Chronische Inflammation und Endometriumkarzinom

Epidemiologie

Etwa jede fünfte Krebserkrankung wird durch chronische Entzündung hervorgerufen (30). Grund dieser chronischen Inflammation können Erbanlagen, aber auch exogene Faktoren, wie z.B. Viren, Parasiten, Bakterien oder exogene Schadstoffe sein (31). Bei-spiele für diesen Zusammenhang sind ein erhöhtes Darmkrebsrisiko durch entzündliche Darmerkrankungen wie etwa Colitis ulcerosa oder der Zusammenhang zwischen dem hepatozellulären Karzinom (HCC) und Hepatitis-B- bzw. C-Infektionen sowie die Ent-stehung von Magenkarzinomen durch die Besiedelung mit Helicobacter pylori (30). Sod-brennen erhöht das Risiko für ein Ösophaguskarzinom um das 50- bis 100-fache und das Lungenkrebsrisiko steigt durch eine Asbest-assoziierte Entzündung um mehr als das Zehnfache (30).

Definition: Chronische Entzündung

Chronische Inflammation beschreibt einen pathologischen Zustand, der durch ein konti-nuierlich aktives Entzündungsgeschehen gekennzeichnet ist und mit Infiltration von Im-munzellen (Monozyten, Makrophagen, Lymphozyten und Plasmazellen) verbunden ist.

Diese Zellen geben eine Vielzahl von Entzündungsmediatoren ab. Im Gegensatz zu einer akuten Entzündung heilt das Gewebe nicht durch Reparatur oder Vernarbung aus, son-dern es kommt zur Zerstörung des betroffenen Gewebes. Die akute Entzündung ist im eigentlichen Sinne ein schützender Mechanismus, die zur Abwehr von endogenen und exogenen Antigenen dient. Die andauernde Entzündung hingegen übt ihre negativen

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Effekte vor allem durch die Produktion von freien Radikalen und den Abbau von Antio-xidantien aus (32,33).

Freie Radikale

Freie Radikale sind Moleküle mit mindestens einem ungepaarten Elektron und daher sehr reaktionsfreudig. Wichtige Vertreter sind vor allem die reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und die reaktive Nitratspezies (RNS), wobei erstere in biologischen Systemen am häu-figsten vertreten ist. In einem funktionierenden Organismus schützt sich die Zelle vor den Angriffen durch freie Radikale mit Hilfe von Antioxidantien und Reparaturmechanismen (29). Die Zellmembran ist durch ihre mehrfach ungesättigten Fettsäuren besonders anfäl-lig für freie Radikale (31). Die dabei entstehenden Moleküle (Lipidperoxide) können zu-sammen mit den freien Radikalen die DNA im Zellkern angreifen (27) und zu Doppel- oder Einzelstrangbrüchen, Modifikationen von Basen und Intrastrang-Addukten führen (31-33). Außerdem kann es zur permanenten Beeinträchtigung von Elastizität und Fließ-fähigkeit innerhalb der Membran kommen, was bis zur Zellruptur führt. Auch Proteine werden von den Radikalen bei unzureichendem zellulären Schutz angegriffen, sodass die Funktion von Signalkaskaden, u.a. auch für die DNA-Reparatur, beeinträchtigt werden kann. Vorangegangene Untersuchungen führen zu der Vermutung, dass freie Radikale durch die Aktivierung von Proto-Onkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppres-sorgenen an der Karzinogenese beteiligt sind (34). Außerdem können freie Radikale die Tumorentstehung durch Zellwachstum und Angiogenese fördern (34). Die Rate an DNA-Schäden, die durch freie Radikale verursacht werden, ist erstaunlich hoch. Eine Studie fand heraus, dass es pro Tag über 10.000 solcher Angriffe gibt, die allerdings in einem balancierten System repariert werden (35).

1.4.1 MSR1

Das Gen MSR1 (macrophage scavenger receptor 1) liegt auf dem kurzen Arm von Chro-mosom 8 und kodiert oberflächliche Phagozytoserezeptoren der Klasse A. Von ihnen existieren drei verschiedene Typen, die durch unterschiedliches Splicen des Gens erzeugt werden. Diese Rezeptoren sind makrophagen-spezifische integrale Membran-Glykopro-teine. Typ 1 und 2 sind funktionale Rezeptoren und vermitteln die Endozytose von Lip-oproteinen niederer Dichte (LDLs). Sie sind an einer Vielzahl von Prozessen durch Mak-rophagen beteiligt, dazu gehören physiologische Prozesse, aber auch pathologische wie z.B. Atherosklerose, Alzheimer-Demenz und Probleme der Immunabwehr. Trotz, dass

die Isoform Typ 3 dieselbe extrazelluläre Domäne zur Endozytose vorweist, ist sie an diesem Vorgang nicht beteiligt, denn sie hat einen anderen intrazellulären Signalweg, wodurch das Endoplasmatische Retikulum an der Endozytose gehindert wird. Somit fun-giert Typ 3 also als Gegenspieler zu den ersten beiden Isoformen. Dieser negative Effekt ist dominant und so stellt die Isoform Typ 3 einen Mechanismus zur Regulation der Pha-gozytoseaktivität in Makrophagen dar (36). In einer neuen Studie wurden an Mäusen in dendritischen Zellen hochregulierte Expression von MSR1 und damit verstärkter Akku-mulation von Lipiden beobachtet. Interessanterweise betrug der MSR1-Spiegel in Mäusen mit Tumorerkrankungen das 20 bis 50-fache ihrer Kontrollgruppen ohne Krebserkran-kungen (37).

1.4.2 MMP9

Das Gen MMP9 liegt auf dem Chromosom 20 und kodiert eine 92kDa schwere Typ-IV-Kollagenase, die zur Familie der Matrix-Metalloproteasen gehört. Dies ist eine Gruppe von Proteinen, die dem Abbau von extrazellulärer Matrix dient (38). Ein Vorgang, der sich physiologisch in der embryonalen Entwicklung und der Reproduktion und Umwand-lung von Gewebe (u.a. Angiogenese, KnochenentwickUmwand-lung, WundheiUmwand-lung) findet. Aber auch bei Krankheitsprozessen wie Tumorentstehung, Arthritis oder kardiovaskulären Er-krankungen spielen die Matrix-Metalloproteasen eine Rolle. Die Enzyme befinden sich außerhalb der Zelle, in der extrazellulären Matrix, in die sie inaktiv sezerniert und durch Spaltung mittels extrazellulärer Proteinasen aktiviert werden. Im menschlichen Körper sind 23 Matrix-Metalloproteasen bekannt. Neben einer Peptidasedömäne, die meist ein Zink-Ion bindet, enthalten sie mehrere Hämopexin- oder Vitronectin-Domänen zur Ver-ankerung in der extrazellulären Matrix oder an der Zellmembran (39). MMP9 baut neben V und anderen extrazellulären Matrixproteinen vor allem Kollagen-Typ-VI ab, wodurch Basalmembranen und extrazelluläre Matrix geschwächt werden und die Tumorprogression durch Invasion, Metastasierung, Wachstum und Angiogenese ermög-licht wird (40). Studien an Mäusen lassen ein Mitwirken von MMP9 an einer tumorindu-zierten Gewebstransformation vermuten (38). Es wurden außerdem erhöhte Werte für ei-nen Komplex aus MMP9 und deren Inhibitoren in Verbindung mit gastrointestinalen und gynäkologischen (mit Ausnahme des Mammakarzinoms) Karzinomen gefunden (41).

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1.4.3 CXCL3

Das Gen CXCL3 befindet sich auf dem Chromosom 4 und kodiert den Chemokin-Ligan-den 3, ein kleines Zytokin der CXC-Unterfamilie, auch bekannt als GRO3-Onkogen.

CXCL3 spielt eine wichtige Rolle bei der Entzündung, da es die Migration und Adhäsion von Monozyten kontrolliert, indem es sein Signal durch ein G-Protein gekoppelten Re-zeptor (CXC ReRe-zeptor 2) vermittelt (42). Des Weiteren stellt es einen verborgenen Wachstumsfaktor dar (43). Eine Studie an Mäusen zeigte, dass durch vermindertes CXCL3 cerebelläre Körnerzellen (GCPs) an der Oberfläche des Kleinhirns verharren und nicht in die inneren Schichten eindringen können. Dort neigen sie zu Proliferation, was in einem erhöhten Risiko für ein Medulloblastom resultiert (44).