OSF-2 / Periostin

Für OSF-2 konnten wir in der hier durchgeführten Studie keinen signifikanten Zusam-menhang zwischen Expressionsrate und Responseverhalten herstellen. Vergleichsstudi-en, welche eine OSF-2 Expression unter Anwendung einer neoadjuvanten Chemothera-pie beforschen, konnten nach bester Recherche nicht gefunden werden. Für OSF-2 hätte man in der primären Tumorbiospie generell eine hohe Expression erwartet, da dieser Biomarker vor allem für das Überleben der Tumorzelle, Tumorangiogenese und Hem-mung der Apoptose verantwortlich gemacht wird. Bezüglich des Responseverhaltens hätte man bei Respondern einen deutlichen Rückgang der Expression erwartet. In der Non-Respondern-Gruppe hätte man eine gleichbleibend hohe Expression oder einen Anstieg der Expression erwartet, was in diesem Zusammenhang eine Resistenz gegen-über einer platinbasierenden Chemotherapie hätte erklären können, zumal es bereits Studien gibt, welche einen Zusammenhang zwischen einer OSF-2 Überexpression und einer Cisplatin-Resistenz in Magenkarzinom-Zelllinien nachweisen konnten. Die For-schergruppe konnte zeigen, dass OSF-2 den Zellen einen Schutz gegen eine Cisplatin-induzierte Apoptose verleiht (Li et al. 2013). Auch beim Ovarialkarzinom konnte der Zusammenhang zwischen einer Überexpression und einer Cisplatin-Resistenz nachge-wiesen werden (Pi-Lin et al. 2016).

6.3.2.6 EGFR

Für EGFR konnten wir in der hier durchgeführten Studie keinen signifikanten Zusam-menhang zwischen Expressionsrate und Responseverhalten herstellen. Vergleichsstudi-en, welche prä und posttherapeutische Expressionsraten von EGFR unter Anwendung einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs untersuchen, konnten nach bestem Wissen und nach ausführlicher Recherche nicht gefunden werden. Es gibt jedoch eine Studie von Hitt, welche den

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tus von EGFR auf dem Gebiet für Kopf-Hals Tumore in Primärbiopsien beforschte und zu demselben Ergebnis kommt wie wir. Die Forschergruppe untersuchte bei 46 Patien-ten, welche am fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals Bereichs (La-rynx, Hypopha(La-rynx, Oropha(La-rynx, Mundhöhle) erkrankt waren, den Expressionsstatus von EGFR unter einer Paclitaxel-Cisplatin-5-Fluorouracil basierenden Chemotherapie.

Die Responserate lag bei 88% (CR + PR). Es konnte zwar bei allen 46 Patienten in der Primärbiopsie eine EGFR-Expression nachgewiesen werden, zur Responserate konnte aber kein signifikanter Zusammenhang hergestellt werden (Hitt et al. 2005).

Auch Studien, welche in anderen Tumorentitäten wie Lungenkrebs, Rektumkarzinom und Mamakarzinom unter Anwendung einer neoadjuvanten Chemotherapie oder neoad-juvanten Radiochemotherapie mögliche Veränderungen in einem Biomarkerkollektiv beforschten, konnten für EGFR ebenfalls keinen signifikanten Zusammenhang feststel-len (Dellas et al. 2010; Cheng et al. 2005). Nachfolgend ein Beispiel dazu.

Schippinger et al. untersuchten bei 90 Brustkrebs-Patientinnen die Expressionsrate von EGFR und das Responseverhalten nach Applikation einer neoadjuvanten Chemothera-pie (Epirubicin-Docetaxel, Paclitaxel oder Cyclophosphamid basierend). Eine komplette Response wurde bei 9,3% (10) Patientinnen erzielt und 31,5% (34) der Patientinnen zeigten keinen Effekt unter Therapie. Bei insgesamt 80% (72) der Patientinnen konnte in der Primärtumorbiopsie keine EGFR Expression nachgewiesen werden. 20% (18) der Patientinnen zeigten eine Expression. Die Forschergruppe konnte keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem EGFR Status und der Responserate auf eine Chemothe-rapie feststellen (p=0,362). Auch in einer zusätzlich durchgeführten Analyse, in der das EGFR-Serumlevel bestimmt wurde, konnte ebenfalls kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration von EGFR und einem möglichen Responseverhalten festgestellt werden (p=0,117) (Schippinger et al. 2007).

Es sei in diesem Zusammenhang zu erwähnen, dass bereits Anti-EGFR-Therapieoptionen bei Kopf-Hals-Tumoren zum Einsatz kommen. Die Therapie richtet sich dabei nicht nach dem EGFR Expressionsstatus. Cetuximab wurde im März 2006

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von der FDA (Food and Drug Administration) zugelassen und ist der bisher einzige An-tikörper welcher bei Kopf-Hals-Tumoren im Rahmen einer Krebsimmuntherapie zur Anwendung kommen darf (Suh et al. 2014). Cetuximab, ein monoklonaler Antikörper, bewirkt eine Blockierung des EGFR-Rezeptors. Die Bindung des Antikörpers an die externe Domäne von EGFR verhindert eine Anlagerung von endogenen Liganden, was zur Folge hat, dass der Rezeptor inaktiv ist und die damit nachgeschaltete Signalkaska-de unterbrochen wird. Zusätzlich resultiert ein Abbau Signalkaska-des Antikörper-Rezeptor-Komplexes. Der Antikörper bewirkt zudem auch eine sogenannte ‚Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität‘, was bedeutet, dass Cetuximab zytotoxische Immuneffektorzellen gegen EGFR exprimierende Tumorzellen richtet (Mehra et al.

2008; Specenier and Vermorken. 2013). Cetuximab wird sowohl in Kombination mit einer Strahlentherapie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren (Bonner et al. 2010), als auch in Kombination mit einer Chemotherapie (Platin-Fluorouracil) bei metastasier-ten beziehungsweise rezidiviermetastasier-ten Kopf-Hals-Tumoren angewendet (Vermorken et al.

2008b). Eine weitere Option besteht bei der Anwendung als Einzelwirkstoff nach Ver-sagen einer platinbasierten Chemotherapie (Vermorken et al. 2008a).

6.3.2.7 Her2/neu

Wie bereits in Kapitel 6.3.1.7 erwähnt, konnten wir Her2/neu nach unseren Ergebnissen nicht als prädiktiven Biomarker für Patienten mit oralen Plattenepithelkarzinomen und Plattenepithelkarzinomen des anterioren Oropharynx identifizieren, da wir bei keinem Patienten eine Expression nachweisen konnten. Vergleichsstudien für Plattenepithelkar-zinome im Kopf-Hals-Bereich, welche prä und posttherapeutische Expressionsraten von Her2/neu in Kombination mit Responseraten auf eine neoadjuvante Chemotherapie un-tersuchen, konnten nach bestem Wissen und nach ausführlicher Recherche nicht gefun-den wergefun-den. Deshalb sollen Ergebnisse von Her2/neu-Expressionsraten und Response-verhalten auf dem Gebiet des Mamakarzinoms (Taucher et al. 2003) und in

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Kombination mit Trastuzumab auf dem Gebiet des Magenkarzinoms (Bang et al. 2010) gezeigt werden.

Bereits in den 80er Jahren wurde herausgefunden, dass 25%-30% der an Brustkrebs erkrankten Frauen einen Her2/neu-positiven Status zu verzeichnen haben (Slamon et al.

1987; Slamon et al. 1989). Diese Art von Brustkrebs geht mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf, erhöhter Rückfallrate und kürzerem Gesamtüberleben einher. Seit einigen Jahren ist der humane monoklonale Antikörper Trastuzumab auf dem Markt, welcher gegen die extrazelluläre Domäne von Her2/neu gerichtet ist und bei Her2/neu positiven Brustkrebspatienten seinen Einsatz findet. Zusätzlich gibt es auch Studien welche die Kombination einer neoadjuvanten Chemotherapie und die Gabe von Trastu-zumab auf dem Gebiet des Magenkarzinoms beforschen (Bang et al. 2010).

Taucher et al. untersuchten die Expressionsraten von Her2/neu vor und nach neoadju-vanter Chemotherapie (Epirubicin-Docetaxel basierend) bei 85 Gewebeproben von ins-gesamt 97 Brustkrebspatientinnen. Acht Patientinnen, welche Her2/neu überexprimierten, bekamen zusätzliche Trastuzumab. Die Responserate lag bei 74,3%

(CR= 12,4%, PR= 61,9%). 21 Patientinnen (24.7%) hatten eine Her2/neu Überexpressi-on (Hercep 3+) und 64 Patienten (75,3%) waren Her2 /neu negativ (Hercep 0, 1+, 2+).

Nach Verabreichung der neoadjuvante Chemotherapie gab es keine Signifikante Verän-derung der Her2/neu Expression: 19 Patientinnen (22,4%) zeigten eine Überexpression, während 66 Patienten (77,6%) Her2/neu negativ waren. Die Forschergruppe konnte keinen signifikanten Zusammenhang zwischen einem Her2/neu Status und dem Anspre-chen auf die Chemotherapie (p=0,876) herstellen. Das heißt, dass die Induktions-Chemotherapie keinen Einfluss auf den Her2/neu-Expressionsstatus hatte und somit keine Rückschlüsse auf eine Epirubicin und Docetaxel-basierende Chemotherapie-Resistenz über einen Her2/neu Status gezogen werden konnten (Taucher et al. 2003).

Bang et al. untersuchten an insgesamt 584 Patienten, welche am Magen- beziehungs-weise Ösophaguskarzinom erkrankt waren die Expressionsrate von Her2/neu unter An-wendung von Trastuzumab und Chemotherapie (Capecitabin-Fluoruracil-Cisplatin

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sierend) (n=294) versus Chemotherapie ohne Antikörpereinsatz (n=290). Insgesamt konnte bei 76% Patienten (446/584) eine Expression von Her2/neu nachgewiesen wer-den. Die Responserate lag in der Trastuzumab/Chemotherapie Gruppe bei 47% (139 Patienten insgesamt, CR= 5% (16 Patienten), PR= 42% (123 Patienten). In der Chemo-therapie Gruppe ohne Antikörpereinsatz lag die Responserate bei 35% (100 Patienten, CR= 2% (7 Patienten), PR= 32% (93 Patienten). Damit konnte gezeigt werden, dass die Responserate in der Trastuzumab/Chemotherapie Gruppe mit einer Signifikanz von p=

0,0017 besser war als in der Chemotherapie Gruppe ohne Antikörpereinsatz (Bang et al.

2010).

Der Vergleich der beiden Studien und auch unser Ergebnis zeigen, dass es scheinbar an der Art der Tumorentität liegt, ob dieser Her2/neu exprimiert und wenn eine Expression nachweisbar ist, diese nicht automatisch mit einem Responseverhalten auf eine Chemo-therapie in Verbindung zu bringen ist. Denkbar wäre aber auch, dass der Zusammen-hang zwischen einem Responseverhalten und einer Her2/neu-Expression abhängig da-von ist, welches Chemotherapeutikum zum Einsatz kommt. Cisplatin zum Beispiel wirkt direkt an der DNA, indem es an dessen Nukleotide, vorzugsweise Guanin-Basen, bindet und es so zu einer Quervernetzung innerhalb der DNA kommt, was letztendlich dazu führt, dass keine Replikation mehr stattfinden kann. So konnte in unserer Studie ein Responseverhalten bei insgesamt 19 Patienten (klinisch gemessen) beziehungsweise 16 Patienten (histopathologisch gesichert) auf eine Cisplatin-basierende Chemotherapie festgestellt werden, was bedeutet, dass das Chemotherapeutikum bei diesen Patienten auf molekularer Ebene seine Wirkung entfaltete. Unseres Wissens nach ist es aber nicht bekannt, dass Cisplatin auch eine Wirkung auf den Rezeptorstatus von Her2/neu hat, so wie das bei Trastuzumab als Antikörper der Fall ist.

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