In der Veterinärmedizin findet Coffein als Therapeutikum keine Anwendung mehr. Es ist weder ein für die Veterinärmedizin zugelassenes Handelspräparat auf dem Markt, noch besteht ein Therapienotstand, der den Einsatz eines Humanpräparates für Tiere rechtfertigen würde.
In der Humanmedizin kommt Coffein neben der reinen Anwendung in Tablettenform (Coffeinum 0,2 g Tabletten) oder als Coffeincitratlösung auch als Kombinationspräparat mit Digitalis oder nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), wie z.B. mit Acetylsalicylsäure, zum Einsatz. Die Anwendung von Coffein als Adjuvans von NSAIDs begründet sich darin, dass Coffein als Adenosinantagonist den Einfluss von Adenosin als Entzündungsmediator in der Entzündungskaskade hemmt. Die peripheren Entzündungssymptome werden somit reduziert (NEHLIG et al., 1992). Weitere durch Coffein induzierte Wirkungen, wie die Vasokonstriktion der cerebralen Gefäße oder die Hemmung der Einwanderung neutrophiler
COFFEIN
NEBEN-NIERE Adrenalin GEWEBE FETT-
freie Fettsäuren
Fette ↓ Glykogen
Energie MUSKEL
Leukozyten werden ebenfalls in diesem Zusammenhang genannt (SAWYNOK u. YAKSH, 1993).
Ferner wird Coffein beim Menschen zur Behandlung der idiopathischen Apnoe bei Neugeborenen mit einer Dosierung von 20 mg pro kg Körpergewicht eingesetzt, da es im Gegensatz zu Theophyllin trotz cerebraler Vasokonstriktion die Blutflussgeschwindigkeit im Gehirn nicht beeinflusst (NEHLIG et al., 1992). Dies ist, wie bereits erwähnt, auch ein Grund für den häufigen Einsatz von Coffein bei der Therapie von migräneartigen Kopfschmerzen.
5. Theobromin
Schokolade, für deren Herstellung sowohl der Samen als auch die Schale der Kakaobohne verwendet werden, zählt zu den Nahrungsmitteln mit dem höchsten Theobromingehalt. Dieser variiert jedoch je nach Schokoladensorte. Dunkle Schokolade mit einem höheren Anteil an Kakao weist einen durchschnittlichen Theobromingehalt von 630 mg pro 100 g auf, während dieser in Milchschokolade bei 180 mg pro 100 g liegt. Kakaobohnen und Kakaoschalen weisen den höchsten Gehalt an Theobromin auf (1,5 bis 3 % bzw. 0,7 bis 1,2 %). Es findet sich in Spuren auch in Teeblättern, Kaffeebohnen, Cola-Nüssen und Mate (EAB, 2006).
5.1 Chemisch – physikalische Eigenschaften
Bei Theobromin handelt es sich um ein 3,7-Dimethylxanthin mit der chemischen Summenformel: C7H8N4O2 (MERCK INDEX, 2001). Das Molekulargewicht dieses Dimethylxanthins beträgt 180,16 g/mol und der Schmelzpunkt liegt bei 357 ºC (MERCK INDEX, 2001). Die geruchlose, kristalline Substanz weist sehr schwach basische Eigenschaften mit einem pKs1 < 1 auf, stellt aber auch eine schwache Säure dar (pKs2 = 10).
Die Löslichkeit von Theobromin ist schlechter als die von Coffein, wobei sich 1 g Theobromin in 2000 ml Wasser und in 2220 ml 95 %igen Alkohol lösen. In Ether, Benzol oder Chloroform löst es sich gar nicht. Bei der Komplexbildung mit Natriumacetat oder aber Natriumsalicylat entsteht ein stark hygroskopisches Pulver, welches CO2 aus der Luft adsorbiert.
5.2 Pharmakokinetik
5.2.1 Resorption
Theobromin wird sowohl beim Menschen als auch bei anderen Säugetierarten schnell und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.
Beim Menschen beträgt die Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme von Theobromin in Form von Schokolade 80 % (SHIVLEY et al., 1985). MUMFORD et al. (1996) stellten fest, dass die Bioverfügbarkeit von Theobromin in Schokoladenform höher war als bei der Aufnahme einer Theobrominkapsel. Bei Hunden liegt die Bioverfügbarkeit von Theobromin nach Verabreichung von Schokolade ebenfalls bei 80 % (LOEFFLER et al., 2001). Maximale Theobrominkonzentrationen im Plasma wurden binnen zwei Stunden erreicht (LOEFFLER, 2000). Vergleichbare Beobachtungen bei Pferden machten auch KELLY u. LAMBERT (1978) nach Verfütterung eines kakaobohnenhaltigen Futters. Nach einer schnellen und fast vollständigen Resorption von Theobromin zeigten sich die höchsten Theobrominkonzentrationen im Plasma innerhalb von zwei Stunden.
5.2.2 Verteilung
Ebenso wie Coffein passiert Theobromin aufgrund seiner hydrophoben Eigenschaften sämtliche biologische Membranen und verteilt sich in alle Körperkompartimente. Es ist beispielsweise in der Milch nachweisbar, passiert die Plazentarschranke und die Blut – Hirnschranke. Allerdings beobachteten SNYDER et al. (1981), dass die Penetration von Theobromin in das Gehirn zu einem geringeren Ausmaß erfolgt als es bei Coffein der Fall ist.
Ferner wird von mehreren Autoren eine längere Persistenz in den Körperkompartimenten beschrieben (KELLY u. LAMBERT, 1978; HAYWOOD et al., 1990).
5.2.3 Elimination
Metabolismus
Wie bereits in Kapitel II 4.2.3 aufgeführt, erfolgt die Elimination von Methylxanthinen überwiegend nach Metabolisierung in der Leber. Grundsätzlich ist jedoch zu sagen, dass
Theobromin im Vergleich zu Coffein weniger metabolisiert wird. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über eine Stickstoff-Demethylierung, eine Ringoxidation sowie eine Ringspaltung, wobei der Mechanismus der Metabolisierung mit dem von Coffein übereinstimmt. Demethylierung führt zur Bildung von Monomethylxanthinen und stellt sowohl beim Menschen als auch beim Tier den Hauptmetabolisierungsweg dar (GU et al., 1991). Durch die Ringoxidation, die mit 5 bis 12 % nur einen kleinen Teil der Metabolisierung ausmacht, werden Dimethyl- und Monomethylharnsäuren gebildet (MILLER, 1984). Bei der Ringspaltung entstehen aus Theobromin direkt 6-Amino-5[Formylmethylamin]-1-Methylharnsäure sowie als Zweitprodukt 3,8-(1,6)Dimethylallantoin (GARATTINI, 1993). In Abbildung 2 Seite 21 sind die einzelnen Metabolisierungsschritte dargestellt.
Beim Theobrominmetabolismus überwiegt bei den meisten Säugetieren die Demethylierung an N3, so dass es zur Bildung von 7-Methylxanthin kommt. Auch beim Menschen ist dies der Hauptmetabolit mit einem Anteil von mehr als 60 % (GU et al., 1991). Eine N7 -Demethylierung zu 3-Methylxanthin findet nur zu einem geringeren Maße statt. MILLER (1984) fand jedoch heraus, dass bei Hunden und Ratten hauptsächlich eine Demethylierung der Methylgruppe an Position 7 erfolgt, so dass vermehrt das 3-Methylxanthin entsteht.
Dieses 3-Methylxanthin ist das einzige Monomethylxanthinderivat mit biologischer Aktivität, was eine stärkere Theobrominwirkung beim Hund im Verhältnis zu anderen Tierarten erklären kann.
Ebenso wie beim Coffein ist die Phase 1-Reaktion der Metabolisierung Cytochrom P-4501A2 (CYP1A2) abhängig. Dabei ist CYP1A2 als einziger Enzymbestandteil für die Bildung von 7-Methylxanthin zuständig, während Cytochrom P-4502E1 laut GU et al. (1991) zusätzlich an der Bildung der 3,7-Dimethylharnsäure beteiligt ist. Diese Ethanol-induzierte Isoform des Cytochrom P-450 ist bekannt für die Aktivierung von Substanzen mit kleinem Molekulargewicht, z.B. von Nitrosaminen (GUENGERICH et al., 1991).
Exkretion
Die Ausscheidung von Theobromin erfolgt ähnlich wie beim Coffein hauptsächlich renal.
Die Ursprungssubstanz Theobromin findet sich allerdings zu einem höheren Prozentsatz im Urin wieder, als Coffein nach oraler Coffeinapplikation. So sind beim Menschen nach Einnahme von Theobromin 11 bis 12 % unverändertes Theobromin, 28 bis 30 % 7-Methylxanthin, 14 bis 21 % 3-Methylxanthin sowie 7-Methylharnsäure im Urin detektierbar (CORNISH u. CHRISTMAN, 1957). Bei Ratten beträgt der Anteil an ursprünglichem
Theobromin sogar 49 % (ARNOUD u. WELSCH, 1979) und beim Hund 46 % (MILLER et al., 1984). Als weitere Metaboliten im Urin wurden beim Hund 3-Methylxanthin, welches mit 25 % den zweit größten Anteil ausmachte, Uracilderivate sowie kleinere Mengen von 7-Methylxanthin und Di- und Monomethylharnsäuren gefunden (MILLER et al., 1984).
Im Rahmen einer Studie wurden Schafe fünf Tage lang mit Futter, welchem 3 g Kakaoschalen zugesetzt waren, gefüttert. ALY (1981) stellte innerhalb der ersten 6 bis 24 Stunden nach Beendigung der Fütterung 7-Methylharnsäure als Hauptausscheidungsprodukt fest. Danach waren jedoch hauptsächlich Theobromin neben geringeren Konzentrationen der Metaboliten 3-Methylxanthin, 7-Methylxanthin und 7-Methylharnsäure im Urin nachweisbar. Coffein konnte im Urin nicht nachgewiesen werden. Ein ähnliches Ergebnis erzielten DYKE u.
SAMS (1998) bei Pferden nach einer achttägigen Verfütterung von Schokoladenerdnüssen mit einem Gehalt von 37 mg Theobromin und 7,3 mg Coffein. Theobromin konnte auch hier als Hauptsubstanz im Urin festgestellt werden. Allerdings traten auch geringe Mengen Coffein im Urin auf, die nach 48 Stunden nicht mehr detektierbar waren. Der Gehalt an Theobromin übertraf jedoch den Coffeingehalt im Urin um das 200 fache. In einer vergleichbaren Studie von DELBEKE u. DEBACKERE (1991) wurde nach einer zweimaligen oralen Verabreichung theobrominhaltiger Pellets an Pferde sogar ein kumulativer Effekt des Theobromins nachgewiesen. Sechs Stunden nach erster Applikation betrug die Theobrominkonzentration 5,5 % im Harn und stieg sechs Stunden nach der zweiten Applikation auf 9,8 % an.
Neben einer Ausscheidung im Urin kommt auch eine Ausscheidung über den Kot in Betracht, die von ALY (1981) beim Schaf beschrieben wurde. Sowohl nach einmaliger Verabreichung von Theobromin als Reinsubstanz als auch nach fünftägiger Verfütterung von kakaoschalenhaltigen Futtermitteln konnte in Einzelkotproben der Versuchstiere bis zu 72 Stunden nach der letzten Applikation Theobromin nachgewiesen werden. Coffein hingegen wurde nur nach wiederholter Verfütterung von Kakaoschalen mit dem Kot ausgeschieden.
5.3 Pharmakodynamik
Die pharmakologische Wirkung von Theobromin ist im Verhältnis zu den anderen Methylxanthinen als geringgradig zu bezeichnen.
Wie aus Tabelle 3 Seite 16 zu entnehmen ist, beschränken sich die Wirkungen des Theobromins vornehmlich auf eine Relaxation der glatten Muskulatur, eine Stimulation der Herzfunktionen, eine Vasodilatation der Koronargefäße sowie eine vermehrte Diurese
(LAMBERT et al., 1985). Theobromin hat einen direkten stimulierenden Effekt auf das Myokard, der durch minimale Stimulation der medullären vagalen Kerne leicht zu antagonisieren ist. Das Herzminutenvolumen ist durch stärkere myokardiale Kontraktionen erhöht. Der Blutdruck erfährt jedoch - wenn überhaupt - nur eine minimale Erhöhung, was sich durch die Vasodilatation der Herz-, Lungen- und der peripheren Blutgefäße erklärt. Die Steigerung der Diurese durch Theobromin ist im Verhältnis zu Theophyllin zwar weniger ausgeprägt, aber dafür länger anhaltend (KELLY u. LAMBERT, 1978).
Theobromin zeigt im Verhältnis zu Coffein nahezu keine stimulierenden Effekte auf das zentrale Nervensystem. Zum einen spielt dabei die geringere Penetration ins Gehirn eine Rolle (SNYDER et al., 1981). Zum anderen resultiert die fehlende psychoanaleptische Wirkung DALY (1983) zufolge aus der geringeren Fähigkeit des Theobromins als Adenosinantagonist an den Adenosinrezeptor A2 zu binden. Die Bindungsfähigkeit von Theobromin an A1-Adenosinrezeptoren im Rattengehirn ist im Vergleich zu Coffein nur zwei- bis dreifach geringer. Theobromin zeigt allerdings eine mindestens zehnfach geringere Bindung an A2-Rezeptoren. Da der A2-Rezeptorantagonismus eine entscheidende Rolle bei der anregenden Wirkung auf das zentrale Nervensystem spielt, erklärt sich die daraus resultierende mangelnde Wirkung des Theobromins als zentrales Stimulans.
Die Bedeutung des Theobromins wird jedoch im Hinblick auf die akute Toxizität deutlich. In der Literatur wird über eine Reihe von Vergiftungen berichtet, die beim Hund nach Aufnahme von Schokolade auftraten (SUTTON 1981; DROLET et al. 1984; STRACHAN u. BENNET 1994). So konnte beobachtet werden, dass bereits der Verzehr von 160 g Blockschokolade oder Kakaopulver zu einer Theobrominvergiftung führt. Die Vergiftungssymptome sind unspezifisch und äußern sich in Durst, Diarrhöe, Erbrechen, Rastlosigkeit, Erregung bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen, zyanotischen Schleimhäuten und Hämaturie. Die Aufnahme von 400 g Blockschokolade bei einem Körpergewicht von 20 kg kann zu apoplektiformen Zuständen führen, so dass die Hunde an Herz-Kreislaufversagen sterben (SUTTON, 1981;
DROLET et al., 1984). Die letale Dosis bei der Aufnahme von reinem Theobromin beträgt laut STRACHAN u. BENNET (1949) beim Hund 100 mg pro kg Körpergewicht.
5.4 Einsatz als Arzneimittel
Zwar wurde Theobromin in früheren Zeiten als Diuretikum eingesetzt, findet jedoch heute aufgrund der Entwicklung effizienterer Diuretika als Arzneimittel keine Anwendung mehr.
Ein Handelspräparat mit Theobromin als Hauptwirkstoff steht sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin nicht zur Verfügung.