4 Ergebnisse
4.1 MSR1, MMP9 und CXCL3 beim Endometriumkarzinom
4.1.2 Auswertung der MSR1, MMP9 und CXCL3 Polymorphismen . 57
Die Analyse spezifischer Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) in Genen, die in der Entwicklung von Entzündungen beteiligt sind, fand im Rahmen einer großen Studie von Delahanty et al. statt. Diese Studie setzte sich zum Ziel, den Zusammenhang zwischen chronischer Inflammation und endometrialer Karzinogenese genauer zu untersuchen. Sie gliederte sich in zwei Abschnitte. Im ersten Abschnitt wurden 64 Entzündungsgen-Kan-didaten identifiziert und 4.542 SNPs wurden bei 832 Endometriumkarzinom-Fällen und 2049 Kontrollen analysiert. Die Daten für diese Analyse wurden von der Shanghai Endo-metrial Cancer Genetics Study bereitgestellt. Es stellte sich heraus, dass die Mehrheit der signifikant mit Endometriumkarzinom assoziierten SNPs deutlich mit einem von 24 Loci verbunden war. Von diesen Polymorphismen wurde je einer pro Genort ausgewählt und weiter genetisch untersucht. Im zweiten Abschnitt konnten 21 SNPs erfolgreich ausge-wählt werden und diese wurden in zehn zusätzlichen Studien an 6604 Fällen und 8511 Kontrollen untersucht, zu denen auch meine Analysen zählen (68).
In der zugrundeliegenden Analyse galt es, vier verschiedene Polymorphismen in drei ver-schiedenen Genen im Hinblick auf das Endometriumkarzinom zu untersuchen. Diese Va-rianten sollen im Folgenden nun genauer beschrieben werden.
Populationsbezogene Häufigkeiten der vier SNPs
Die Intronvariante im Gen MSR1 (rs10503574) beschreibt einen Austausch der Pyrimi-dinbase Thymin (T) gegen die Purinbase Guanin (G), was demnach einer Transversion entspricht. Diese Veränderung befindet sich an der Nukleotidposition c.1034-6475 und kommt in der Weltbevölkerung mit einer Allelfrequenz von 22% vor, betrachtet man aus-schließlich die europäische Population findet sie sich nur zu 7%, in Asien liegt die Häu-figkeit über dem Durchschnitt bei 25% (69). Die Berechnung der Allelfrequenz der von mir untersuchten Proben ergab für die Fallgruppe einen Wert von 4% und für die Kon-trollgruppen eine Allelfrequenz von 5%.
In der Exonregion des MMP9-Gens führt die Variante an der Nukleotidposition c.836 (rs17576) zu einer Substitution von Adenin (A) zu Guanin (G) und so wird statt der Ami-nosäure Glutamin die AmiAmi-nosäure Arginin kodiert (p.Gln279Arg). Die Allelfrequenz die-ser Variante liegt weltweit bei 46%, in Europa findet man sie lediglich nur bei 38% der Bevölkerung, in Asien ist sie zu 74% vertreten (69). Damit liegt die Allelfrequenz der von mir untersuchten Proben mit 34,5% für die Fälle und 35,5% für die Kontrollen nah an dem für Europa ermittelten Mittelwert.
Der Polymorphismus rs3918249 im Gen MMP9 beschreibt eine Intronvariante, was be-deutet, dass sich diese Variante im nicht kodierenden Abschnitt der DNA befindet. Die Variante wurde an der Nukleotidposition c.5590 beschrieben und stellt eine Transition von Thymin (T) zu Cytosin (C) dar und tritt durchschnittlich zu 52% in der Weltbevöl-kerung auf. In Europa findet sich diese Variante deutlich seltener (38%), in Asien ist sie am häufigsten vertreten (74%) (69). Meine Untersuchungen zeigten für die Fälle eine Allelfrequenz von 33,5% und für die Kontrollen von 36,5%, welche damit wiederum Wertepaare angrenzend zum europäischen Mittelwert darstellen.
Dem Polymorphismus nahe des CXCL3-Gens liegt eine Transition der Pyrimidinbase Cy-tosin (C) zur ebenfalls den Pyrimidinen zugehörige Base Thymin (T) zugrunde. Diese liegt auf dem Chromosom 4 an der Nukleotidposition g.74918698 (rs352038). In der weltweiten Bevölkerung besitzt diese Variante einen Anteil von 9%, bei den Europäern ist sie nur zu 1% vertreten, die Asiaten liegen mit 17% wiederum an der Spitze (69). Die
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Allelfrequenzen der von mir untersuchten Proben lassen sich mit Werten von 1,5% für Fälle wie auch Kontrollen erneut dem Wert dem europäischen Mittel zuordnen.
Tabelle 12: Populationsbezogene Allelfrequenzen der SNPs rs10503574, rs3918249, rs17575, rs352038(69)
Zur Auswertung der Genotyp-Verteilung der von mir analysierten DNA-Proben verwen-dete ich das Statistikprogramm STATA 12.0, welches durch logistische Regressionsana-lysen die Häufigkeitsverteilung für den Wildtyp sowie die heterozygote und die homozy-gote Ausprägung der Polymorphismen aufschlüsselt. Die Call-Rate meiner Analyse lag bei 99,1% (von 3240 Reaktionen konnten 3210 ausgewertet werden).
Der Polymorphismus im MSR1-Gen lag sowohl in Wildtypform, Heterozygotie als auch in geringer Anzahl in Homozygotie für das selten Allel vor. Im Vergleich von Karzinom-fällen und Kontrollpersonen zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeits-verteilung, beide Gruppen weisen eine ähnliche Verteilung der Genotypen auf. Interes-sant erscheint allerdings, dass sich Trägerinnen der homozygoten Ausprägung der Trans-version T>A ausschließlich unter den Kontrollen finden lassen (MSR1 rs10503574: Fäl-leT-Homozygot: 92% (220/239 P.), KontrollenT-Homozygot: 91% (517/564 P.), FälleHeterozygot: 8%
(19/239 P.), KontrollenHeterozygot: 8% (44/564 P.), FälleG-Homozygot: 0% (0/239 P.), Kontrol-lenG-Homozygot: 1% (3/564 P.)).
Tabelle 13: Relative und absolute Allelhäufigkeiten des SNP in MSR1 (rs10503574)
In der Häufigkeitsverteilung der Genotypen der Exonvariante des MMP9-Gens (rs17576), welche eine Transition von Adenin zu Guanin darstellt, waren alle drei Allelausprägun-gen (Wildtyp, Heterozygotie, Homozygotie) in beiden Genpools vertreten, wobei sich keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung der Genotypen zwischen Fällen und Kontrollen zeigten (MMP9 rs17576: FälleA-Homozygot: 43% (103/239 P.), Kontrollen A-Homozy-got: 40% (224/561 P.), FälleHeterozygot: 45% (108/239 P.), KontrollenHeterozygot: 47% (268/561 P.), FälleG-Homozygot: 12% (28/239 P.), KontrollenG-Homozygot: 12% (69/561 P.)).
Tabelle 14: Relative und absolute Allelhäufigkeiten des SNP in MMP9 (rs17576)
MSR1: rs10503574
Fälle (N=239) Kontrollen (N=564)
T/T 220 (92%) 517 (91%)
T/G 19 (8%) 44 (8%)
G/G 0 (0%) 3 (1%)
MMP9: rs17576
Fälle (N=239) Kontrollen (N=561)
A/A 103 (43%) 224 (40%)
A/G 108 (45%) 268 (47%)
G/G 28 (12%) 69 (12%)
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Die Häufigkeitsverteilung der Genotypen der Intronvariante des MMP9-Gens, welche gleicher Maßen eine Transition beschreibt, die allerdings aus den Pyrimidinbasen Thymin und Cytosin besteht, zeigte ein zu MMP9 rs17576 sehr ähnliches Muster, jedoch ebenso keine signifikanten Unterschiede in der Genotypverteilung von Fall- und Kontrollgruppe (MMP9 rs3918249: FälleT-Homozygot: 43% (102/238 P.), KontrollenT-Homozygot: 38% (219/562 P.), FälleHeterozygot: 45% (109/238 P.), KontrollenHeterozygot: 49% (277/562 P.), FälleC-Homozygot: 11% (27/238 P.), KontrollenC-Homozygot: 12% (66/562 P.))
Tabelle 15: Relative und absolute Allelhäufigkeiten des SNP in MMP9 (rs3918249)
MMP9: rs3918249
Fälle (N=238) Kontrollen (N=562)
T/T 102 (43%) 219 (38%)
T/C 109 (45%) 277 (49%)
C/C 27 (11%) 66 (12%)
Der Polymorphismus im CXCL3-Gen konnte in dem von mir verwendeten DNA-Kontin-gent lediglich in Wildtypform und heterozygoter Form nachgewiesen werden, homozy-gote Trägerinnen für das seltene Allel waren unter den 807 Patientinnen nicht vertreten.
Auch in dieser Untersuchung lagen keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeits-verteilung zwischen Fällen und Kontrollen vor (CXCL3 rs352038: FälleC-Homozygot: 96%
(231/239 P.), KontrollenC-Homozygot: 97% (553/568 P.), FälleHeterozygot: 3% (8/239 P.), Kon-trollenHeterozygot: 3% (15/568 P.).
Tabelle 16: Relative und absolute Allelhäufigkeiten des SNP in CXCL-3 (rs352038)
CXCL3: rs352038
Fälle (N=239) Kontrollen (N=568)
C/C 231 (96%) 553 (97%)
C/T 8 (3%) 15 (3%)
T/T 0 (0%) 0 (0%)
Einfluss auf patientenbezogene Parameter
Die Ergebnisse der Analyse wurden anschließend nach ihren entsprechenden Merkmalen gruppiert. Bei Auswertung der ethnischen Herkunft zeigte sich, dass alle Patientinnen in der Fall-Gruppe kaukasischer Herkunft waren, wobei sich unter den Kontrollen sieben Patientinnen anderer Ethnie befanden. Bei 34 Patientinnen der Kontrollgruppe wurden leider keine Daten zur Ethnie erhoben. Das mediane Diagnosealter der Patientinnen mit Endometriumkarzinom lag bei 68 Jahren, damit liegt es sehr dicht am mittleren Erkran-kungsalter, welches das Robert-Koch-Institut ermittelte (69 Jahre) und stellt somit in die-sem Bereich ein repräsentatives Kollektiv dar. Das mediane Alter der Kontrollgruppe liegt mit 30 Jahren natürlich deutlich unter dem der Fälle, was aufgrund der Seltenheit des Endometriumkarzinoms aber nicht als problematisch bewertet wurde.
Ebenso wurden histologische Untersuchungsergebnisse, Differenzierungsgrad (Grade) sowie das klinische Stadium (Stage) der Endometriumkarzinompatientinnen berücksich-tigt. Es zeigte sich, dass knapp drei Viertel der Fälle ein endometrioides Endometrium-karzinom besaßen und 17% an einem serösen Karzinom erkrankt waren. Auch dies un-terstreicht, dass das ausgewählte Kollektiv repräsentativ ist, da die endometriale Form laut Literatur etwa 70-80% aller Endometriumkarzinome ausmacht und das seröse Kar-zinom zu etwa 20% vorliegt (4,8). 12% der Patientinnen wiesen einen anderen histologi-schen Ursprung auf (Ovarialkarzinom, Sarkom, Zervixkarzinom). Bei acht Patientinnen wurden keine Daten zur histologischen Ausprägung erhoben.
Bei der Einteilung der Malignitätsgrade wiesen 23,8% der Patientinnen einen Tumor mit Malignitätsgrad 1 und 45,4% der Patientinnen einen Malignitätsgrad 2 auf. 20,4% der
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Patientinnen zeigten ein Karzinom mit dem Grad 3. Bei 25 Patientinnen waren keine An-gaben zu Differenzierungsgrad gemacht worden.
Auch das klinische Stadium wurde bei der Auswertung berücksichtigt. Es zeigte sich, dass insgesamt 64,1% der Patientinnen (154/239) ein Stadium ersten Grades besaßen.
Davon gehörten 17,9% der Patientinnen (43/154) dem Stadium 1 (Infiltration begrenzt auf Corpus uteri), 23,3% der Patientinnen (68/154) dem Stadium 1a (Infiltration begrenzt auf Endometrium oder <50% des Myometriums) und 17,9% der Patientinnen (43/154) dem Stadium 1b (≥50% des Myometriums infiltriert) an. Das Stadium 2 besaßen 10% der 239 Patientinnen (25/239). Es beschreibt den Befall des Stromas der Cervix uteri. 11,7%
der Patientinnen (28/239) befanden sich bereits im Stadium 3. Davon wiesen 8,8 % der Patientinnen (21/28) das Stadium 3a (Infiltration von Serosa und/oder Adnexe) und 2,9%
der Patientinnen (7/28) das Stadium 3b (Infiltration der Vagina und/oder Parametrien) auf. Das Stadium 4 war nur bei einer Patientin diagnostiziert worden, was einen Anteil von 0,4% ausmacht. Es beschreibt die Infiltration der Blasen- und/oder Rektumschleim-haut. Zu 32 Patientinnen wurden leider keine Daten zum Staging erhoben.
Abbildung 9: Histologische Ausprägung und Verteilung des Malignitätsgrads (Grade) der Endometrium-karzinom-Fälle
75%179 17%41
5%12 3%8
Histologie
endometroid serös andere Nicht bestimmt
24%57
45%109 21%49
10%25
Malignitätsgrad
Grad 1 Grad 2 Grad 3 Nicht bestimmt
Abbildung 10: Verteilung der klinischen Stadien (Stage) der Endometriumkarzinom-Fälle
Odds Ratios
Des Weiteren wurden verschiedene Chancenverhältnisse (Odds Ratio) berechnet, die an-geben, wie stark ein Zusammenhang zwischen zwei Merkmalen ist. Zeigt die Odds Ratio für einen bestimmten Zusammenhang einen Wert größer 1, so bedeutet dies, dass die Chancen für ein Merkmal in der erkrankten Gruppe größer sind, der Faktor begünstigt demnach eine Erkrankung. Liegt der Wert unter 1, dann ist die Chance für ein Merkmal in der erkrankten Gruppe kleiner und der Faktor gilt als protektiv. Der Wert eins bedeutet, dass der Faktor keinen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko hat. Daher kann die Odds Ratio als ein Wert für die Größe des Schutzes bzw. des Risikos gewertet werden (70).
Alle diesbezüglichen Analysen wurden mit Ethnizität als Kovariable durchgeführt. Im Hinblick auf die histologische Klassifizierung entspricht 0 dem endometrioiden Endo-metriumkarzinom und 1 dem serösen EndoEndo-metriumkarzinom.
Die Berechnungen ergaben wenig signifikante Assoziationen einer genetischen Variante mit den aufgeführten Parametern Alter, Grade, Stage oder Histologie. Einzig der Zusam-menhang zwischen einem veränderten Allel in CXCL3 und dem Klinischen Stadium 1 zeigte sich als grenzwertig signifikant mit einer Odds Ratio von 2,25 [0,99-5,15] und ei-nem p-Wert von 0,054.
154; 64%
25; 10%
28; 12%
1; 1%
32; 13%
Klinisches Stadium
Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Nicht bestimmt
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Tabelle 17: Odds Ratios der Polymorphismen rs10503574, rs17576, rs3918249 und rs352038
rs10503574 MSR1
rs17576 eMMP9
rs3918249 pMMP9
rs352038 CXCL3
OR 0,92 [0,53-1,58] 0,93 [0,74-1,18] 0,92 [0,73-1,17] 1,50 [0,66-3,40]
ORAge <60 0,80 [0,29-2,19] 0,97 [0,64-1,47] 1,00 [0,66-1,51] 1,25 [0,27-5,72]
ORAge >60 0,95 [0,52-1,71] 0,92 [0,71-1,19] 0,89 [0,69-1,16] 1,52 [0,63-3,67]
ORGrade=1 0,21 [0,03-1,52] 0,73 [0,47-1,13] 0,71 [0,46-1,00] 1,90 [0,58-6,22]
ORGrade=2 1,31 [0,69-2,46] 0,94 [0,69-1,29] 0,96 [0,70-1,31] 1,87 [0,66-5,34]
ORGrade=3 0,49 [0,12-1,97] 1,02 [0,66-1,59] 0,97 [0,62-1,52] 0,78 [0,10-6,08]
ORGrade<3 0,92 [0,50-1,70] 0,87 [0,66-1,13] 0,87 [0,66-1,14] 1,82 [0,78-4,25]
ORStage=1 0,87 [0,45-1,66] 0,88 [0,67-1,17] 0,87 [0,66-1,16] 2,25 [0,99-5,15]
ORStage=2 0,45 [0,06-3,19] 1,32 [0,74-2,35] 1,32 [0,74-2,36] /
ORStage=3 1,17 [0,37-3,70] 0,74 [0,41-1,32] 0,73 [0,40-1,31] /
ORStage<3 0,81 [0,43-1,52] 0,94 [0,73-1,22] 0,93 [0,71-1,21] 1,93 [0,85-4,40]
ORHistology=0 0,78 [0,42-1,46] 0,95 [0,74-1,23] 0,96 [0,74-1,24] 1,30 [0,49-3,45]
ORHistology=1 1,14 [0,42-3,11] 0,67 [0,40-1,12] 0,62 [0,37-1,05] 2,57 [0,78-8,47]
Es folgte eine weitere Auswertung der Odds Ratios unter dominanten und rezessiven Mo-dellen. In der folgenden Tabelle wird das veränderte Allel als dominant gewertet und daher ergibt sich ein pathologischer Genotyp bei Heterozygotie oder Homozygotie des mutierten Allels (Dominant: 0=0; 1=1 oder 2). Hierbei zeigte sich ein grenzwertig signi-fikanter Zusammenhang zwischen dem Polymorphismus der Intronvariante MMP9-Gens und dem klinischen Stadium 3 (pMMP9: ORC-Homozygot+Heterozygot: 0,46 [0,22-0,99], p-Wert: 0,048). Die Auswertung der Untersuchungen des im Exon befindlichen Polymor-phismus des MMP9-Gens zeigte dabei eine ähnliche Ausprägung, diese Assoziation war
ebenfalls grenzwertig signifikant (eMMP9: ORA-Homozygot+Heterozygot: 0,48 [0,22-1,02], P-Wert: 0,057). Andere Zusammenhänge konnten nicht beobachtet werden.
Tabelle 18: Odds Ratios für Polymorphismen rs10503574, rs17576, rs3918249 und rs352038, dominantes Modell
rs10503574 MSR1
rs17576 eMMP9
rs3918249 pMMP9
rs352038 CXCL3
OR 0,98 [0,55-1,74] 0,90 [0,66-1,24] 0,89 [0,65-1,22] 1,38 [0,57-3,35]
ORAge <60 0,83 [0,29-2,42] 1,01 [0,58-1,76] 1,04 [0,60-1,82] 1,25 [0,27-5,72]
ORAge>60 1,01 [0,54-1,90] 0,87 [0,61-1,24] 0,84 [0,59-1,19] 1,35 [0,51-3,58]
ORGrade=1 0,20 [0,28-1,51] 0,72 [0,41-1,24] 0,67 [0,39-1,17] 1,36 [0,30-6,15]
ORGrade =2 1,45 [0,74-2,86] 0,93 [0,61-1,42] 0,94 [0,62-1,44] 1,87 [0,66-5,34]
ORGrade =3 0,49 [0,11-2,08] 0,95 [0,52-1,73] 0,92 [0,51-1,68] 0,78 [0,10-6,08]
ORGrade<3 0,99 [0,52-1,88] 0,85 [0,59-1,21] 0,84 [0,59-1,19] 1,68 [0,67-4,24]
ORStage=1 0,92 [0,46-1,83] 0,92 [0,63-1,33] 0,91 [0,63-1,32] 2,15 [0,88-5,23]
ORStage=2 0,45 [0,06-3,39] 1,53 [0,65-3,58] 1,48 [0,63-3,47] /
ORStage=3 1,29 [0,38-4,45] 0,48 [0,22-1,02] 0,46 [0,22-0,99] /
ORStage <3 0,85 [0,44-1,65] 0,99 [0,70-1,40] 0,97 [0,69-1,38] 1,82 [0,75-4,42]
ORHistology=0 0,82 [0,42-1,59] 0,93 [0,66-1,32] 0,94 [0,66-1,33] 1,30 [0,49-3,45]
ORHistology=1 1,25 [0,42-3,66] 0,61 [0,32-1,17] 0,54 [0,28-1,03] 1,94 [0,42-8,83]
Die nächste Analyse wurde unter der Annahme durchgeführt, das mutierte Allel folge einem rezessiven Muster, was bedeutet, dass lediglich eine homozygote Allelveränderung zu einem Ereignis führt (Rezessiv: 0 0 oder 1; 1 2). In dieser Aufstellung der Werte-paare konnten keine signifikanten Zusammenhänge detektiert werden. Für die
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Polymorphismen in den Genen MSR1 und CXCL3 konnte diese Berechnung nicht erfol-gen, da keine oder nur unter den Kontrollen vertretene homozygoten Genträgerinnen de-tektiert werden konnten.
Tabelle 19: Odds Ratios für Polymorphismen rs17576 und rs3918249 im rezessiven Modell
rs17576 eMMP-9
rs3918249 pMMP-9 OR 0,93 [0,58-1,52] 0,94 [0,57-1,53]
ORAge<60 0,86 [0,35-2,08] 0,89 [0,37-2,17]
ORAge>60 0,96 [0,56-1,64] 0,95 [0,55-1,64]
ORGrade=1 0,55 [0,19-1,57] 0,58 [0,20-1,67]
ORGrade=2 0,92 [0,48-1,78] 0,96 [0,50-1,85]
ORGrade=3 1,22 [0,53-2,84] 1,06 [0,43-2,61]
ORGrade<3 0,79 [0,44-1,41] 0,83 [0,46-1,48]
ORStage=1 0,70 [0,38-1,32] 0,68 [0,35-1,29]
ORStage=2 1,30 [0,43-3,90] 1,35 [0,45-4,06]
ORStage=3 1,49 [0,55-4,05] 1,55 [0,57-4,21]
ORStage<3 0,79 [0,45-1,39] 0,77 [0,43-1,38]
ORHistology=0 0,96 [0,57-1,63] 0,96 [0,56-1,63]
ORHistology=1 0,58 [0,17-1,94] 0,60 [0,18-2,02]
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass es keine klare Assoziation zwischen den untersuchten Polymorphismen in den ausgewählten Entzündungsgenen und der Erkran-kung Endometriumkarzinom gab. Aus den Werten für die Odds Ratios wurden verschie-dene Tendenzen deutlich, die jedoch nicht signifikant waren. Der einzig nominal signifi-kante Zusammenhang mit einer Odds Ratio von 0,46 bestand zwischen dem als dominant angenommenen Polymorphismus in MMP9 und Stage 3. Dies bedeutet theoretisch, dass
die Träger des seltenen Allels dieses Polymorphismus eine geringere Chance besitzen, im Stadium 3 zu erkranken, wodurch die Genotyp-Veränderung als protektiver Faktor für das Auftreten von fortgeschrittenen Stadien gewertet werden könnte. Dieser Trend war für beide Polymorphismen des MMP9 Gens zu beobachten, so dass sich eine Haplotypa-nalyse für diesen Locus anbot (Abschnitt 4.1.3).
4.1.3 Haploview-Analyse
Die Software Haploview 4.2 ermöglicht die Berechnung der Frequenz von Kopplungs-ungleichgewichten (Linkage Disequilibrium) für die untersuchten SNPs (rs10503574, rs17576, rs3918249 und rs352038). Dabei identifiziert das Programm Haplotypen ver-schiedener SNP-Gruppen. Ein Haplotyp stellt einen von mütterlicher bzw. väterlicher Seite vererbter Komplex gekoppelter Allele dar (71). Mit Hilfe des Programms Haplo-view kann somit erforscht werden, zu welchem Grad die Allele des angegebenen SNPs gemeinsam vererbt werden. Als Messwert des Kopplungsungleichgewichtes werden meist r2 oder D´-Werte angegeben (72).
Bei denen von mir untersuchten SNPs ergab sich zwischen den beiden Varianten des MMP9-Gens (rs17576 und rs3918249) ein Kopplungsungleichgewicht mit einem D´-Wert von 0,983 und r2-D´-Wert von 0,962.
Abbildung 11: Haploview-Analyse
Die Kopplung der beiden Polymorphismen (rs17576 mit den Allelen A und G, rs3918249 mit den Allelen T und C) kann vier unterschiedliche Haplotypen hervorbringen: A/T, G/T, A/C und G/C. Die relative Häufigkeit des Haplotyps A/T lag bei 0,639, die des
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Haplotyps G/T bei 0,004, der Haplotyp A/C wies eine relative Häufigkeit von 0,004 und die Kombination G/C eine von 0,353 auf.
Tabelle 20: Haplotypen und deren relative Häufigkeiten
Haplotyp Relative Häufigkeit Case/Control Ratios p-Wert
A/T 0,639 313,0 : 165,0
713,9 : 416,1 0,38
G/T 0,004 2,0 : 476,0,
4,1 : 1125,9 0,8643
A/C 0,004 1,0 : 477,0
6,1 : 1123,9 0,3664
G/C 0,353 162,0 : 316,0
405,9 : 724,1 0,4362