Abb. 24: Plasmakonzentrationsverläufe von Theobromin bei sechs Pferden nach einmaliger oraler Applikation von 4 mg Theobromin pro kg Körpergewicht
3.2 Pharmakokinetische Berechnungen
3.2.3 Pharmakokinetik von Theobromin nach oraler Applikation
.
÷÷× ø çç ö
è
=æ
v i oral
AUC
F AUC [%]
Die orale Bioverfügbarkeit von Coffein betrug im Mittel 56,9 %.
3.2.3 Pharmakokinetik von Theobromin nach oraler Applikation
Zur Berechnung der pharmakokinetischen Parameter bis zur Nachweisgrenze des Theobromins wurde ebenfalls ein Ein-Kompartiment-Modell eingesetzt, da sich die halblogarithmische Darstellung des gemittelten Konzentrationsverlaufes von Theobromin monoexponentiell verhielt. Dieser monoexponentielle Phasenverlauf ist in Graphik 27 veranschaulicht. In Tabelle 41 sind die Ergebnisse der pharmakokinetischen Berechnungen zusammengefasst.
1.0
Abb. 27: Mittelwertsverlauf der Theobrominkonzentration im Plasma nach einmaliger oraler Applikation von Theobromin in halblogarithmischer Darstellung
einschließlich der oberen Standardabweichungen der gemittelten Konzentrationswerte sowie der LOQ und LOD von Theobromin
Tab. 41: Pharmakokinetische Daten bis zur Nachweisgrenze nach einmaliger oraler Applikation von 4 mg Theobromin pro kg Körpergewicht
Para-
K01 HL= Halbwertszeit der Resorptionskonstante K01 HL= Halbwertszeit der Eliminationskonstante Cl F = fraktionierte Clearance
Tmax = Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration Cmax
Cmax = maximale Konzentration
Kel = Eliminationskonstante, berechnet anhand eines Nicht-Kompartiment-Modells
3.3 Urin
3.3.1 Pharmakokinetik von Coffein und seinen Metaboliten nach intravenöser Applikation
In Abbildung 28 ist der Konzentrationsverlauf von Coffein im Urin bis zu einer Zeit von 144 Stunden nach Applikation dargestellt. Die maximalen Coffeinkonzentrationen bewegten sich zwischen 5704 und 12053 ng/ml. Während die Hälfte der Pferde die maximalen Coffeinkonzentrationen im Urin bereits nach drei Stunden erreichten, zeigten die anderen drei Tiere die höchsten Werte nach 9 Stunden. Innerhalb der ersten 20 Stunden war bei allen sechs Pferden ein rascher Abfall der Konzentrationen zu verzeichnen. Im weiteren Verlauf sanken die Konzentrationen jedoch langsamer. Die Quantifizierungsgrenze wurde von der Hälfte der Pferde nach 96 Stunden, von den anderen Pferden nach 120 Stunden unterschritten. Nach spätestens 144 Stunden konnte Coffein im Urin nicht mehr nachgewiesen werden.
Nach der intravenösen Applikation von Coffein konnten im Urin die Metaboliten Theobromin, Theophyllin und Paraxanthin festgestellt werden.
Die in Abbildung 28 eingefügte Graphik veranschaulicht die gemittelten Urinkonzentrationsverläufe dieser drei Metaboliten. Die gemittelte maximale Konzentration aller drei Metaboliten konnte nach 9 Stunden festgestellt werden. Bei Theophyllin betrug sie durchschnittlich 3353 ng/ml. Die Quantifizierungsgrenze von Theophyllin war im Mittel nach spätestens 120 Stunden unterschritten und die Nachweisgrenze nach 144 Stunden. Die maximale Konzentration von Theobromin lag durchschnittlich bei 3547 ng/ml. Die LOQ wurde im Mittel nach 144 Stunden erreicht, während die LOD des Theobromins innerhalb der Probenentnahmezeit von 144 Stunden nicht unterschritten wurde. Paraxanthin wies im Mittel eine maximale Konzentration von 4029 ng/ml auf. Im Mittel war Paraxanthin nach 120 Stunden nicht mehr quantifizierbar und nach 144 Stunden nicht mehr nachweisbar. In Graphik 29 wird das prozentuale Verhältnis von Coffein, Theobromin, Theophyllin und Paraxanthin zueinander im Mittel dargestellt. Die Einzelwerte für die intravenöse Applikation von Coffein werden in den Tabellen 56 bis 59 im Anhang aufgelistet.
A bb . 28 :U rin ko nz en tr at io ns ve rlä uf e vo n C of fe in be is ec hs P fe rd en na ch ei nm al ig er in tr av en ös er A pp lik at io n vo n 4 m g C of fe in p ro k g K ör pe rg ew ic ht ; A us sc hn itt : g em itt el te U rin ko nz en tr at io n de r M et ab ol ite n T he ob ro m in , T he op hy lli n un d P ar ax an th in
Ko nze ntr ati on [n g/m l]
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500 024487296120144
Theobromin Theophyllin Paraxanthin
0%
Abb. 29: Prozentuales Verhältnis von Coffein, Theobromin, Theophyllin und
Paraxanthin im Urin nach intravenöser Applikation von 4 mg Coffein pro kg Körpergewicht im Mittel bis zum Erreichen der LOQ dargestellt
3.3.2 Pharmakokinetik von Coffein und seinen Metaboliten nach oraler Applikation
In Abbildung 30 werden die Konzentrationsverläufe von Coffein aller sechs Pferde bis zu 192 Stunden nach Applikation dargestellt. Die höchsten Coffeinkonzentrationen lagen zwischen 2373 und 7950 ng/ml und wurden von zwei Pferden nach 1,5 Stunden, von drei Pferden nach 3 Stunden und von einem Pferd nach 6 Stunden erreicht. Bei nahezu allen Pferden (außer bei Pferd 1) zeigen die Coffeinkonzentrationen innerhalb der ersten 15 Stunden einen raschen Abfall, der sich dann in der Folgezeit langsamer darstellt. Ebenso wie im Plasma ist auch hier ein geringgradiger Konzentrationsanstieg in einem Zeitraum von 6 bis 30 Stunden erkennbar.
Nach einer Zeit von 72 bis 144 Stunden lagen die Werte von Coffein im Urin bei allen Pferden sowohl unterhalb der Bestimmungsgrenze als auch unterhalb der Nachweisgrenze.
Nach oraler Applikation von Coffein waren die Metaboliten Theophyllin, Theobromin und Paraxanthin im Harn detektierbar. Die in Abbildung 30 eingefügte Graphik stellt die gemittelten Plasmakonzentrationsverläufe dieser drei Metaboliten dar. Theophyllin wies im
Mittel eine Maximalkonzentration von 1150 ng/ml auf, welche durchschnittlich nach 30 Stunden gemessen werden konnte. Theophyllin konnte durchschnittlich bis zu 120 Stunden quantifiziert und bis zu 192 Stunden detektiert werden. Die durchschnittliche Maximalkonzentration von Theobromin betrug 2277 ng/ml und wurde im Mittel nach 24 Stunden erzielt. Die LOQ wurde durchschnittlich nach 144 Stunden unterschritten, während die Substanz im Durchschnitt noch 192 Stunden nachweisbar war. Bei Paraxanthin konnten gemittelte Höchstkonzentrationen von 3032 ng/ml nach durchschnittlich 6 Stunden erzielt werden. Die Quantifizierungsgrenze war im Mittel nach 96 Stunden und die Nachweisgrenze nach 102 Stunden erreicht. In Graphik 31 wird das prozentuale Verhältnis von Coffein, Theobromin, Theophyllin und Paraxanthin zueinander im Mittel dargestellt. Die Einzelwerte sind den Tabellen 60 bis 63 im Anhang zu entnehmen.
A bb . 3 0: U rin ko nz en tr at io ns ve rlä uf e vo n C of fe in b ei s ec hs P fe rd en n ac h ei nm al ig er o ra le r A pp lik at io n vo n 4 m g C of fe in pr o kg K ör pe rg ew ic ht ; A us sc hn itt : ge m itt el te U rin ko nz en tr at io n de r M et ab ol ite n T he ob ro m in , T he op hy lli n un d P ar ax an th in
Ko nze ntr ati on [n g/m l]
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500 024487296120144168192
Theobromin Theophyllin Paraxanthin
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0.5 1.5 3 6 9 11 13 15 24 30 48 54 72 78 96 Zeit (h)
Paraxanthin Theophyllin Theobromin Coffein
Abb. 31: Prozentuales Verhältnis von Coffein, Theobromin, Theophyllin und Paraxanthin im Urin nach oraler Applikation von 4 mg Coffein pro kg Körpergewicht im Mittel bis zum Erreichen der LOQ dargestellt
3.3.3 Pharmakokinetik von Theobromin und seinen Metaboliten nach oraler Applikation
Wie aus Abbildung 32 ersichtlich wird, erreichten die maximalen Konzentrationen des oral applizierten Theobromins Werte von 40211 bis 88140 ng/ml. Während zwei Pferde die höchsten Werte bereits nach 1,5 Stunden erreichten, zeigten die anderen Pferde nach 6 bis 11 Stunden maximale Konzentrationen. Der Verlauf der Konzentrationskurve ist durch einen zunächst raschen Abfall der Theobrominwerte gekennzeichnet. Nach 120 bis 144 Stunden ist bei allen Pferden die Quantifizierungsgrenze unterschritten. Die Nachweisgrenze wird nach 144 bis 168 Stunden erreicht. Die Einzelwerte sind in Tabelle 64 im Anhang aufgeführt. Im Urin konnten nach oraler Applikation von Theobromin keine Metaboliten detektiert werden Dies wird anhand des prozentualen Verhältnisses der Methylxanthine nach oraler Applikation von Theobromin in Abbildung 33 verdeutlicht.