5 DISKUSSION
5.3 Schlussfolgerung und Ausblick
Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass nach einer therapeutischen Behandlung von Geflügel mit Enrofloxacin über Tränkwasser, Enrofloxacin selbst und sein Metabolit Ciprofloxacin in der direkten Umgebung der Tiere in Sedimentationsstäuben und Bioaerosolen nachweisbar sind.
Aus der Literatur wird ersichtlich, dass wirtschaftlich genutzte Tiere, die sich in einem geschlossenen System aufhalten, diese Substanzen wieder aufnehmen können.
In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass sowohl die Durchführung therapeutischer Behandlungen im Rahmen der guten veterinärmedizinischen Praxis als auch die längere Exposition durch subtherapeutische Konzentrationen von Enrofloxacin durch Verschleppung Auswirkungen auf die physiologische Darmflora haben. In jedem Fall entstehen Low-Level-Resistenzen bei E. coli.
Klinische Resistenzen entstanden aufgrund einer längerfristigen Exposition der Hühner durch 10 % der bestimmungsgemäßen bzw. therapeutischen Dosierung. Es gilt zu prüfen ob Verschleppungen dieser Größenordnung in wirtschaftlich geführten Betrieben anzutreffen sind.
Ist die Darmflora mit Low-Level- und/oder High-Level-Resistenzen vorbelastet, werden diese durch Anwendung therapeutischer Dosierungen von Enrofloxacin heraus selektiert. Es ist davon auszugehen, dass die Mutant Prevention Concentration unter diesen Bedingungen in Form einer bestimmungsgemäßen therapeutischen Behandlung nicht mehr erreichbar ist.
Es konnte nachgewiesen werden, dass die klinisch resistenten E. coli sich nach Abschluss einer Behandlung in ihrer Anzahl stark reduzieren, jedoch nach 20 Wochen weiterhin nachweisbar sind.
In Bezugnahme auf die aktuelle Resistenzsituation in der Geflügelmast, bedeutet dies, dass einmal erworbene klinische Resistenzen in der physiologischen Darmflora während der Mastdauer persistieren.
Zusammenfassung
101
6 Zusammenfassung
Gesine Scherz
Verschleppung subtherapeutischer antibakterieller Konzentrationen von Enrofloxacin und ihr Einfluss auf die Resistenzentwicklung kommensaler Escherichia coli im Darm beim Huhn
Ziel der vorliegenden Dissertation war es, mithilfe von Verschleppungsszenarien, in vivo den Einfluss subtherapeutischer Konzentrationen von Fluorchinolonen am Modell von Enrofloxacin auf kommensale E. coli im Darm von Geflügel im Hinblick auf Resistenzentwicklungen zu prüfen. Dazu wurden sowohl die Behandlung mit therapeutischer Dosierung durchgeführt als auch Verschleppungsszenarien an einzelnen Hühnergruppen simuliert.
Es konnte gezeigt werden, dass Enrofloxacin und sein aktiver Metabolit Ciprofloxacin während einer therapeutischen Dosierung von 10 mg/kg KG von Hühnern bei einer Behandlungsdauer von fünf Tagen in Sedimentationsstäuben und Bioaerosolen detektierbar waren. Auch bei der Simulation von Verschleppungsszenarien und der damit einhergehenden Applikation subtherapeutischer Dosierungen über das Futter, konnte eine Verteilung der Analyten in der Umgebung nachgewiesen werden.
Um den Einfluss subtherapeutischer Dosierungen auf die kommensale Darmflora zu überprüfen, wurden weitere vier Tiergruppen (n=10) in die Studie einbezogen. Eine diente als Kontrollgruppe, eine weitere erhielt die therapeutische Behandlung mit Enrofloxacin über fünf Tage über Tränkwasser und die beiden anderen dienten zur Simulation zweier Verschleppungsszenarien. Dazu wurde zwei Gruppen täglich 3 % beziehungsweise 10 % der therapeutischen Dosierung über das Tränkwasser während einer Behandlungsdauer von 21 Tagen appliziert. Um den Effekt einer therapeutischen Behandlung auf eine vorbelastete Darmflora zu evaluieren, folgte auf diese Vorbehandlung jeweils eine fünftägige therapeutische Behandlung. Die Resistenzentwicklung wurde anhand der Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von jeweils 10 E. coli-Isolaten pro Tier von insgesamt sechs Hühnern pro Gruppe kontrolliert. Interpretationskriterien waren dabei der
Zusammenfassung
102
epidemiologische Cut-Off (≤ 0,125 µg/ml), ab dessen Überschreitung Resistenzentwicklungen detektiert werden konnten und der klinische Breakpoint (≥ 2,0 µg/ml), wonach die Resistenzträger unter standardisierten Bedingungen als nicht mehr behandelbar galten.
Unter der therapeutischen Behandlung entstanden Low-Level-Resistenzen, das heißt, es handelte sich bei den Isolaten nicht mehr um sensible Wildtypen, sondern es erfolgte eine Resistenzentwicklung unter dem klinischen Breakpoint.
Die Gruppe, die die 3%ige Verschleppungsdosis erhielt, verhielt sich ähnlich. Nach Abschluss der im Anschluss erfolgenden therapeutischen Behandlung blieben die Low-Level-Resistenzen bestehen.
Nach Simulation einer 10%igen Verschleppung, konnten Low-Level-Resistenzen neben High-Level-Resistenzen mit MHKs ≥ 32 µg/ml detektiert werden. Letztere wurden während der therapeutischen Behandlung heraus selektiert, sodass nur noch diese nachgewiesen werden konnten. Nach einer Wartezeit von 20 Wochen war nur noch eine geringe Anzahl resistenter Isolate detektierbar, die Mehrheit der getesteten Isolate bildeten sensible E. coli mit MHKs unter dem epidemiologischen Cut-Off.
Mit jeder Form der Exposition von E. coli werden somit Enrofloxacin-Resistenzen im Low-Level-Bereich erzeugt. High-Level-Resistenzen erscheinen lediglich nach Aufnahme hoher Verschleppungskonzentrationen. Diese Low-Level-Resistenzen bleiben während einer Kurzmastperiode von Mastgeflügel mit einer durchschnittlichen Dauer von 29 – 31 Tagen bestehen.
Summary
103
7 Summary
Gesine Scherz
Carryover of subtherapeutic antimicrobial dosages of enrofloxacin and the influence on the development of antibiotic resistance of commensal Escherichia coli in the intestine of poultry
The aim of this study was to determine the influence of carryover of fluoroquinolones on the development of bacterial resistance of commensal E.coli in the intestinal flora of poultry. Therefore different schedules of contamination of the environment in comparison to a therapeutic treatment of poultry with enrofloxacin as test substance were simulated to ascertain changes in the sensitivity of E. coli.
Under the therapeutic treatment (10 mg/kg) of 12 animals over five days enrofloxacin and its active metabolite ciprofloxacin could be detected in sedimentation dust and aerosols. While subtherapeutic dosages were applicated via food to simulate the carryover of enrofloxacin, distribution of the analytes could be measured in the direct environment of the animals.
To determine the influence of carryover on the commensal flora of poultry, four different treatment groups (n=10) were provided. The first one acted as untreated control, the second one received the recommended dosage (10 mg/kg) over five days. The third and the fourth group were treated with subtherapeutic dosages of 3%
(first group) and 10% (second group) over 21 days followed by the recommended dosage over five days to detect the effect of the recommended dosage on a preexposed flora.
To follow the development of antibacterial resistance the minimal inhibitory concentrations (MICs) of 10 E. coli-isolates were respectively determined per animal of totally six animals per group. Critical parameter for interpretation were the epidemiological cut-off (≤ 0.125 µg/ml) and the clinical breakpoint (≥ 2.0 µg/ml). The exceeding of the epidemiological cut-off characterizes antibacterial resistance, the exceeding of the clinical breakpoints defines clinical resistance, means the carrier of
Summary
104
antimicrobial resistant bacteria cannot be treated under standardized conditions with chances of success.
Chicken treated with the recommended dosage developed low-level-fluoroquinolone resistances with MICs in the range between the epidemiological cut-off and the clinical breakpoints. These isolates are categorized as non-wildtypes.
The group, which received 3% of the recommended dosage conducted similarly.
After the successional therapeutic treatment low-level-resistances remained.
Under the treatment with 10% of the recommended dosage the isolated E. coli developed low-level- and high-level-resistances with MICs ≥ 32 µg/ml. The successional therapeutic treatment preselected the high-level resistances. After a withdrawal time of 20 weeks high-level-resistance could still be detected, but wildtype-isolates (MIC ≤ 0.125 µg/ml) without any resistance properties represented the majority.
The results demonstrate that each of the dosages given in the context of this study causes low-level-resistance. High-level-resistance occured after the uptake of the high amounts of 10%. It has to be investigated whether carryover levels of that size occur in commercial fattening farms. It is certain that low-level-resistances remain till the end of the short fattening periods of broilers, which last 29 – 31 days.
Abbildungsverzeichnis
105
8 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 2-1: Strukturformeln des Grundgerüsts der 4-Chinolone und von Norfloxacin. ... 4 Abbildung 2-2: Schematische Darstellung der Wirkung der Fluorchinolone auf
die Topoisomerasen. Darstellung nach CHEN u. LIU (1994). ... 10 Abbildung 2-3: Schematische Darstellung des Mutant Selection Windows ... 21 Abbildung 2-4: Enrofloxacin und sein aktiver Metabolit Ciprofloxacin nach TON
et al. (2012). ... 22 Abbildung 3-1: Probenentnahmeplan für die Filtration der Stallluft und die
Sammlung von Sedimentationsstäuben. ... 38 Abbildung 3-2: Stallraum aus verschiedenen Perspektiven (A,B). ... 40 Abbildung 3-3: Versuchsübersicht Resistenzentwicklung. ... 47 Abbildung 3-4: Endo-Agar mit E. coli-Bewuchs. ... 48 Abbildung 3-5: Etest® auf beimpfter Agaroberfläche. ... 50 Abbildung 3-6: Ablauf der X-Gal-Reaktion von REISSBRODT (2005). ... 51 Abbildung 3-7: E. coli-Nachweis mittels Fluorocult LMX Bouillon (A,B). ... 52 Abbildung 4-1: Plasmakonzentrationen von Enro- und Ciprofloxacin (Mittelwert
von 3 Tieren) nach Applikation von 10,0 mg Enrofloxacin/kg KG über Kropfsonde. ... 55 Abbildung 4-2: Ausschnitt der ersten 56 Stunden der Plasmakonzentrationen
von Enro- und Ciprofloxacin (Mittelwert von 3 Tieren) während der fünftägigen Applikation von 10 mg Enrofloxacin/kg KG pro Tag über Tränkwasser. ... 57 Abbildung 4-3: Konzentrationen von Enro- und Ciprofloxacin im
Sedi-mentationsstaub (Sst) während und nach Applikation von 10,0 mg Enrofloxacin/kg KG über Tränkwasser. ... 58 Abbildung 4-4: Konzentrationen von Enro- und Ciprofloxacin in den Aerosolen
im Stall unter und nach Applikation von 10,0 mg Enrofloxacin/kg KG über Tränkwasser. ... 59 Abbildung 4-5: Plasmakonzentrationen von Enrofloxacin (Mittelwert von 3 Tie-
Abbildungsverzeichnis
106
ren) nach Eingabe der subtherapeutischen Dosierungen (0,3 und 1,0 mg Enrofloxacin/kg KG) über Tränkwasser über 5 Tage. ... 61 Abbildung 4-6: Plasmakonzentrationen von Enro- und Ciprofloxacin (Mittelwert
von 3 Tieren) nach Eingabe der subtherapeutischen Dosierung (3,0 mg Enrofloxacin/kg KG) über Tränkwasser über 5 Tage. ... 62 Abbildung 4-7: Konzentrationen von Enrofloxacin im Plasma (Mittelwert von 3
Tieren) nach Applikation subtherapeutischer Dosierungen von 0,2, 0,6 und 1,0 mg Enrofloxacin/kg KG über das Futter für 5 Tage zur Simulation von Verschleppungen. ... 64 Abbildung 4-8: Plasmakonzentrationen von Enro- und Ciprofloxacin (Mittelwert
von 3 Tieren) unter Eingabe der subtherapeutischen Dosis (3,0 mg Enrofloxacin/kg KG) über Futter über 5 Tage. ... 65 Abbildung 4-9: Konzentrationen von Enrofloxacin (Enro) und Ciprofloxacin
(Cipro) im Sedimentationsstaub (Sst) ... 67 Abbildung 4-10: Konzentrationen von Enrofloxacin (Enro) und Ciprofloxacin
(Cipro) in den Aerosolen im Stall ... 69 Abbildung 4-11: MHK-Werte (n=60) von E. coli-Isolaten aller getesteten Tiere
der Gruppe (Kontrollgruppe) und die zweier Einzeltiere (jeweils n=10) am jeweiligen Probenentnahmetag als Boxplots. ... 72 Abbildung 4-12: MHK-Werte (n=60) von E. coli-Isolaten aller getesteten Tiere
der Gruppe und die eines Einzeltieres (n=10), medikiert mit 10,0 mg Enrofloxacin (Enro)/kg KG über 5 Tage, am jeweiligen Probenentnahmetag als Boxplots. ... 74 Abbildung 4-13: MHK-Werte (n=60) von E. coli-Isolaten aller getesteten Tiere
der Gruppe und die eines Einzeltieres (n=10) am jeweiligen Probenentnahmetag als Boxplots. Medikation: 0,3 mg Enrofloxacin (Enro)/kg KG über 21 Tage, 10,0 mg Enro/kg KG über 5 Tage im Anschluss. ... 76 Abbildung 4-14: MHK-Werte (n=60) von E. coli-Isolaten aller getesteten Tiere
der Gruppe und die von 4 Einzeltieren (jeweils n=10) am jeweiligen Probenentnahmetag als Boxplots. Medikation: 1,0 mg Enrofloxacin/kg
Abbildungsverzeichnis
107 KG über 21 Tage, 10,0 mg Enrofloxacin/kg KG über 5 Tage im Anschluss. ... 79 Abbildung 4-15: Zusammenfassende Darstellung aller Gruppen zum direkten
Vergleich. ... 81
Tabellenverzeichnis
108
9 Tabellenverzeichnis
Tabelle 2-1: Auf dem Markt erhältliche Fluorchinolone, aufgeteilt nach Generationen. ... 6 Tabelle 3-1: Extraktionsprotokoll der Plasma-, Filterstaub- und
Sedimentationsstaubproben. ... 41 Tabelle 3-2: LOD und LOQ von Enro- und Ciprofloxacin in µg/ml. ... 44 Tabelle 3-3: Relative Abweichungen der HQS und LQS von Enrofloxacin vom
jeweiligen Referenzwert in % an 3 verschiedenen Tagen. ... 44 Tabelle 3-4: Relative Abweichungen der HQS und LQS von Ciprofloxacin vom
jeweiligen Referenzwert in % an 3 verschiedenen Tagen. ... 44 Tabelle 3-5: Intraday- und Interday-Präzision in % von Enro- und Ciprofloxacin. ... 45 Tabelle 4-1: Vergleich der Gruppen untereinander mit einfaktorieller
Varianzanalyse für unabhängige Stichproben und anschließendem Tukey-Test ... 82 Tabelle 4-2: Gruppe B = Therapeutisch behandelte Gruppe; Vergleich der
MHK-Veränderungen innerhalb der Gruppe mittels T-Test für gepaarte Beobachtungen ... 83 Tabelle 4-3: Gruppe C = 3%ige Verschleppung über 21 Tage gefolgt von
therapeutischer Behandlung; Vergleich der MHK-Veränderungen innerhalb der Gruppe mittels T-Test für gepaarte Beobachtungen ... 83 Tabelle 4-4: Gruppe D = 10%ige Verschleppung über 21 Tage gefolgt von
therapeutischer Behandlung; Vergleich der MHK-Veränderungen innerhalb der Gruppe mittels T-Test für gepaarte Beobachtungen ... 83 Tabelle 5-1: MHK-Verteilung der Kontrollgruppe zu den einzelnen
Probenentnahmezeit-punkten. ... 99 Tabelle 5-2: Verteilung der MHK-Werte zu den einzelnen
Probenentnahmezeitpunkten. Therapeutische Behandlung (10 mg Enrofloxacin/kg KG) über 5 Tage. ... 99 Tabelle 5-3: Verteilung der MHK-Werte zu den einzelnen
Probenentnahmezeitpunkten. Verschleppungsszenario 3 % gefolgt von therapeutischer Behandlung über 5 Tage ... 99
Tabellenverzeichnis
109 Tabelle 5-4: Verteilung der MHK-Werte zu den einzelnen
Probenentnahmezeitpunkten. Verschleppungsszenario 10 % gefolgt von therapeutischer Behandlung über 5 Tage ... 99
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