2. Patienten und Methoden 19
2.2. Apparative Untersuchungen
2.2.1. Transthorakale Echokardiographie
2.2.1.2. Prozessierung der Echodaten
Echokardiographische Messwerte
Es wurde insbesondere Wert auf linkskardiale Veränderungen gelegt mit Erhebung des linksventrikulär enddiastolischen Diameters (LVIDd), der diastolischen Dicke der linksventrikulär posterioren Wand (LVPWd) und der Dicke des interventrikulären Septums (IVSd), Fractional Shortening (FS), des Diameters des linken Vorhofes, des transmitralen Einstromprofils (E/A-Verhältnis), aber auch des Ausmaßes der Trikuspidalinsuffizienz (TI) und des Druckes im kleinen Kreislauf (systolischer pulmonalarterieller Druck (PAPs), gemessen über die maximale Geschwindigkeit des Regurgitationsjets der Trikuspidalinsuffizienz).
Linksventrikuläre Wandstärken enddiastolisch
Die erhobenen Werte der linksventrikulären Dimensionen wurden dann mit Hilfe des Normwertvergleichs echokardiographischer Parameter auf Basis der Untersuchungen von
Kampmann et al. (56) prozessiert. Kampmann et.al. ermittelten unter anderem die linksventrikulären Wanddicken enddiastolisch von über 2000 Kindern ohne kardiale oder anderweitige Vorerkrankungen und verglichen die Werte in Abhängigkeit zur Körperoberfläche um eine Standardisierung der Messergebnisse zu erreichen.
Ein Z-Score von 0 liegt demnach im arithmetischen Mittel, dem Mittelwert. Z-Scores mit einem Betrag von 1 liegen bei einer Standardabweichung vom arithmetischen Mittel entfernt, wir definierten für pathologische Werte eine doppelte Standardabweichung also Z-Scores mit einem Betrag ≥ 2.
Die resultierenden Z-Scores für LVIDd, LVPWd und IVSd konnten dann ausgewertet werden.
Beispiele:
Bei einem Jugendlichen mit einer Körpergröße von 160cm, einem Gewicht von 50kg, KOF 1,5m2 entsprechen folgende Wandstärken des interventrikulären Septums den Z-Scores 0, 1, bzw. 2:
Septumdicke 9,5mm >Z-Score IVSd: 0 Septumdicke 11,35mm >Z-Score IVSd: 1 Septumdicke 13,2mm >Z-Score IVSd: 2
Patienten und Methoden 36
2.2.3. Sonographische Untersuchung
Standardisiert wurden die Patienten im Rahmen der Untersuchung bei Listung zur Lebertransplantation wie auch zur Jahreskontrolle abdominalsonographisch untersucht. Die Untersuchung erfolgte mit folgenden Sonographiegeräten; Schallköpfen in Rückenlage:
HDI 5000 (ATL); Schallköpfe C8-5 14R (curved array), L12-5 38 mm (linear array)
Toshiba Aplio XG (SSA 790 A); PVT 375 BT (3,5 MHZ) konvex, PLT 805 AT (8 MHZ) linear GE Logiq EP; C1-5-D (konvex), 9L-D (linear)
Bei der Untersuchung wurden die Milzgröße (Interkostalschnitt, Messung des größten Längendurchmessers senkrecht zum Milzhilus), Aszites und Vorliegen von Kollateralkreisläufen/
Pfortaderstenosen/-verschlüssen evaluiert.
Hier zeigte sich bei der retrospektiven Auswertung der Befunde eine im Vergleich zur Echokardiographie etwas erhöhte Untersuchervariabilität.
Sowohl Milzgröße, als auch das Vorhandensein von Aszites sind aber sonographisch recht einfach zu ermittelnde Parameter, sodass eine Untersuchervariabilität durch die Beschränkung der Fragestellung auf diese Parameter sich nicht relevant auswirkt.
Bei der Frage nach Kollateralkreisläufen ist die Untersuchervariabilität durch die etwas schwieriger festzustellenden Befunde wohl als relevanter anzunehmen, sodass wir auf eine Auswertung in diesem Rahmen verzichteten.
2.2.3.1. Prozessierung der Sonographiedaten
Die Milzgröße wurde in Abhängigkeit zur Körperlänge nach Huber als Differenz in cm zur doppelten Standardabweichung (Werte >2SD) angegeben, um die unterschiedlichen Werte vergleichen zu können. Dabei wurde folgende Referenzwert-Tabelle eingesetzt:
Tab.5 Milzgrößenreferenzwerte
Quelle: „Huber, unveröffentlichte Daten“ aus dem Lehrbuch Ultraschalldiagnostik in Pädiatrie und Kinderchirurgie: Lehrbuch und Atlas Gebundene Ausgabe – 7. September 2005 von Volker Hofmann (Autor), Karl-Heinz Deeg (Autor), Peter F. Hoyer (Autor), ISBN-10:
3131009535, ISBN-13: 978-3131009531
Das Vorhandensein von Aszites wurde in folgenden Mengen nach subjektiver Einschätzung des Untersuchers angegeben:
-
kein Aszites-
dezent Aszites-
wenig Aszites-
viel Aszites
Körperlänge {cm} Mittelwert (m) der
Milzlänge {mm} m+2SD
35-49 36 46
50-59 48 59
60-79 59 68
80-99 69 77
100-109 77 90
110-119 80 97
120-129 88 106
130-139 93 104
140-149 95 118
150-159 98 118
160-169 108 127
Patienten und Methoden 38
2.3. Statistische Verfahren
Mit Hilfe der Software SPSS Statistics (Statistical Package for the Social Sciences, Vers. 22.0.0) wurden die retrospektiv erhobenen Archivdaten ausgewertet.
Bei der deskriptiven Statistik wurden Häufigkeiten mit Prozentsätzen und Mittelwerte mit Standardabweichungen ermittelt.
Die Visualisierung der deskriptiven Statistik erfolgte mit Tabellen, Balkendiagrammen (mit Konfidenzintervallen), Boxplotdiagrammen sowie Kaplan-Meier-Überlebenskurven.
Für die Analyse der (metrischen) Daten wurden verschiedene statistische Verfahren angewendet, die im Folgenden übersichtshalber erläutert werden.
2.3.1. Signifikanztests
Ein Test auf statistische Signifikanz dient der Berechnung der Irrtumswahrscheinlichkeit von Hypothesen. Das Signifikanzniveau wurde in dieser Arbeit bei einem p-Wert von ≤0,05 als signifikant (𝛂-Signifikanzniveau 5%) und einem p-Wert von ≤0,01 als hochsignifikant (𝛂 -Signifikanzniveau 1%) betrachtet.
Bei Untersuchungen von mindestens 2 Variablen untereinander wurde die Korrelation (zunächst orientierend) mit bivariater Korrelation untersucht.
Bei Untersuchungen von nominalskalierten unabhängigen Variablen (z.B. Zirrhose ja/nein) mit metrischen abhängigen Variablen wurden bei angenommener Normalverteilung die Signifikanzen mittels T-Test bzw. einfaktorieller Varianzanalyse (ANOVA) geprüft. Im Fall von nominalskalierten abhängigen Variablen (z.B. Aszites „kein“, „dezent“ „wenig“, „viel“) erfolgte eine Beurteilung mit dem Chi-Quadrat-Test um statistisch-signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen zu erkennen, bei kleineren Stichproben wurde der exakte Test nach Fisher verwendet.
Gerichtete Alternativhypothesen wurden mit einem einseitigen Signifikanztest, ungerichtete Alternativhypothesen mit einem zweiseitigen Signifikanztest geprüft.
Die Veränderungen der echokardiographischen Parameter, die statistisch signifikant mit Vorliegen eines fibrotischen Leberumbaus verändert waren, wurden mittels Mittelwertdifferenz (Mean difference) zwischen ZP 2 und ZP1 analysiert.
Ergebnisse 40
3. Ergebnisse
3.1. Deskriptive Ergebnisse der Auswertung
Zuerst wird hier die Studienpopulation nach unterschiedlichen Merkmalen beschrieben. Insgesamt wurden Daten von 198 Lebertransplantationspatienten in die Studie eingeschlossen.
3.1.1. Leberversagen ohne vs. mit fortgeschrittener Leberfibrosierung
Mittels Auswertung der Pathologiebefunde des (Leber-)Explantates wurden zunächst die Fälle bezüglich des Schweregrades des Leberumbaus anhand des ISHAK-Scores (s. Tab 3) eingeteilt.
(vgl. Tab. 6 ISHAK-Score-Verteilung).
Tab.6 ISHAK-Score-Verteilung
Die zahlenstärksten ISHAK-Score-Gruppen sind mit 132 bzw. 32 Kindern die ISHAK-Werte mit zirrhotischem Umbau(ISHAK-Score 5+6), bzw. mit 18 Kindern die Gruppe ohne histopathologische Zeichen eines zirrhotischen Umbaus der Leber.
Schließlich erfolgte die Unterteilung in zwei große Gruppen:
-
Lebertransplantationspatienten mit fortgeschrittener Fibrosierung der Leber (aF)-
Lebertransplantationspatienten ohne/mit milden Leberfibrosezeichen (naF)Hierbei setzten wir analog zu vorherigen Studienergebnissen, die eine schlechtere Prognose ab einem ISHAK-Score von 4 sahen, den Cut-off für eine zirrhotische Lebererkrankung bei einem ISHAK-Score von ≧4, also sobald mikroskopisch eine fibröse Expansion der meisten Portalfelder mit ausgeprägten portoportalen sowie portozentralen Brücken vorlag.
ISHAK
-Score Häufigkeit Prozent
0 18 9,1
1 1 0,5
2 4 2,0
3 6 3,0
4 5 2,5
5 32 16,2
6 132 66,7
198 100,0
Explantate mit einem ISHAK-Score von ≦3 (also keine Zirrhose oder ein weniger ausgeprägter bzw. maximal fibrotischer Umbau) wurden als nicht-zirrhotisch klassifiziert.
3.1.2. Demographische Ergebnisse
Die Patientengruppe mit nach unserer Definition fortgeschrittener fibrotisch-zirrhotischer Lebererkrankung (aF) zählte 169 Patienten, diesen gegenübergestellt waren 29 Patienten mit einer nicht-zirrhotischen Lebererkrankung (naF), die zur Lebertransplantation geführt hat.
Die Untersuchung von Zirrhose- und Nicht-Zirrhosegruppe nach demographischen Merkmalen zeigte eine ausgeglichene Geschlechtsverteilung, das Alter der Kinder in der Zirrhosegruppe lag etwas niedriger, dies erklärt die signifikanten Unterschiede von Körpergröße (p=0,014) und -oberfläche (p=0,033) im direkten Vergleich.
Es erfolgte zudem eine Einteilung nach Altersgruppen zum Zeitpunkt der Transplantation.
Dabei definierten wir 5 Altersgruppen: 0-2 Jahre, 2-4 Jahre, 4-6 Jahre, 6-10 Jahre und 10-18 Jahre. Am stärksten vertreten war die Altersgruppe der Kinder bis 2 Jahre, in dieser lag auch signifikant häufiger eine fortgeschrittene Fibrose vor (p=0,017), während bei Kindern im Alter von 6-10 Jahren nicht-zirrhotische Leberversagen häufiger waren (p=0,041).
Statistisch signifikant waren insbesondere eine grössere Milzgrösse mit einem p-Wert von 0,002 (in cm >2SD, also oberhalb der 95. Perzentile) und erhöhte GGT-Werte (p=0,001) bei aF.
Bei Leberversagen ohne zirrhotischen Umbau lagen im Vergleich zur aF-Gruppe höhere INR-Werte vor (1,76 vs. 1,44; p=0,024).
In beiden Gruppen waren die Werte der Transaminasen deutlich erhöht (je nach Alter des Kindes liegt die Obergrenze des Referenzbereiches der AST bis 38U/L, bei ALT bis 36U/L), im direkten Vergleich beobachteten wir in der naF-Gruppe höhere Transaminasen (AST 583 vs. 271U/L, ALT:
516 vs. 154U/L; p=0,25 bzw.<0,001).
Der De-Ritis-Quotient (AST/ALT) lag folglich bei den Leberversagen mit fortgeschrittener Fibrose deutlich höher bei 1,75. Bei erhöhten Transaminasen ist der De-Ritis-Quotient ab einem Wert von 0,8 als pathologisch anzusehen, ein schwerwiegenderer Leberschaden liegt bei >1 vor.
Ergebnisse 42
Tab.7 Merkmale der Gruppen aF und naF zum ZP 1
Die Tabelle zeigt den Vergleich von Kindern mit ausgeprägtem fibrotischem Leberumbau (aF, ISHAK-Score 4-6) und weniger
ausgeprägtem Leberumbau (naF, ISHAK-Score 0-3) zum Zeitpunkt 1. Es wurden die Mittelwerte mit Standardabweichungen, bzw. beim Alter die Anzahl und Prozentsatz angegeben. Zur Untersuchung der Unterschiede zwischen den beiden Gruppen wurden die p-Werte mittels Chi-Quadrat bei den kategorischen Variablen (Altersgruppenverteilung und Geschlecht) und zweiseitigem T-Test bei allen metrischen Variablen ermittelt.
Alle aF (ISHAK ≧4) naF (ISHAK ≦3) P-Wert
Anzahl 198 169 (85,4%) 29 (14,6%)
Alter {Jahre} 5,4 (±5,2) 5,1 (±5,3) 7,0 (±4,8) zweiseitiger T-Test: p=0,08 Altersgruppen:
Größe {cm} 103 (±34,3) 100,3 (±38,9) 118,9 (±31,5) zweiseitiger T-Test: p=0,014 Gewicht {kg} 20,9 (±16,7) 20,0 (±16,6) 26,3 (±16,0) zweiseitiger T-Test: p=0,06 Körperoberfläche
{m2}
0,76 (±0,44) 0,73 (±0,45) 0,92 (±0,40) zweiseitiger T-Test: p=0,033
BMI {kg/m2} 16,52 (±2,58) 16,49 (±2,50) 16,73 (±3,07) zweiseitiger T-Test: p=0,64
ISHAK-Score (N) 4: N=5 (3,0%)
5: N=32 (18,9%)
2,97 (±3,63) 3,32 (±3,66) 1,02 (±2,81) zweiseitiger T-Test:
p=0,002
Quick {%} 67,47 (±22,50) 67,79 (±21,08) 65,66 (±29,86) zweiseitiger T-Test:
p=0,63
INR 1,50(±0,69) 1,44 (±0,51) 1,76 (±1,18) zweiseitiger T-Test:
p=0,024
Albumin {g/L} 34,40 (6,89±) 34,13 (±6,98) 35,89 (±6,22) zweiseitiger T-Test:
p=0,21
Cystatin {mg/L} 1,08 (±0,67) 1,09 (±0,63) 1,01(±0,86) zweiseitiger T-Test:
p=0,58
Bilirubin {umol/l} 156,82 (±180,83) 160,16 (±180,29) 136,89 (±186,04) zweiseitiger T-Test:
p=0,53
AST {U/L} 316,60 (±694,24) 270,83 (±651,12) 583,31 (±872,33) zweiseitiger T-Test:
p=0,025
ALT {U/L} 207,29 (±368,12) 154 (±234,74) 516,03 (±710,05) zweiseitiger T-Test:
p<0,001 De-Ritis-Quotient
AST/ALT
1,7 (±0,89) 1,75 (±0,92) 1,38 (±0,65) zweiseitiger T-Test: p=0,031
GGT {U/L} 176,96 (±241,53) 200,45 (±253,92) 41,72 (±42,48) zweiseitiger T-Test:
p=0,001
3.1.3. Genese des Leberversagens
Die Genese des Leberversagens wurde anhand der Arztberichte erhoben.
Dann wurden die Fälle zur besseren Übersicht in folgende Gruppen bezüglich der dem Leberversagen zugrundeliegenden Ursache eingeteilt:
・Gallenwegfehlbildungen, insbesondere Gallengangsatresien,
・Familiäre Cholestasesyndrome PFIC/MDR-3-Mutationen,
・akute Leberversagen unklarer Genese,
・autoimmun bedingte Lebererkrankungen (AILD), wie primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und Autoimmunhepatitis (AIH),
・metabolische Erkrankungen („Liver based metabolic diseases, LBMD, s. Tab. 1), wie z.B.
Alpha-1-Antitrypsinmangel, Citrullinämie, M. Wilson, Cystische Fibrose, Crigler-Najjar- Syndrom, Neonatale Hämochromatose,
・Tumorerkrankungen (primäre Lebertumoren im Kindesalter (Hepatoblastome))
・autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankungen (ARPKD),
・Thrombosen von Lebergefäßen (Pfortaderthrombosen und Budd-Chiari-Syndrom) und schließlich die
・Gruppe der Re-Transplantationen durch chronisches (>1 Jahr nach LTX) Transplantatversagen.
Ergebnisse 44 Das folgende Tabelle zeigt die Verteilung der gestellten Diagnosen je nach Ausmaß des fibrotischen Leberumbaus in der Kohorte:
Tab.8 Diagnosenübersicht
Die sehr unterschiedlichen Diagnosen wurden anhand der Arztbriefe erhoben und dann in obige Gruppen klassifiziert. Insbesondere Gallenwegfehlbildungen (p<0,001) und autoimmun bedingte Lebererkrankungen führten zu einem fortgeschritten fibrotischen Leberumbau. Bei Malignomen und Leberversagen unklarer Genese war ein fibrotischer Leberumbau signifikant seltener. Die p-Werte wurden mittels Chi-Quadrat-Test ermittelt. Die Untersuchung bezüglich des zirrhotischen Umbaus bei den verschiedenen
Lebererkrankungen zeigte erwartungsgemäß, dass die Prävalenz einer dem Leberversagen zugrundeliegenden Leberzirrhose bei den einzelnen Erkrankungen unterschiedlich ausgeprägt war.
Diagnosen Alle n=198 aF (ISHAK ≧4)
In der Gruppe der Patienten mit fortgeschritten-fibrotischer Lebererkrankung waren mit über 50%
der gesamten Fälle die Gallenwegfehlbildungen am häufigsten, Gallenwegfehlbildungen waren im Gruppenvergleich mit fortgeschrittener Fibrose statistisch signifikant assoziiert. Am zweithäufigsten waren die metabolischen Lebererkrankungen (LBMD), die 18% der Kinder ausmachten, die Gruppe der LBMD war fast gleich stark (mit 18 vs. 17,2%) in aF und naF-Gruppe vertreten.
Somit ist die Gruppe der metabolischen Erkrankungen der Leber bezüglich der unterschiedlichen Diagnosen recht heterogen, da einige Stoffwechselerkrankungen zu einem zirrhotischen Umbau führen und andere wiederum nicht (vgl. Tab.2+Tab.8).
Nachfolgend fanden sich Autoimmunerkrankungen der Leber nur in der aF-Gruppe. Familiäre Cholestasesyndrome und ARPKD fanden sich in beiden Gruppen, wenn auch in der naF-Gruppe nur mit je einem Fall.
In der Gruppe der nicht-zirrhotischen Leberversagen (naF) fanden sich hauptsächlich die akuten Leberversagen - zumeist unklarer, meist vermutet viraler Genese - sowie Malignome (Hepatoblastome), mit je p<0,01.
Ergebnisse 46 In den Gruppen wurden die Patienten hinsichtlich der unterschiedlichen Genese und des Alters weiter gruppiert:
Tab.9 Verteilung der Altersklassen nach Diagnosen und Fibrosegrad
Auffällig ist, dass die cholestatischen Erkrankungen die Hauptursache für Lebertransplantationen in den ersten Lebensjahren darstellen, im Jugendalter jedoch nicht mehr führend sind, in dieser Altersgruppe der 10-18-Jährigen sind häufiger LBMD und AILD vertreten. Im Vergleich zur Altersgruppe der Säuglinge und Kleinkinder zeigt sich eine höhere Prävalenz von Erkrankungen, die ohne zirrhotischen Leberumbau zu einem Leberversagen geführt haben.
Diagnosen 0-2 Jahre 2-4 Jahre 4-6 Jahre 6-10 Jahre 10-18 Jahre
Gallenwegfehllbildungen
3.1.4 Diuretika und kardiotrope Medikation
3.1.3.2. Einsatz kardiotroper Medikation in der aF und naF-Gruppe
Nach Datenlage der Arztbriefe zu den Zeitpunkten vor und nach Transplantation wurde qualitativ erhoben, ob Medikamente wie z.B. Betablocker, ACE-Hemmer/AT1-Antagonisten, Diuretika bzw.
Kombinationen der unterschiedlichen Präparate angesetzt wurden:
Tab.10 Aszites und medikamentöse Therapie bei aF und naF
Die Erhebung der Aszitesmenge erfolgte sonographisch. Die Medikamentenerhebung erfolgte anhand der medikamentösen
Therapieempfehlungen der Arztbriefe zur Entlassung nach stationärem Aufenthalt zu ZP 1 und ZP2. Die eingenommenen Medikamente wurden nur qualitativ erhoben. Eine Dosiserhebung ist aufgrund des sehr unterschiedlichen Kollektivs nicht erfolgt.
Die Untersuchung hinsichtlich Signifikanz erfolgten mit dem Chi-Quadrat-Test (bei kategorischen Variablen). In der Gruppe der nicht-zirrhotischen Leberversagen wurden auch nach Transplantation kaum Diuretika eingesetzt.
Alle aF (ISHAK ≧4) naF (ISHAK ≦3) Statistische
Einsatz von Diuretika vor LTX - keine
-kaliumsparende Diuretika - Schleifen- oder Thiaziddiuretikum - kaliumsparende und andere Diuretika
Einsatz von Diuretika nach LTX davon:
- keine
-kaliumsparende D.
-Schleifen- oder Thiaziddiuretikum - kaliumsparende und andere Diuretika
Ergebnisse 48 Auffällig ist, dass bereits vor Transplantation in beiden Gruppen ACE-Hemmer teils in Form einer Monotherapie, teils in Kombination eingesetzt wurden, Diuretika wurden vor Lebertransplantation ausschließlich (30% der gesamten Fälle) in der Gruppe mit fortgeschrittener Fibrose verabreicht.
Nach Transplantation nahm der Einsatz von Diuretika in der aF-Gruppe wieder ab (35,2% auf 14,9%), nur ein Kind der naF-Gruppe (4%d.F.) wurde nach Lebertransplantation diuretisch therapiert. Der Anteil der Kinder, denen ACE-Hemmer (als Monotherapie oder in Kombination) verschrieben wurden, nahm hingegen in beiden Gruppen zu: naF vor LTX 14,8% auf 20% nach LTX, aF vor LTX 14,5% auf 26,3% nach LTX.
3.1.4 Überleben der Patienten
3.1.4.1. Gesamtüberleben
Während des Beobachtungszeitraumes verstarben nachweislich insgesamt 14 der 198 Patienten.
Abb.21 Kaplan-Meier-Überlebenskurve Gesamtüberleben
Darstellung des Überlebens der Patienten nach Transplantation. Der Sterbezeitpunkt von 4 der 14 verstorbenen Kinder konnte nicht mehr genau ermittelt werden. Die Kaplan-Meier-Kurve berücksichtigt nur die Todesfälle mit bekanntem Datum, insgesamt liegt das Überleben im Kontrollzeitraum daher bei 93%.
Die Kaplan-Meier-Überlebenskurve zeigt, dass die Kinder hauptsächlich im perioperativen Zeitraum verstarben. Ursachen waren zumeist Perfusionsstörungen des Spenderorgans wie z.B.
Verschlüsse der Arteria hepatica bzw. akute Abstoßungen oder Probleme wie Sepsis, Peritonitis, nicht beherrschbare Blutungen oder andere schwere Komplikationen im Rahmen des Intensivaufenthaltes.
3.1.4.2. Überleben naF/aF
Die Betrachtung der beiden Gruppen zeigte ein ähnlich gutes Überleben.
Abb.22 Kaplan-Meier-Überlebenskurve fortgeschrittene Fibrose vs. keine Fibrose/Zirrhose
Die Grafik zeigt das Überleben im Posttransplantationszeitraum, aF grün dargestellt, naF blau.
Ergebnisse 50
3.2. Ergebnisse der apparativen Untersuchungen
3.2.1. Ergebnisse der Echokardiographie
3.2.1.1. Zeitintervall ZP1-LTX-ZP2
Die Patientendaten wurden für jeden Patienten zu zwei verschiedenen Zeitpunkten ausgewertet, der erste Zeitpunkt (ZP1) war durch die letzte echokardiographische Untersuchung vor Lebertransplantation (LTX) definiert, der zweite Zeitpunkt (ZP2) war die stationäre Kontrolle nach Transplantation, die üblicherweise nach etwa einem Jahr im Rahmen einer ambulanten bzw.
kurzen stationären Kontrolluntersuchung durchgeführt wurde.
Aufgrund der unterschiedlich langen Wartezeit auf ein Spenderorgan bedingt durch die interindividuell variierende Dringlichkeit einer Transplantation kam es zu einer gewissen Variation des Zeitintervalls zwischen letzter echokardiographischer Untersuchung am ZP1 und Transplantation, siehe Tabelle Intervall ZP1-TX-ZP2.
Auch beim zweiten Zeitpunkt, der Jahreskontrolle, gab es aus den unterschiedlichsten Gründen Variationen.
Der Zeitpunkt der letzten Echokardiographiekontrolle vor Lebertransplantation lag im Mittel 6,7 Monate vor der Lebertransplantation, bei den Leberversagen ohne fortgeschrittene Leberfibrose (naF) war das Intervall bis zur Lebertransplantation mit 4,3 Monaten etwas kürzer als bei den zirrhotischen Leberversagen (aF:7,2 Monate).
Dies spiegelt a.e. die Akuität der nicht-zirrhotischen Leberversagen und die Regeln der Listungsmodalitäten wider, da Patienten mit Hepatoblastom oder Stoffwechselerkrankungen nach kurzer Zeit in einen HU-Status überführt werden mussten, wohingegen das bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, also mit chronisch-zirrhotischem Leberumbau nur sehr selten möglich ist.
Tab.11 Intervall ZP1-TX-ZP2
Intervalle in Monaten zwischen dem Zeitpunkt der ersten Echokardiographie ZP1 zur LTX zum Zeitpunkt der „Jahreskontrolle“ ZP2: Die
„Jahreskontrolle“ wurde bei den naF im Mittel nach 12,0 Monaten, bei den aF im Mittel tatsächlich erst nach 14,8 Monaten durchgeführt.
3.2.1.2. Lost to follow-up (Jahreskontrolle) nach Lebertransplantation
Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns ist die Datenlage des zweiten Kontrollzeitpunktes etwa 12 Monate nach Lebertransplantation etwas schwächer.
Von 51 Patienten konnten keine validen Jahreskontrolldaten gefunden werden, manche dieser Patienten sind nach erfolgter Lebertransplantation im Laufe des Jahres verstorben (nach vorliegender Datenlage 8 Patienten, was einem relativ kleinem Anteil von gerade 4% des gesamten Kollektivs entspricht, siehe 3.2), andere stellten sich aus Gründen wie z.B. Umzug, Weiterbetreuung durch anderes Zentrum mit anderen Kontrollschemata (z.B. Nachuntersuchung nach Vollendung des 17. Lebensjahres in der Erwachsenenmedizin) nicht zur Jahreskontrolle vor.
Bei wiederum anderen waren die ambulant erhobenen Echokardiographiebefunde bezüglich der Fragestellung der Studie bei meist fehlenden Messwerten nicht zu verwerten. Zudem setzten wir den Cut-off für das minimale Intervall zwischen Transplantation und erster echokardiographischer Kontrolle auf 3 Monate, was nochmals die auswertbare Patientenzahl zum Zeitpunkt 2 reduzierte.
Bezüglich der Z-Scoreermittlung von LVIDd und LVPWd konnten von 105 der 198 Patienten (53%) der LVPWd-Score und IVSd-Score und von 118 Patienten (60,0%) der LVIDd-Z-Score zur Jahreskontrolle ermittelt werden. Auch die Berechnung des LVMI und LVM-Scores war bei den übrigen Patienten natürlich nicht möglich.
Intervall ZP1-TX MONATE
Intervall TX-ZP2 MONATE
naF-Gruppe Mittelwert 4,3 12,0
N 29 15
Standardfehler des Mittelwertes 1,34 1,14
aF-Gruppe Mittelwert 7,2 14,8
N 169 132
Standardfehler des Mittelwertes 0,60 0,78
Insgesamt Mittelwert 6,8 14,6
N 198 147
Standardfehler des Mittelwertes 0,55 0,72
Es ist erkennbar, dass die echokardiographisch messbaren Veränderungen der Herzwand-dimensionen bei Vorliegen einer zirrhotischen Lebererkrankung nach Lebertransplantation rückläufig sind. Konkret konnten wir nach Lebertransplantation eine Abnahme des enddiastolischen Diameter des LV und der linksventrikulären Wandstärke zeigen.
Ergebnisse 60
Tab.12 Korrelation von Z-Scores und LVMI bezüglich des Fibrosegrades vor LTX
Die einzelnen Korrelationen vor Lebertransplantation wurden nach Pearson mit zweiseitiger Signifikanz ermittelt.
Korrelationen Status vor Lebertransplantation
0.531 0.021 0.000 0.285 0.223
N 198 187 187 198 191 193
0.531 0.000 0.007 0.004 0.035
N 187 188 188 188 188 188
0.021 0.000 0.000 0.000 0.000
N 187 188 188 188 188 188
0.000 0.007 0.000 0.055 0.718
N 198 188 188 198 192 194
0.285 0.004 0.000 0.055 0.000
N 191 188 188 192 192 189
0.223 0.035 0.000 0.718 0.000
N 193 188 188 194 189 194
**. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant.
*. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant.
Tab.13 Korrelation von Z-Scores und LVMI bezüglich des Fibrosegrades nach LTX
Die einzelnen Korrelationen nach Lebertransplantation wurden nach Pearson mit zweiseitiger Signifikanz ermittelt.
Korrelationen Status nach Lebertransplantation
1 -0.061 0.036 0.062 0.063 0.021
Signifikanz (2-seitig)
0.535 0.716 0.491 0.514 0.833
N 198 105 104 126 110 108
0.535 0.000 0.218 0.116 0.032
N 105 105 104 102 102 102
.716 0.000 0.000 0.000 0.000
N 104 104 104 102 102 102
Z-Score LVIDd
Korrelation nach Pearson
0.062 -0.123 0.403** 1 -0.167 -0.118
Signifikanz (2-seitig)
0.491 0.218 0.000 0.082 0.227
N 126 102 102 126 109 107
0.514 0.116 0.000 0.082 0.000
N 110 102 102 109 110 104
0.833 0.032 0.000 0.227 0.000
N 108 102 102 107 104 108
**. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant.
*. Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant.
TRANSMITRALES EINSTROMPROFIL
Aufgrund des retrospektiven Studienansatzes war in Ermangelung von Gewebedopplerdaten bezüglich der diastolischen Funktion nur eine Auswertung des E/A-Verhältnisses und der Vorhofgröße möglich.
In dieser Arbeit zeigte sich vor Transplantation keine Korrelation zwischen E/A-Verhältnis und zirrhotischem Leberumbau, jedoch ist wieder ein gehäuftes Auftreten von Ausreißern auffällig. Es erfolgte daher eine weiterführende Analyse von Ausreißern mit einem E/A-Verhältnis <1, bzw. >2 (s. Tab. Ausreißeranalyse, Kap. 3.5.). Prinzipiell muss erwähnt werden, dass zur Beurteilung der diastolischen Funktion die alleinige Berechnung der E/A-Verhältnisses nicht ausreichend ist. (59)
Abb.32 Boxplots E/A-Ratio vor und nach LTX
Darstellung der aus den maximalen früh- und spätdiastolischen Einstromgeschwindigkeiten vom Vorhof in den Ventrikel transmitral (Emax. und Amax) ermittelten E/A-Ratio vor und nach LTX
naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6) naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6)
Ergebnisse 64 VORHOFGRÖßE/QUERDIAMETER DES LINKEN VORHOFES ENDSYSTOLISCH
Die Größe des endsystolisch gemessenen linken Vorhofes kann ein Indikator für eine diastolische Dysfunktion sein. Es findet sich aber ebenfalls ein dilatierter linker Vorhof bei Vorhandensein unterschiedlicher Pathologien wie zum Beispiel einem persistierenden Ductus arteriosus Botalli, hämodynamisch relevanter Ventrikelseptumdefekte oder aber bei höhergradiger Mitralinsuffizienz.
In unserer Studie haben wir durch Selektion des Kollektivs mit Ausschluss von Patienten mit Herzerkrankungen, wie z.B. angeborenen Herzvitien anderweitige Ursachen für eine Vorhofdilatation ausgeschlossen.
Die Beschränkung der Beurteilung auf eine eindimensionale Messung des linken Vorhofes in den meisten Echokardiographieuntersuchungen ist sicherlich auch historisch begründet. Gerade in der Pädiatrie wurde in den vergangenen Jahren die Vorhofgröße im M-Mode eher zur Beurteilung der Relevanz eines offenen Ductus Botalli mit Messung des LA/Ao-Verhältnisses (linker Vorhof/
Aortenwurzel <1,4) bestimmt. Z-Scores zur Vorhofgröße existieren leider noch nicht.
Die Vorhofgröße kann daher allenfalls bei sehr ausgeprägten Befunden (z.B. Vorhofgröße deutlich größer als 4cm, analog zu den linksatrialen Grenzwerten des Erwachsenen) auf eine diastolische Dysfunktion hinweisend sein.
Orientierend zeigte sich folgende Verteilung bezüglich der Vorhofgröße. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen fanden sich nicht.
Abb.33 Boxplot Vorhofgröße vor und nach LTX
Vorhofgröße in cm, endsystolisch im parasternalen Schallfenster gemessen.
naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6) naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6)
3.2.2. Ergebnisse der sonographischen Parameter
3.2.2.1. Milzgröße
Die Betrachtung der Milzgröße in Abhängigkeit der Körpergröße - es wurde die Länge oberhalb der doppelten Standardabweichung im Vergleich zur Normalwert ermittelt (in cm >2SD, siehe Tabelle 5
„Milzgrößenreferenzwerte“) - konnte signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen nachweisen.
Abb.34 Boxplot Milzgröße vor und nach Lebertransplantation
Die Milzgröße (hier Vergleich der Länge in cm oberhalb der doppelten Standardabweichung vom Normwert) ist bei aF erhöht, vor LTX signifikant (p=0,001), nach LTX wird keine Signifikanz mehr erreicht.
Vor Transplantation waren die Längsdurchmesser der Milz in der Zirrhosegruppe deutlich höher. In der sonographischen Jahreskontrolle waren die Größenunterschiede zwar nach wie vor nachzuweisen, allerdings knapp oberhalb des Signifikanzniveaus (p=0,066).
Die Milzgröße (Werte>2SD über den Körpergrößen-abhängigen Perzentilen) korrelierte signifikant mit dem LVM-Z-Score (r=0,206, p=0,005)
naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6) naF (ISHAK 0-3) aF (ISHAK 4-6)
Ergebnisse 68
Tab.14 Korrelation Aszites-Myokardhypertrophie-Zirrhose
Die Tabelle zeigt die Korrelationen des linksventrikulären Myokardindexes (LVMI) mit Aszites vor und nach Transplantation.
Die Tabelle zeigt die Korrelationen des linksventrikulären Myokardindexes (LVMI) mit Aszites vor und nach Transplantation.