Applikation subtherapeutischer Dosierungen über das Futter

4.2.2.1 Plasmaverlaufskurven

Um eine orale Aufnahme von Rückständen zum Beispiel über die Einstreu zu simulieren, wurden subtherapeutische Dosierungen über das Futter verabreicht. Das Futter wurde jeweils mit einer 0,6%igen Verschleppungsdosis versetzt, sowie mit 2 %, 6 %, 10 % und 30 % der therapeutischen Dosis. Die Applikationsdauer betrug

Ergebnisse

63 fünf Tage. Unter der Dosierung von 0,6 % konnten nur Spuren von Enrofloxacin im Plasma detektiert werden. Bis zu einer Dosierung von 10 % konnte Ciprofloxacin nicht quantifiziert werden.

Während der Applikation von 0,2 mg Enrofloxacin/kg KG flutete Enrofloxacin in den ersten zwei Stunden an, danach flachte die Plasmakurve etwas ab, bis sie nach acht Stunden ein Plateau von 10 ng/ml erreicht hatte (Abbildung 4-7). An Tag drei verringerte sich ihre Konzentration wieder und sank auf einen Bereich von 3-5 ng/ml um am dritten Tag nur noch Konzentrationen zwischen 2 und 3 ng/ml aufzuweisen.

Unter der Dosierung von 0,6 mg/kg KG stieg die Konzentration in den ersten vier Stunden auf 10 ng/ml an um sich im Lauf des Versuchs in einem Bereich von 18 bis 28 ng/ml einzupendeln (Abbildung 4-7).

Die 10%ige Verschleppungsdosis rief einen Anstieg in den ersten acht Stunden auf 10 ng/ml hervor (Abbildung 4-7). Am dritten Tag stiegen die Wirkstoffmengen auf einen Bereich zwischen 22 und 28 ng/ml, am letzten Tag erhöhten sie sich leicht bis auf 32 ng/ml.

Bei allen drei Verschleppungsdosierungen konnte Ciprofloxacin nicht quantifiziert werden.

Unter der Applikation von 3 mg Enrofloxacin/kg KG stieg die Konzentration von Enrofloxacin innerhalb von 8 Stunden auf 70 ng Enrofloxacin/kg KG (Abbildung 4-8).

Nach 24 Stunden befanden sich die Werte im Bereich von 100 ng/ml und pendelten sich dann für die restliche Dauer auf einen Bereich zwischen 120 und 150 ng Enrofloxacin/mg ein.

Ciprofloxacin stieg innerhalb von 8 Stunden auf 3 ng/ml Plasma. An Tag 3 war ein leichter Anstieg bis zu einer Konzentration von 5 ng/ml zu verzeichnen. Am letzten Tag des Versuchs erhöhten sich die Wirkstoffmengen im Plasma auf 4 bis 6,5 ng/ml.

Die Plasmakonzentrationen steigern sich proportional mit der Dosierung. Während einer kontinuierlichen Applikation über Wasser oder Futter bildet sich ein Plateau, das geringen Schwankungen unterliegt.

Ergebnisse

64

0 4 8 12 16 20 24 0

10 20 30 40 50

0,2 mg/kg Enrofloxacin 0,6 mg/kg Enrofloxacin 1,0 mg/kg Enrofloxacin

ng/ml Plasma

0 10 20 30 40 50

48 52 56 60 64 68 72 Zeitpunkt der Probenentnahme [h]

0 10 20 30 40 50

100 104 96

Tag 1 Tag 3 Tag 5

Abbildung4-7: Konzentrationen von Enrofloxacin im Plasma (Mittelwert von 3 Tieren) nach Applikation subtherapeutischer Dosierungen von 0,2, 0,6 und 1,0 mg Enrofloxacin/kg KG über das Futter für 5 Tage zur Simulation von Verschleppungen.

Ergebnisse

Abbildung4-8: Plasmakonzentrationen von Enro- und Ciprofloxacin (Mittelwert von 3 Tieren) unter Eingabe der subtherapeutischen Dosis (3,0 mg Enrofloxacin/kg KG) über Futter über 5 Tage. Darstellung A) linear, B) halblogarithmisch.

4.2.2.2 Konzentrationen von Enro- und Ciprofloxacin in Sedimentationsstäuben

Die Untersuchung der Sedimentationsstaubproben aus zwei unterschiedlichen Positionen des Stalles zeigte, dass sich sowohl während der Simulation der Verschleppungsszenarien als auch innerhalb von 7 Tagen nach Abschluss der Versuche nachweisbare Mengen Enro- und Ciprofloxacin im Staub befanden. Bei den Verschleppungsszenarien handelte es sich um die Applikation

Ergebnisse

66

subtherapeutischer Konzentrationen von 0,2, 1,0 und 3,0 mg Enrofloxacin/kg KG über fünf Tage.

Unter den Dosierungen von 1,0 und 3,0 mg Enrofloxacin/kg KG stiegen die Konzentrationen von Enrofloxacin im Staub während der fünftägigen Applikation deutlich an. Nach Applikation von 1,0 mg/kg KG lagen die Werte, der nahe der Sitzstange in 1 m Höhe gesammelten Staubproben, in den ersten 6 Tagen in einem Bereich zwischen 2 und 4 ng/mg bei einer Ausgangskonzentration von 1 ng/mg.

In Bodennähe, also tiernah, wurden Konzentrationen zwischen 2 und 3 ng/mg bei einem Ursprungswert von 0 detektiert (Abbildung 4-9).

Während der Medikation mit 3,0 mg Enrofloxacin/kg KG stiegen die Daten von 3 auf 9 ng/mg in 1,35 m Höhe an und von 3 auf 8 ng/mg bei einem Nullwert von 3 ng/mg in Bodennähe. Ciprofloxacin war ebenfalls detektierbar, unterlag aber Schwankungen (Abbildung 4-9).

Nach Gabe von 0,2 mg Enrofloxacin/kg KG konnten Enro- und Ciprofloxacin nur in Spuren detektiert werden.

Ergebnisse

Abbildung 4-9: Konzentrationen von Enrofloxacin (Enro) und Ciprofloxacin (Cipro) im Sedimentationsstaub (Sst) tierfern in 1,35 m Höhe (1) und auf Höhe der Tiere (2). Fünftägige Behandlung mit subtherapeutischen Dosierungen über Futter zur Simulation von Verschleppungen: A) 1,0 mg Enro/kg KG und B) 3,0 mg Enro/kg KG. Probenentnahmen an den Tagen 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 (nur B).

Ergebnisse

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4.2.2.3 Konzentrationen von Enro- und Ciprofloxacin in Stallaerosolen

Sowohl Enrofloxacin als auch sein aktiver Metabolit Ciprofloxacin konnten in den Aerosolen im Stall nach Verabreichung subtherapeutischer Dosierungen aufgrund der Verschleppungsszenarien über das Futter nachgewiesen werden. Je höher die Menge des verabreichten Medikaments war, desto höher waren die in den Aerosolen detektierten Konzentrationen von Enrofloxacin, wie in Abbildung 4-10 dargestellt.

Bei der Aufnahme von 0,2 mg Enrofloxacin/kg KG, einer Verschleppung von 2 % der therapeutischen Dosis, konnten sowohl Enro- als auch Ciprofloxacin nur in Spuren detektiert werden.

Nach Aufnahme von 1,0 mg Enrofloxacin/kg KG (Verschleppung von 10%) lagen die Proben während der Applikation im Bereich von 3,0 bis 3,3 ng Enrofloxacin/m³, allerdings zeigte die entnommene Nullprobe einen wesentlich höheren Wert von 6,4 ng/m³, der aber während des gesamten Messzeitraums nicht mehr erreicht wurde. Nach der Behandlung lagen die Werte geringfügig höher. Ciprofloxacin konnte ebenfalls detektiert aber nicht quantifiziert werden.

Aus der Verabreichung von 3,0 mg Enrofloxacin/kg KG resultierten die höchsten Werte. Während der Behandlung stiegen die Werte von 1,8 zum Zeitpunkt 0 auf 9,7 ng Enrofloxacin/m³ und stiegen nach Ende der Medikation bis Tag 8 auf die höchste gemessene Konzentration von 16,9 ng/m³ an. Ciprofloxacin konnte nur in Spuren detektiert und bis auf einen Wert nicht quantifiziert werden.

Ergebnisse

Abbildung 4-10: Konzentrationen von Enrofloxacin (Enro) und Ciprofloxacin (Cipro) in den Aerosolen im Stall nach der Applikation subtherapeutischer Dosierungen von 1,0 (A) und 3,0 mg Enro/kg KG (B) über Futter über 5 Tage zur Simulation von Verschleppungen aus der direkten Umgebung. Probenentnahmen an den Tagen 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 (nur A). 1 = Konzentrationen < LOQ (Limit of Quantification).

Ergebnisse

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4.3 Resistenzentwicklung von E. coli im Darm vom Huhn unter