4 Material und Methode
6.4 Methodische Kritik
Die Aussagekraft bezüglich der ermittelten Ergebnisse ist in der vorliegenden Arbeit als eingeschränkt zu beurteilen. Der Datensatz umfasste zwar im Gesamten 41 Patienten, jedoch bleibt festzuhalten, dass beim statistischen Vergleich der prä- und posttherapeuti-schen Präparate nicht für alle Patienten die kompletten Biomarker-Expressionsraten vorlagen, was den Datensatz in der univariaten Analyse verringerte. Durch die Schrumpfung des zu untersuchenden Patientenkollektivs müssen die Ergebnisse mit Vorsicht betrachtet werden, da die signifikanten Resultate nicht repräsentativ für den gesamten Datensatz von 41 Patienten stehen. Der direkte Vergleich der eigenen Ergeb-nisse mit anderen Studien, welche ein ähnliches Studiendesign aufwiesen wie die vor-liegende Arbeit, ist als erschwert einzustufen. So existieren zwar Studien, welche wie wir Biomarker-Kollektive in Bezug auf eine neoadjuvante Chemotherapie untersuchten und mögliche Zusammenhänge zwischen Responseverhalten und Biomarker-Expressionsraten beforschten, es zeigt sich jedoch, dass die angewandten Untersu-chungsmethoden nicht einheitlich sind. So kommen zum Beispiel verschiedene Anti-körper, welche den Biomarker detektieren, zum Einsatz. Die Auswertung der Ergebnisse ist zusätzlich heterogen. So gibt es zum Bespiel keine klare Definition für den Begriff
‚Überexpression‘. Es gibt Studiengruppen, bei der die Überexpression eines bestimmten Biomarkers ab >10% (cut-off-Wert) der angefärbten Zellen definiert wurde. Andere Studien wiederum definierten Überexpression erst ab einem cut-off von >50%. Weitere Studien bedienten sich an einem Score-System. Wiederum andere Studien beurteilten nur die Färbeintensität (schwach, moderat und stark). Es sei auch zu erwähnen, dass bei den herangezogenen Vergleichsstudien teilweise andere Tumorentitäten beforscht wur-den und demnach verschiewur-dene Chemotherapeutika zum Einsatz kamen. Der direkte Vergleich zu den eigenen Ergebnissen ist somit als schwierig einzustufen, da verschie-den Zytostatika unterschiedliche Angriffspunkte im Verlauf des Zellzyklus haben was sich wiederum auf die Ergebnisse, welche zum Teil sehr unterschiedlich waren, auswir-ken kann.
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6.5 Schlussfolgerung
Krebs stellt einen in sich funktionierenden Gesamtprozess dar, der intrazellular auf ei-nem logischen Organisationsprinzip aufgebaut ist. Multiple Faktoren wie Signalkaska-den, Transportvorgänge, DNA-Reparaturmechanismen, Energiestoffwechsel, Angioge-nese, Apoptose etc. sind zugunsten der Krebszelle neu reguliert, um das eigene Überleben aufrecht zu erhalten. In den letzten Jahren konnten sich diverse molekulare Techniken etablieren (u.a. Immunhistochemie, Western-Blot, Genanalysen etc.), die es uns ermöglichen, mehr Einblick in die molekularbiologischen zellulären Signalwege innerhalb der Tumorzelle zu erhalten, um mögliche Mechanismen wie Tumorprogressi-on, Metastasierung und Therapieresistenz zu verstehen und zu beforschen. Auf Grund der Komplexität, welche sich hinter der Erkrankung ‚Krebs‘ manifestiert, ist es durch-aus sinnvoll bei der Erforschung von möglichen prädiktiven Biomarkern nicht nur einen Biomarker zu beforschen, sondern möglichst ein Kollektiv zu wählen bei dem verschie-den Biomarker gleichzeitig beforscht werverschie-den. Zusätzlich macht es Sinn Biomarker zu wählen, welche an unterschiedlichen Signalkaskaden innerhalb der Zelle beteiligt sind.
Auf Grund der Tatsache, dass trotz Forschung, Fortschritt in der Diagnostik und Be-handlung nach multimodalen Therapiekonzepten die Überlebensrate und die lokoregio-näre Tumorkontrolle von Patienten, welche an einem Kopf-Hals-Tumor erkrankten, als unbefriedigend einzustufen sind, machen Forschungen auf dem molekularbiologischem Sektor Sinn. Oftmals gründet die gewählte Therapiemodalität ausschließlich auf der Klassifizierung des TNM-Systems, deshalb ist es wichtig mögliche prognostische und prädiktive Biomarker zu identifizieren (Chung et al. 2004). In erster Linie dienen solche Arbeiten wie die vorliegende dazu, mögliche Subgruppen zu identifizieren, um Thera-piekonzepte zu individualisieren und Patienten mögliche Therapieformen zu ersparen, wenn diese keinen Nutzen mit sich bringen. Zusätzlich können durch solche For-schungsarbeiten aber auch Patientengruppen identifiziert werden, welche durch eine Individualisierung der Therapie einen Benefit erfahren können. Das bekannteste Bei-spiel stellt in diesem Zusammenhang der Biomarker Her2/neu bei Brustkrebspatientin-nen dar. Bei diesem speziellen Patientenkollektiv, bei deBrustkrebspatientin-nen ein positiver Her2/neu
Sta-128
tus diagnostiziert wird, erfolgt die Behandlung nach einem anderen Therapie-Regime als bei Her2/neu negativen Patientinnen.
Somit lässt sich festhalten, dass Studien mit ähnlichem Studiendesign wie diesem not-wendig sind, um mögliche Biomarker zu identifizieren, welche als prognostische oder prädiktive Faktoren bei Kopf-Hals-Tumoren in der Klinik zum Einsatz kommen kön-nen.
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7 Zusammenfassung
In der vorliegenden Studie wurden sieben verschiedene Biomarker (Survivin, Ki-S2, EGFR, Her2/neu, PTEN, p53, OSF-2) von Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle und des anterioren Oropharynx bezüglich ihres Expressionsverhaltens vor und nach Ap-plikation einer intraarteriellen Induktionschemotherapie mit 150mg/m² Cisplatin und im Hinblick auf einen möglichen Zusammenhang des Expressionsverhaltens mit dem Chemotherapieresponse untersucht.
Mit Hilfe der TMA-Technologie wurde in Gewebeproben von 41 Patienten, welche am genannten Krebs erkrankt waren, die Expressionsraten immunhistochemisch bestimmt.
Die Behandlung der Patienten erfolgte im Rahmen eines multimodalen Therapiekon-zepts in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main. Alle Patienten hatten eine intraarterielle Induktionschemotherapie erhalten gefolgt von einer chirurgischen Intervention. Spätestens nach sechs Wochen erfolgte die adjuvante Bestrahlung bezie-hungsweise Radiochemotherapie (Maximalvariante). 56% der Patienten erhielten die Maximalvariante.
Die allgemeine pathologische Ansprechrate nach intraarterieller Induktion lag bei 39%
(2%= pCR, 37%= pPR). 59% der Patienten zeigten kein Ansprechen auf die Induktion (pSD) und 2% zeigten eine Progression (pPD). Die Expressionsraten der einzelnen Biomarker wurden jeweils vor und nach intraarterieller Induktionschemotherapie be-stimmt. Die statistische Analyse erfolgte univariat mittels Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test und Wilcoxon-matched-pairs-Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test. Für Survivin, Ki-S2, OSF-2 und EGFR konnten signifikante Unterschiede nach Induktion verzeichnet werden, die Expressionsrate stieg für Survivin Kern (p= 0,0001), OSF-2 (OSF-2 Zytoplasma, p= 0,0067; OSF-2 Memb-ran, p= 0,0001) und EGFR (p= 0,039) signifikant an. Für Ki-S2 nahm die Expressions-rate signifikant ab (p= 0,001).
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In der Vergleichsgruppe Responder versus Non-Responder konnten sowohl in der diag-nostischen Primärtumorbiopsie als auch im OP-Präparat des Primärtumors nach Induk-tion keine signifikanten Unterschiede zwischen Respondern und Non-Respondern in den Expressionsraten festgestellt werden. Für Survivin Zytoplasma lagen die Expres-sionsraten für die Responder-Patienten vor und nach Induktion im oberen Bereich. Für PTEN konnte bei 75% der Patienten ein Expressionsverlust verzeichnet werden. Damit konnte in der hier durchgeführten Studie kein Biomarker detektiert werden, welcher für eine signifikante Vorhersage zur Responserate herangezogen werden könnte.
Die Änderung der Expressionsraten von Biomarkern bei oralen und oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen nach intraarterieller Induktionschemotherapie ist ein Befund, der an ähnliche Beobachtungen nach neoadjuvanter Chemotherapie z. B. beim Mamma-karzinom anknüpft und darum weiter verfolgt werden sollte.
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8 Summary
In the present study, seven biological markers (Survivin, Ki-S2, EGFR, Her2/neu, PTEN, p53, OSF-2) of squamous cell carcinomas of the oral cavity and the oropharynx were analyzed regarding their expression behavior before and after the application of an intraarterial induction chemotherapy with 150 mg/m² Cisplatin, and with respect to a possible correlation of the expression behavior with the response to chemotherapy.
Using the TMA-technology, the expression rates of tissue samples of 41 patients suffer-ing from the mentioned cancer, were immunohistochemically assessed. The treatment of the patients followed a multi-modal therapy concept in the Department of Maxillofacial Plastic Surgery at the hospital of Johann Wolfgang Goethe-University in Frankfurt am Main / Germany. All patients received an intraarterial induction chemotherapy followed by a surgical intervention. After six weeks the latest, the adjuvant radiation or chemoradiation (maximum version) was carried out. 56% of all patients received the maximum version.
The general pathological response rate after intraarterial induction was 39% (2%= pCR, 37%= pPR). 59% of all patients showed no response to the induction (pSD) and 2%
showed a progression (pPD). The expression rates of the tumor markers were assessed before and after the intraarterial induction therapy. The univariate statistical analysis was carried out using the Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test and Wilcoxon-matched-pairs-test. There were significant differences for Survivin, Ki-S2, OSF-2 and EGFR after induction, the expression rate for Survivin nucleus (p= 0,0001), OSF-2 (OSF-2 cytoplasm, p= 0,0067; OSF membrane, p= 0,0001) and EGFR (p=0,039) increased sig-nificantly. For Ki-S2 the expression rate decreased significantly (p=0,001).
There were no major differences in expression rates for the comparison group of re-sponder versus non-rere-sponder concerning the diagnostic biopsy of the primary as well as the main surgical specimen. For Survivin cytoplasm the expression rates before and
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after induction were in the upper range. PTEN showed a loss of expression in 75% of the patients. Therefore, in the present study no biological marker could be detected suit-able for a significant prognosis of the response rate.
The change of expression rates of biological markers in oral and oropharyngeal squa-mous cell cancers following intraarterial induction chemotherapy is a finding which ties up to similar observations following neoadjuvant chemotherapy in e. g. breast cancer and, therefore, should be examined further.
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