenmerk auf ventrikuläre Dilatation, Hypertrophie und diastolische Dysfunktion legen, die sich als führende Problematik bei der manifesten CCM herausgestellt hat. Ein automatische Erhebung des Normwertvergleichs (Z-Scores) direkt bei der Bemessung der Parameter während der echokardiographischen Untersuchung wäre eine hilfreiche Beurteilungsfunktion für den Kinderkardiologen.
Diskussion 90 Standardmäßig wäre zu diskutieren, bei in der Regel erhaltener systolischer Funktion des linken Ventrikels, Gewebedopplermessungen durchzuführen (s.o.), um den Schweregrad der diastolischen Dysfunktion zu dokumentieren.
Bei der echokardiographischen Untersuchung des Kindes mit Leberzirrhose im Endstadium sollten Parameter wie die Z-Scores und auch der nach den LV-Dimensionen abgeschätzte und mit Einschluss der Körperoberfläche bestimmte linksventrikuläre Massenindex und der Z-Scores der Herzwanddimensionen, beziehungsweise des auf deren Basis ermittelten LVM-Z-Scores möglichst automatisch durch Programmierung der Echokardiographiegeräte in die Beurteilung mit einbezogen werden.
4.3. Diskussion der Hypothesen
4.3.1. Existiert eine zirrhotische Kardiomyopathie bei Kindern?
Eine Studie von Desai und Kollegen mit C57BL6J-Mäusen zeigte, dass eine zirrhotische Kardiomyopathie nach Erholung des Leberschadens rückläufig war. Dazu wurden die Mäuse in zwei Gruppen aufgeteilt und entweder normales Futter, oder mit 0,1%-DDC(3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-Dihydroxachollidin)-angereichertes Futter (zwecks Induktion einer reaktiven Cholangitis mit periduktaler Fibrose, Cholestase und Cholämie) gereicht. In der DDC-Gruppe wurden nach der ersten Woche im Vergleich zur Kontrollgruppe um 7-fach, bis maximale 30-fach nach der dritten Woche erhöhtes ALT gemessen.
Die zweite Gruppe wurde nach 3 Wochen wieder aufgeteilt, die Hälfte der Mäuse (REV-Gruppe) erhielt dann wieder normales Futter. Über den Zeitraum der 6 Wochen wurden mehrere Echokardiographien und EKG-Analysen durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass in der REV-Gruppe simultan mit Normalisierung der biochemischen Marker für Leberschaden auch eine Normalisierung der kardialen Befunde auftrat. Eine Katecholaminresistenz (durch CCM mit Downregulation der Betarezeptoren in der DDC-Gruppe), die mit der Cholämie assoziiert auftrat, war ebenfalls rückläufig. (66)
Die Katecholamininsensibilität spricht als typisches Merkmal der zirrhotischen Kardiomyopathie zwar dafür, dass hier eine Kardiomyopathie auf dem Boden einer Leberzirrhose induziert werden konnte, es bleibt jedoch letztlich unsicher, ob die perorale Zufuhr von DDC wirklich selektiv genug an der Leber eine Fibrose auslöst, oder auch am Herzen einen fibrotischen Umbau bewirkt. Dies würde ebenfalls kardiale Veränderungen mit Reversibilität nach Ausschalten der Noxe erklären.
Einen selektiven Leberschaden auszulösen ist nur über Ligatur des Gallengangs zu erreichen, aber nicht so einfach reversibel.
Wie das Säulendiagramm der Abb.27 jedoch auch zeigt, liegt der LVMI bei Betrachtung jeder einzelnen Altersklasse bei Vorliegen einer Zirrhose höher. Bei vielen Kindern mit aF liegt zum Zeitpunkt der Evaluation vor Lebertransplantation eher eine höhere Körperoberfläche vor, sodass in dieser Gruppe prinzipiell eher von einer Verfälschung der LVMI-Werte in falsch-niedrige Bereiche ausgegangen werden müsste (durch erhöhtes Körpergewicht bei Aszites, Prävalenz Aszites vor LTX: aF: 38,5% d.F. vs. naF 30,8% d.F., viel Aszites aF: 15,5% vs. naF: 7,7%, auch wenn die Unterschiede zwischen den Gruppen aufgrund des kleinen Stichprobenumfangs keine statistische Relevanz erreicht haben: Chi-Quadrat-Test n. Fisher: p=0,449 bzw. p=0,291).
Letztendlich ist aber festzustellen, dass in unserer Studie in der Gruppe der Kinder mit fortgeschrittener Fibrose keine relevante Änderung des LVMI-Wertes nach Transplantation zu verzeichnen ist, während die Gruppe ohne zirrhotischen Leberumbau zumindest eine tendenzielle Zunahme des LVMI (von +7,2 g/m2, p=0,18) zeigt.
Gerade bei Kindern mit transplantationspflichtigem Leberversagen mit hoher Inzidenz von Aszites vor Transplantation erschien uns also die Betrachtung der abgeschätzten Myokardmasse in Bezug auf die Körpergröße günstiger als die Abschätzung des LVMI mit der Devereux-Formel, bei der über die Körperoberflächen-Formel nach Mosteller auch das Körpergewicht in die Bewertung mit einfließt.
Auf Basis der Ergebnisse von Foster et al. (60) konnten über den Z-Score-Normalwertvergleich des Myokardgewichts nach Körpergröße (LVM-Z-Score) statistisch signifikant höhere Mittelwerte des LVM-Z-Scores bei Vorliegen einer Zirrhose festgestellt werden. Die Mittelwerte lagen jedoch auch bei der Zirrhosegruppe nicht im pathologischen Bereich.
Nach Lebertransplantation waren die Unterschiede rückläufig bzw. nicht mehr statistisch signifikant. Insbesondere die Subgruppenanalyse der Ausreißer bestätigt nochmals die Ergebnisse der Gesamtheit der Patienten.
Die Subgruppenanalyse der wenigen verstorbenen Patienten zeigte, dass bei diesen im Vergleich zu den Überlebenden, bei Vorliegen einer fortgeschrittenen Fibrose, eine Tendenz zur
Diskussion 94 Myokardhypertrophie der Hinterwand und wie auch bei den Überlebenden der aF-Gruppe eine LV-Dilatation zu beobachten war.
4.3.2. Korrelation Ausprägung der zirrhotischen Kardiomyopathie mit Zirrhosegrad des Explantates
Die Ergebnisse zeigen, dass die echokardiographischen Veränderungen bezüglich Myokardhypertrophie und Herzhöhlendilatation, insbesondere in der Subgruppenanalyse der Inzidenz pathologischer Werte mit zunehmendem zirrhotischem Umbau, also mit steigendem ISHAK-Score des Explantates direkt statistisch signifikant korrelierten.
4.3.3. Outcome nach Transplantation bei Vorliegen einer Kardiomyopathie
Die Überlebensanalyse zeigte, dass im Peritransplantationszeitraum und im nachfolgenden Jahresintervall insgesamt nur etwa knapp 7% der Kinder verstorben sind.
Die Subgruppenanalyse der im peritransplant-Verlauf verstorbenen Kinder zeigte bei den Kindern mit zirrhotischem Leberumbau nochmals deutlicher verdickte Herzwände im Vergleich zum Gesamtkollektiv, was auf eine Prognoserelevanz bzw. auf eine Indikatorfunktion der auch leichtgradigen kardialen Veränderungen hinsichtlich der Schwere der Auswirkungen des zirrhotischen Leberumbaus im Allgemeinen hindeutet.
In unserer Studie konnten wir für Patienten mit pathologischem LVM- und LVIDd-Z-Score eine längere Krankenhaus-Aufenthaltsdauer im Allgemeinen und längere Intensivaufenthalte beobachten. Signifikant verlängert war der ITS-Aufenthalt jedoch nur bei pathologischen LVIDd-Z-Scores (also bei Dilatation des LV).
Für weiterführende Studien wäre die Wahl eines größeren Studienkollektivs, bzw. eines genauer nach z.B. deutlich erhöhten LV-Mass-for-Height-Werten (LVM-Z-Scores) selektierenden Ansatzes mit Einschluss von Patienten mit relevanter zirrhotisch bedingter Myokardhypertrophie notwendig, um die Auswirkungen der zirrhotischen Komplikationen etwa im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie weiter zu ergründen.
Denkbar wären ergänzende prospektive Untersuchungen der Kinder mit zirrhotischem Leberumbau und bereits pathologischen Werten in der ersten echokardiographischen Kontrolle und Vergleich mit Patienten mit nicht-zirrhotisch bedingtem Leberversagen. Der Analysezeitraum könnte bis kurz nach Transplantation gewählt werden, da die Sterberate nach den hier
Denkbar wären ergänzende prospektive Untersuchungen der Kinder mit zirrhotischem Leberumbau und bereits pathologischen Werten in der ersten echokardiographischen Kontrolle und Vergleich mit Patienten mit nicht-zirrhotisch bedingtem Leberversagen. Der Analysezeitraum könnte bis kurz nach Transplantation gewählt werden, da die Sterberate nach den hier