4 Material und Methode
4.1 Datenerfassung und Einschlusskriterien für die Studie
4.2.1 Demographie und Tumordaten
Die demografischen sowie prä- und posttherapeutischen tumorbezogenen Daten von 41 Patienten sind in den nachfolgenden Tabellen 10 und 11 zusammengefasst. Bei allen Gewebeproben handelt es sich um Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle und des an-terioren Oropharynx.
Tabelle 10: Patientencharakteristika
Charakteristik n (%)
Patientenanzahl 41 (100)
Geschlecht
Männlich 34 (83)
Weiblich 7 (17)
Durchschnittsalter, Altersspanne 58, 40-77
ECOG performance status
0 21 (51)
1 19 (46)
2 1 (2)
Lokalisation des Tumors
Zunge (Zungenrand, -spitze,-grund,-wurzel) 13 (32)
Mundboden 15 (37)
Retromolare Zone, Trigonum retromolare 1 (2)
Maxilla (Gingiva im Oberkiefer) 1 (2)
Mandibula (Gingiva des Alveolarfortsatzes) 7 (17)
Andere Teile des Mundes (Wangenschleimhaut, Sulcus alveolaris, Gaumen o.n.A.) 4 (10)
Tabelle 11: Prätherapeutische Tumorcharakteristika
cN0 cN1 cN2a cN2b cN2c Total (%) Klinisches Stadium Total (%)
cT1 - - - - - - I 0 (0)
cT2 3 5 - 1 - 9 (22) II 3 (7)
cT3 2 1 - 1 - 4 (10) III 8 (20)
cT4 6 9 - 11 2 28 (68) IVa 30 (73)
Total 11 15 - 13 2 41 (100) IVb 0 (0)
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Die prätherapeutische Klassifikation und die klinische Stadieneinteilung zeigen, dass sich bereits 93% der Patienten bei Erstvorstellung in einem fortgeschrittenem Krank-heitsverlauf (Stadium III und IV) befanden.
4.2.2 Therapie
Die Behandlung der 41 Patienten wurde nach einem multimodalen Therapiekonzept durchgeführt, welches in der Maximalvariante wie folgt aussah:
Applikation einer neoadjuvanten IA Chemotherapie (150 mg/m² Cisplatin, parallel i.v.
Infusion von 9 mg/m² Natriumthiosulfat). Die Beurteilung des Ansprechens und die Festlegung des klinischen Remissionsgrades (CR, PR, SD oder PD) erfolgte drei Wo-chen nach dem ersten IA Induktionschemotherapie-Zyklus. Die chirurgische Interventi-on erfolgte 3-4 Wochen nach der IA InduktiInterventi-onschemotherapie. Dabei wurde, gemäß den Richtlinien des Deutsch-Österreichisch-Schweizerischen Arbeitskreises für Tumoren im Kiefer und Gesichtsbereich DÖSAK (Bier. 1982), die Entfernung des Primärtumors mit ausreichendem Sicherheitsabstand in Kombination mit einer Neck-Dissection vorge-nommen. Das Ausmaß der Neck-Dissection wurde wie folgt festgelegt:
Bei Vorliegen von fixierten Lymphknoten wurde eine RND vorgenommen. Bei klinisch negativem Halsbefund (N0) wurde eine SHND durchgeführt. Im Falle einer Mittelli-nienüberschreitung des Primärtumors wurde eine kontralaterale SHND vorgenommen.
Bei klinisch positivem Halsbefund erfolgte eine MRND. Bei Vorliegen eines histopatho-logisch positiven Halsbefundes bei zuvor diagnostiziertem N0-Hals (prätherapeutisch) erfolgte eine MRND mit zusätzlicher Ausräumung der Level III-V. Im Falle von positi-ven Resektionsrändern erfolgte eine Nachresektion an der entsprechenden Stelle. Die histopathologische Diagnostik des OP-Präparat des Primärtumors und des Neck-Dissection Präparats erfolgte am Dr. Senckenbergischen Institut für Pathologie im
Kli-58
nikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main. Dabei ergab sich folgende Verteilung der T- und N-Klassifikation (Tabelle 12):
Tabelle 12: Verteilung der T- und N-Klassifikation (posttherapeutisch)
pN0 pN1 pN2a pN2b pN2c Total (%)
ypT0 1 - - - - 1 (2)
ypT1 - 2 - 4 - 6 (15)
ypT2 3 3 2 1 3 12 (29)
ypT3 - 2 - - - 2 (5)
ypT4 3 3 2 7 5 20 (49)
Total 7 10 4 12 8 41 (100)
Spätestens 6 Wochen nach chirurgischer Intervention wurde die adjuvante Radiochemo-therapie eingeleitet. Die Applikation der Radiatio erfolgte in konventioneller Fraktionie-rung 5x wöchentlich (tägliche Einzeldosis von 1,9 Gy). Die Gesamtdosis der Radiatio betrug 51,3 Gray (Gy). Das Bestrahlungsgebiet wurde auf die prätherapeutische Tumor-lokalisation und das bilateral-zervikale Lymphdrainageareal festgelegt. Sofern bei der ersten Resektion mikroskopisch lokale Tumorresiduen vorlagen, wurde ein zusätzlicher Boost von 10 Gy verabreicht. Im Falle von positiven Resektionsrändern im Nachresek-tat erfolgte lokal ein Boost von 20 Gy. Die synchron verabreichte systemische Chemo-therapie erfolgte in 5 Zyklen und bestand aus einer intravenösen Docetaxel-Gabe (1x/Woche für 60min 20-30 mg/m²).
Die Maximalvariante konnte bei 56% der Patienten angewendet werden. Auf Grund von
‚ungünstigen‘ individuellen Faktoren, wie schlechter Allgemeinzustand, schlechte Compliance, Ablehnung der Radiatio, Ablehnung der Chemotherapie wurde nicht bei allen Patienten die maximale Therapie durchgeführt. Die nachfolgende Tabelle zeigt einen Überblick über die durchgeführten Behandlungsmodalitäten (Tabelle 13).
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Tabelle 13: Behandlungsschemata
Behandlung n (%)
Patientenanzahl 41 (100)
IA Induktionschemotherapie 41 (100)
1 Zyklus 40 (98)
2 Zyklen 1 (2)
Neck-Dissection
Ipsilaterale MRND 11 (27)
Bilaterale MRND 5 (12)
Ipsilaterale SHND 2 (5)
Bilaterale SHND 1 (2)
Unilaterale SND (Sentinel-Lymphknoten-Extirpation) 3 (7)
Bilaterale SND 2 (5)
Ipsilaterale MRND + contralaterale SHND 14 (34)
Ipsilaterale RND + contralaterale SHND 1 (2)
Bilaterale RND 1 (2)
Keine Neck-Dissection 1 (2)
Angewandte Therapiekombinationen
Neoadjuvante IA Chemotherapie, Chirurgie 11 (27)
Neoadjuvante IA Chemotherapie, Chirurgie, adjuvante Radiatio 7 (17) Neoadjuvante IA Chemotherapie, Chirurgie, adjuvante Radiochemotherapie 23 (56)
4.2.3 Remissionsverteilung nach IA Induktionschemotherapie und chirurgischer Intervention
Die klinische und histopathologische Remissionsgradverteilung sah nach IA Indukti-onschemotherapie beziehungsweise chirurgischer Intervention folgendermaßen aus (Ta-belle 14, Abbildung 15):
Tabelle 14: Klinische und histopathologische Remissiongradverteilung
CR PR SD PD
Klinisch (n) 5 14 21 1
Histopathologisch (n) 1 15 24 1
n = Anzahl der Patienten
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Abbildung 15: Darstellung der klinischen und histopathologischen Remissionsgradverteilung
Die Gesamtansprechrate nach Applikation der IA Induktionschemotherapie mit 150 mg/m² Cisplatin lag bei 46% (klinisch gemessen) beziehungsweise 39% (histopatholo-gisch gesichert). Der Unterschied in der prozentualen Verteilung von CR, PR, SD und PD in der Vergleichsgruppe ‚klinische Remission‘ versus ‚pathologische Remission‘ ist bei CR (12% versus 2%) am höchsten. Die Progression der Erkrankung (2% klinisch und histopathologisch festgestellt) ist unter Anwendung der IA Induktionschemothera-pie gering. Bei 51% (klinisch) beziehungsweise 59% (histopathologisch) wurde ein
‚stable disease‘ festgestellt, das heißt, dass die angewandte IA Induktionschemotherapie keine Tumorverkleinerung bewirkte.
Das positive Ansprechen auf die Applikation der IA Induktionschemotherapie verdeut-licht nochmal Abbildung 16. Diese zeigt den direkten Vergleich von prätherapeutischem Ausgangszustand versus posttherapeutischem Befund mit einer Reduktion des Tumor-stadiums.
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Klinische TN-Klassifikation vor IA Induktionschemotherapie
Pathologische TN-Klassifikation nach IA Induktionschemotherapie
Abbildung 16: Klinische und histopathologische Remissionsgradverteilung nach Gabe der IA Induktionschemothe-rapie im Vergleich
n= Anzahl der Patienten in der jeweiligen T-Gruppe
78% (10% + 68%) der Patienten hatten vor Therapie ein cT3 beziehungsweise cT4.
Nach Therapie hatten noch 54% (5% + 49%) ein ypT3 beziehungsweise ypT4. Postthe-rapeutisch konnte bei 15% der Patienten ein ypT1 und bei 2% ein ypT0 erreicht werden.
Die T2-Gruppe wirkt fälschlicherweise verschlechtert (22% vorher versus 29% nach-her). Dies kommt dadurch zustande, dass einige cT2-Patienten (vor Therapie) zu ypT1- Patienten (nach Therapie) wurden und gleichzeitig einige cT3- beziehungsweise cT4-Patienten (vor Therapie) zu ypT2-cT4-Patienten (nach Therapie).
3 2 6
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Tabelle 15 illustriert die Reduktion des T-Stadiums und zeigt auf, wie viele Patienten mit welchem Ausgansbefund (cT-Befund) nach Therapie welchen ypT-Befund hatten, beziehungsweise welche Patienten nicht reagiert haben.
Tabelle 15: Aufschlüsselung der 41 Patienten in Bezug auf den posttherapeutischen T-Befund
Prätherapeutisch Posttherapeutisch
Patienten (%) T-Kategorie Remission Unverändert Progression
1 (2) cT2 ypT0
3 (7) cT2 ypT1
4 (10) cT2 ypT2
1 (2) cT2 ypT3
1 (2) cT3 ypT1
3 (7) cT3 ypT2
2 (5) cT4 ypT1
5 (12) cT4 ypT2
1 (2) cT4 ypT3
20 (49) cT4 ypT4
Die Aufschlüsselung zeigt, dass 19% der cT4-Patienten nach Therapie in einer besseren T-Kategorie zu finden sind, nämlich in ypT1 (2 Patienten), ypT2 (5 Patienten) bezie-hungsweise ypT3 (1 Patient). Von den insgesamt 9 cT2-Patienten reagieren 4 auf die Therapie und befinden sich posttherapeutisch in der ypT1 beziehungsweise ypT0 Kate-gorie. Für die cT2-Gruppe heißt das, dass 44% dieser Patienten auf die Therapie anspre-chen. Der größte Anteil, in Bezug auf das Nichtansprechen ist innerhalb der cT4-Gruppe zu verzeichnen (20 Patienten, 49%).
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4.3 Untersuchungsmaterial
Bei dem Untersuchungsmaterial handelt es sich um in Formalin fixierte und in Paraffin eingebettete Gewebeproben. Zur immunhistochemischen Analyse wurden von den Ge-webeproben Tissue Microarrays (TMA, Multiblöcke) hergestellt. Die Herstellung der TMAs und die immunhistochemische Analyse waren nicht Bestandteil dieser Disserta-tion und werden zum besseren Verständnis in Kapitel 4.3.1 und 4.3.2 erläutert.