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8. Anhang
8.1 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Biochemische Funktionen von CHEK 2... 24
Abbildung 2: Schematische Darstellung einer Polymerasekettenreaktion... 36
Abbildung 3: Beispiel einer Gelelektrophorese CHEK 2 Exon 2/3... 42
Abbildung 4: Beispiel einer Gelelektrophorese nach PEG-Fällung... 44
Abbildung 5: Ausschnitt einer Sequenzentschlüsselung Exon 2... 47
Abbildung 6: Phasenmodell einer PCR... 48
Abbildung 7: Das Prinzip der Taqman®-Sonden... 50
Abbildung 8: Beispiel einer Taqman®-Analyse... 53
Abbildung 9: Histologische Ausprägung und Verteilung des Malignitätsgrades... 63
Abbildung 10: Verteilung der klinischen Stadien der Endometriumkarzinom-Fälle... 64
Abbildung 11: Haploview-Analyse... 68
Abbildung 12: I157T (Probe EJ 178, Exon 2/3)... 72
Abbildung 13: Beispiel Wildtyp (Probe EH10, Exon 2/3)... 72
Abbildung 14: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 1, normalisiert über die Summe aller Werte... 73
Abbildung 15: Abbildung 15: Relative Quantifizierung der genspezifischen Ampli-fikationsprodukte Exon 1, normalisiert über sechs Referenzwerte... 73
Abbildung 16: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 2/3, normalisiert über die Summe aller Werte... 74
Abbildung 17: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 4, normalisiert über die Smme aller Werte... 74
Abbildung 18: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 5, normalisiert über die Summe aller Werte... 75
Abbildung 19: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 6, normalisiert über die Summe aller Werte... 75
Abbildung 20: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 7, normalisiert über die Summe aller Werte... 76
Abbildung 21: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 8, normalisiert über die Summe aller Werte... 76
8. Anhang 111
Abbildung 22: Relative Quantifizierung der genspezifischen
Amplifikationspro-dukte Exon 9, normalisiert über die Summe aller Werte... 77
Abbildung 23: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 10, normalisiert über die Summe aller Werte... 77
Abbildung 24: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 11, normalisiert über die Summe aller Werte... 78
Abbildung 25: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 12, normalisiert über die Summe aller Werte... 78
Abbildung 26: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 13, normalisiert über die Summe aller Werte... 79
Abbildung 27: Relative Quantifizierung der genspezifischen Amplifikationspro-dukte Exon 14, normalisiert über die Summe aller Werte... 79
8.2 Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms nach FIGO... 12Tabelle 2: Mastermix-Ansatz zur Anfertigung einer PCR... 37
Tabelle 3: Ablauf einer PCR am Beispiel des Programms TD63... 39
Tabelle 4: Zusammensetzung des Mastermix zur Anfertigung einer Long-Range-PCR... 40
Tabelle 5: Ablauf einer Long-Range-PCR am Beispiel des Programms HL62... 40
Tabelle 6: Zusammensetzung der Proben zur Sequenzierung... 45
Tabelle 7: Ablauf der Sequenzierreaktion am Beispiel von „SEQ“... 46
Tabelle 8: Verwendete Taqman®-Assays und ihre Zielsequenzen... 51
Tabelle 9: Zusammensetzung der Reagenzien für den Taqman®-Assay... 51
Tabelle 10: PCR-Programm zur TaqMan®-Analyse... 52
Tabelle 11: Software-Einstellungen für MLPA®... 56
Tabelle 12: Populationsbezogene Allelfrequenzen der SNPs rs10503574, rs3918249, rs17575, rs352038... 59
Tabelle 13: Relative und absolute Allelhäufigkeiten des SNP in MSR1... 60
Tabelle 14: Relative und absolute Allelhäufigkeiten des SNP eMMP9... 60
Tabelle 15: Relative und absolute Allelhäufikeiten des SNP pMMP9... 61 Tabelle 16: Relative und absolute Allelhäufikeiten des SNP in CXCL3... 62 Tabelle 17: Odds Ratios der Polymorphismen rs10503574, rs17576, rs3918249 und
rs3520389... 65 Tabelle 18: Odds Ratios der Polymorphismen rs10503574, rs17576, rs3918249 und
rs352038, dominantes Modell... 66 Tabelle 19: Odds Ratios der Polymorphismen rs17576 und rs3918249 rezessives
Mo-dell...
67 Tabelle 20: Haplotypen und deren relative Häufigkeiten... 69 Tabelle 21: Absolute und relative Allelhäufigkeiten des 1100delC-Polymorphismus.... 70 Tabelle 22: Absolute u. relative Allelhäufigkeiten im Vergleich zu gesunden Proben.... 70 Tabelle 23: Q- und D-Fragmentwerte der in MLPA® auffallenden Proben... 80
10. Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 7 und 8 115
10. Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 7 und 8
Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion einge-reichte Dissertation mit dem Titel „Neue genetische Dispositionen für das Endometrium-karzinom“ in der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe unter Betreuung von Univ.-Prof. Dr. med. Peter Hillemanns mit der Unterstützung durch Dr. Thilo Dörk-Bous-set und Dr. Natalia Bogdanova ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell ver-mittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt.
Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Pro-motion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe.
Ergebnisse der Dissertation wurden in folgendem Publikationsorgan, Cancer epidemio-logy, biomarkers & prevention 2013;22(2):216-23. Epub 2012 Dec 5., veröffentlicht.
Hamburg, den
(Unterschrift)
11. Danksagung
An dieser Stelle möchte ich meinen Dank all den Menschen aussprechen, die diese Arbeit ermöglicht und mich bei dessen Anfertigung unterstützt haben. Zu allererst möchte ich mich beim ärztlichen Direktor der Frauenklinik der Medizinischen Hochschule Hannover Univ.-Prof. Dr. med. Peter Hillemanns für die Möglichkeit zur Erlangung der Doktor-würde bedanken.
Mein ganz besonderer Dank gilt der Arbeitsgemeinschaft der Molekularen Gynäkologie, insbesondere Dr. rer. nat. Thilo Dörk-Bousset, für die Bereitstellung des Themas, die sachkundige Beratung und Betreuung in den vergangenen Jahren und das nette Miteinan-der. Des Weiteren möchte ich ganz herzlich Dr. rer. nat. Natalia Bogdanova sowie Peter Schürmann für die tatkräftige Unterstützung danken.
Außerdem danke ich meiner Familie, insbesondere meinen Eltern Britta Corssen und Frank Fischer, sowie meinen Großeltern Wanda und Wilfried Corssen, die mir das Stu-dium ermöglicht haben und mich immer unterstützt haben.
Ein weiterer Dank gilt meiner guten Freundin Leonie Küper, mit der ich erfolgreiche wie
Ein weiterer Dank gilt meiner guten Freundin Leonie Küper, mit der ich erfolgreiche wie