Formen der Inflammatory Bowel Disease

2.4.1 Klassifikation der IBD und histologische Beurteilung

Die Nomenklatur richtet sich nach der Art der auftretenden Entzündungszellen und der Lokalisation der betroffenen Darmabschnitte. Es werden folgende Formen unterschieden: lympho-plasmazelluläre Enteritis, eosinophile (Gastro-)Enteritis, eosinophile granulomatöse Gastroenteritis, histiozytäre ulzerative Kolitis, granulomatöse Kolitis und transmurale granulomatöse Enterokolitis. Außerdem gibt es weitere rassespezifische IBD-ähnliche Erkrankungen beim Basenji, Lundehund und Soft-Coated Wheaten Terrier (FLESJA und YRI, 1977; MCLACHLAN et al., 1988; GERMAN et al., 2003b).

Im Laufe der Zeit wurden verschiedene Auswertungsmöglichkeiten für Darmbioptate von Hunden entwickelt, um den IBD Erkrankungsgrad zu bestimmen. JERGENS et al. (1992) entwickelten eine Gradeinteilung für die histologische Beurteilung.

WILCOCK (1992) erstellte Richtlinien für die histologische Beurteilung von endoskopisch entnommenen, unveränderten und entzündlich veränderten Dick- und Dünndarmbiopsien. ROTH et al. (1990) beschreiben ein Gradingsystem für die Auswertung von unveränderten Kolonproben und Kolonproben mit lympho-plasmazellulärer Entzündung. JACOBS et al. (1990) entwickelten ein System zur Auswertung von entzündlich verändertem Dünndarm, insbesondere lympho-plasmazellulärer Entzündung bei Hunden. Die Interpretation von gastrointestinalen Proben variiert unter Pathologen. Zur Minimierung dieses Problems entwickelte die World Small Animal Veterinary Association (WSAVA) ein standardisiertes Bewertungsschema für die Beurteilung von gastrointestinalen Proben. So soll

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sichergestellt werden, dass Grad und Charakter sowie morphologische Veränderungen einer mukosalen Entzündung möglichst einheitlich bewertet werden (DAY et al., 2008). In einer retrospektiven Studie von WILLARD et al. (2010) an intestinalen Biopsien von Hunden mit intestinalen Läsionen und Hypoalbuminämie wurde die Vergleichbarkeit der histopathologischen Diagnosen untersucht. Vier Pathologen untersuchten nach den Richtlinien des WSAVA Bewertungsschemas unter Zuhilfenahme von bildlichen Vorlagen die Proben. Es ergab sich eine überraschend schlechte Übereinstimmung der Diagnosen. Ursächlich vermuteten WILLARD et al. (2010) u.a. Unterschiede in der Färbequalität der Schnitte. Eine Lösung des Problems könnte mittels standardisierter Bearbeitung der Proben möglich sein.

Ein Vergleich von duodenalen und ilealen Biopsien bei Hunden mit IBD wies eine schlechte Übereinstimmung auf und macht somit deutlich, wie wichtig es ist, möglichst viele Lokalisationen zu bioptieren (CASAMIAN-SORROSAL et al., 2010).

2.4.2 Die lympho-plasmazelluläre Enteritis (LPE)

Die LPE ist die am häufigsten diagnostizierte Form der IBD. Meist sind Hunde mittleren Alters sowie ältere Tiere betroffen (VIBE-PETERSEN, 1991; JERGENS et al., 1992; GUILFORD, 1999; HALL und SIMPSON, 2000). Eine Geschlechtsprädisposition ist für den Deutschen Schäferhund bekannt (VAN DER GAAG und HAPPÉ, 1990). Die LPE zeichnet sich durch mukosale Entzündungszellinfiltrate, welche v.a. aus Lymphozyten und Plasmazellen bestehen, aus (VIBE-PETERSEN, 1991; JERGENS et al., 1992; GUILFORD, 1996; HALL und SIMPSON, 2000). Die LPE kann das Kolon und den Magen mitbetreffen (GUILFORD, 1996). Charakteristisch ist eine Zunahme von Lymphozyten und Plasmazellen in der Lamina propria. Die Entzündungszellinfiltrate reichen mitunter bis in die Zotten, wo sonst kaum Plasmazellen gefunden werden (GUILFORD, 1996).

Die Verteilung der Entzündungszellen kann ungleichmäßig sein. So finden sich Areale mit deutlich erhöhtem und mit geringgradig erhöhtem Entzündungszellgehalt.

Neutrophile Granulozyten, oft assoziiert mit mukosalen Erosionen oder Ulzerationen, und eine Zunahme von intraepithelialen Lymphozyten sind sichtbar (GUILFORD, 1996). Das Oberflächenepithel ist normal ausgebildet oder in schwerwiegenden

Fällen ist eine Zottenatrophie oder Zottenfusion zu finden. Die Krypten können deformiert, hypertrophiert oder mit Mukus verstopft oder dilatiert sein. Gelegentlich können verstopfte und anschließend rupturierte Krypten aufgefunden werden.

Reaktive Makrophagen und Riesenzellen können beobachtet werden. Außerdem treten ein Ödem der Lamina propria und geringgradig dilatierte Lymphgefäße auf.

Die Tela submucosa zeigt keine Veränderungen (JACOBS et al., 1990; GUILFORD, 1996). Differentialdiagnostisch muß u.a. das maligne Lymphom in Betracht gezogen werden (GUILFORD, 1996; TAMS, 2003).

2.4.3 Die lympho-plasmazelluläre Kolitis (LPK)

Die chronische idiopathische Kolitis ist die häufigste Diagnose bei Dickdarmdiarrhöen (ROTH et al., 1990). Prädisponierte Rassen sind der Boxer und vermutlich der Deutsche Schäferhund. Junge bis mittelalte Hunde sind am häufigsten betroffen, aber auch Tiere unter zwei Jahren erkranken. Eine gleichzeitige lympho-plasmazytäre Entzündung des Dünndarms kann auftreten (JERGENS et al., 1992;

GUILFORD, 1996). Klinisch findet sich eine erhöhte Frequenz des Absatzes von weichem Kot, Hämatochezie und/oder Tenesmus. Anorexie, Gewichtsverlust oder Erbrechen sind selten oder im Zusammenhang mit gleichzeitig auftretender Enteritis zu finden (JERGENS und WILLARD, 2000). Hunde mit LPK weisen eine erhöhte Anzahl an mukosalen IgA- und IgG-haltigen Zellen sowie CD3+ T-Zellen auf (JERGENS, 1999). Erhöhte Nitrit-Spiegel in der Kolon-Lavageflüssigkeit von Tieren mit LPK weisen auf eine Überproduktion von Stickoxid hin (GUNAWARDANA et al., 1997). Endoskopisch sind eine Hyperämie, eine Ödematisierung und eine Brüchigkeit der Darmwand charakteristisch. Mukusansammlungen, Erosionen und Blutungen können gefunden werden. Darüber hinaus kann der Dickdarm makroskopisch auch unverändert erscheinen (ROTH et al., 1990; GUILFORD, 1996).

Die früheste histopathologische Veränderung ist eine Hyperplasie der Kryptzellen.

Infiltrationen der Lamina propria mit Plasmazellen, Lymphozyten und geringgradig eosinophilen und neutrophilen Granulozyten sind sichtbar. Der Entzündungsprozess beschränkt sich auf die Mukosa, es kann jedoch eine Hyperplasie der submukosalen lymphoiden Einrichtungen beobachtet werden. In schweren Fällen findet sich eine ausgeprägte Infiltration mit neutrophilen Granulozyten. Die Kryptzellen können eine

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erhöhte Mitoserate aufweisen. Mit zunehmender Schwere der Erkrankung verschwinden die Becherzellen und es entsteht eine Degeneration des intestinalen Epithels. Es kann zu Desquamationen, Erosionen und Ulzerationen kommen. Auf epitheliale Erosionen folgt eine Einwanderung von neutrophilen Granulozyten. Bei einer anhaltenden Entzündung entsteht eine Fibrose in der Lamina propria, welche schließlich zur Deformation der Mukosa und zum Verlust der Kolondrüsen führt.

Selten können auch Schleimhautstrikturen oder Granulome entstehen (ROTH et al., 1990; GUILFORD, 1996).

2.4.4 Die eosinophile Gastroenteritis, Enteritis und Enterokolitis

Die eosinophile Gastroenteritis (EGE) ist eine chronische, idiopathische Erkrankung, die den Magen und den Dünndarm betrifft und durch ein gemischtes, entzündliches Zellinfiltrat gekennzeichnet ist. Vorherrschend sind hierbei eosinophile Granulozyten.

Je nach Beteiligung der Darmabschnitte treten eosinophile Enteritis, Gastroenteritis oder Enterokolitis auf (JOHNSON, 1992; GUILFORD, 1996). Insgesamt tritt die eosinophile Variante der IBD seltener auf als die LPE. Geschlechtsdispositionen sind nicht bekannt (GUILFORD, 1996). Häufig betroffene Rassen sind Deutsche Schäferhunde und Rottweiler (VAN DER GAAG und HAPPÉ, 1990). Die erkrankten Tiere sind im Mittel fünf Jahre alt oder jünger (VAN DER GAAG und HAPPÉ, 1990;

GUILFORD, 1996). Klinisch finden sich, je nach Betroffenheit, die schon oben beschriebenen Symptome einer Enteritis oder Kolitis oder beides. Hämatemesis und Hämatochezie zeigen sich häufiger als bei den anderen Formen der IBD (JERGENS, 1999; GUILFORD, 1996). Bei einigen Hunden ist eine periphere Eosinophilie ist feststellbar (JERGENS, 1999). Die endoskopische Untersuchung kann ohne besonderen Befund verlaufen oder ähnliche Ergebnisse wie bei der oben beschriebenen LPK ergeben. Darüber hinaus kann der Magen Ulzera und verdickte, ödematisierte Rugae gastricae aufweisen (GUILFORD, 1996). Histologisch ist eine diffuse Infiltration der Lamina propria mit eosinophilen Granulozyten auffällig. Eine granulomatöse, eosinophile Entzündung ist ein seltener Befund bei Hunden mit eosinophiler Enterokolitis (JOHNSON, 1992; GUILFORD, 1996). Diverse weitere histopathologische Befunde beinhalten mukosale Ulzerationen, perivaskuläre Akkumulationen von eosinophilen Granulozyten, Fibrose und muskuläre

Hypertrophie. Eosinophile Granulozyten stellen den diagnostisch vorherrschenden Entzündungszelltyp dar und sind im Vergleich zu gesunden Tieren eindeutig im Übermaß vorhanden. Das Infiltrat kann sich in die Submukosa und selten bis in die Tunica muscularis ausbreiten. Bei Hunden findet sich häufiger eine Beteiligung des Magens und seltener eine Beteiligung des Kolons (QUIGLEY und HENRY, 1981;

GUILFORD, 1996). Differenzialdiagnostisch müssen bei der EGE parasitäre Infektionen, eine Futtermittelallergie oder auch Mastzelltumoren oder transmurale, granulomatöse Entzündungen in Betracht gezogen werden (GUILFORD, 1996).

2.4.5 Die eosinophile granulomatöse Gastroenteritis

Eine granulomatöse Entzündung ist ein seltener Befund bei Hunden mit EGE (JOHNSON, 1992). Gastrointestinale eosinophile Granulome finden sich im Ösophagus, im Magen, im Dünndarm und im Dickdarm. Der vorherrschende Entzündungszelltyp sind eosinophile Granulozyten. Die Abgrenzung zu gastrointestinalen Neoplasien ist teilweise schwierig (JOHNSON, 1992; GUILFORD, 1996). Die Erkrankung findet sich bei Hunden mittleren oder jüngeren Alters. Als übereinstimmender klinischer Befund wird häufig Erbrechen festgestellt. Eine periphere Eosinophilie kann vorkommen. Möglicherweise finden sich ultrasonografisch Umfangsvermehrungen im Magen oder Dünndarm oder gegebenenfalls zeigen sich endoskopisch fokale Verdickungen der Mukosa oder sogar Einengungen des Lumens (RODRIGUEZ et al., 1995; GUILFORD, 1996). Die eosinophilen Granulome können alle Schichten der Darmwand miteinbeziehen. Sie bestehen aus Makrophagen, Plasmazellen, Riesenzellen und eosinophilen Granulozyten. Letztere können diffus die Mukosa, die Tunica muscularis und Subserosa infiltrieren (VAN DER GAAG et al., 1987; JOHNSON, 1992). Des Weiteren finden sich Beschreibungen von eosinophilen Gastroenteritiden assoziiert mit viszeraler Larva migrans (HAYDEN und VAN KRUININGEN, 1973). Bei einem Husky wurde das Auftreten einer eosinophilen granulomatösen Gastroenteritis und Hepatitis beschrieben (BRELLOU et al. 2005). Als Differentialdiagnosen müssen Neoplasien, viszerale Larva migrans und weitere Ursachen für Granulome, wie Phykomykosis oder chronische Infektionen in Betracht gezogen werden (GUILFORD 1999).

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2.4.6 Die histiozytäre ulzerative Kolitis des Boxers

Die histiozytäre ulzerative Kolitis (HUK) wird hauptsächlich bei Boxer Hunden gesehen (VAN KRUININGEN, 1965; VAN DER GAAG, 1988). Diese schwer verlaufende Form der IBD betrifft vor allem junge Hunde unter vier Jahren (VAN KRUININGEN, 1965; VAN DER GAAG, 1888; GERMAN et al., 2000a). Selten erkranken Hunde anderer Rassen (VAN DER GAAG, 1988; STOKES et al., 2001).

Betroffene Tiere zeigen Tenesmus und setzen in erhöhter Frequenz einen weichen, oft mit Blut gemischten Kot ab (VAN KRUININGEN, 1965). Histologisch finden sich initial Epithelzelldegenerationen, gefolgt von Entzündung, Nekrose und großflächigen Ulzerationen (VAN KRUININGEN, 1965). Die entzündete Lamina propria weist neutrophile Granulozyten und eine hochgradige Infiltration mit charakteristischen schaumigen, eosinophilen Makrophagen auf (VAN KRUININGEN, 1965; SANDER und LANGHAM, 1968). Die meisten Makrophagen weisen einen mit der Periodic acid Schiff-Reaktion (PAS-Reaktion) positiv darstellbaren, globulären Inhalt auf (VAN KRUININGEN, 1965; SANDER und LANGHAM, 1968). Es finden sich strukturelle Veränderungen der glandulären Architektur und die Zahl der Becherzellen ist reduziert (VAN KRUININGEN, 1965; SANDER und LANGHAM, 1968; GUILFORD, 1996). In fortgeschrittenen Läsionen ist kein Epithel mehr vorhanden und die freigelegte Tela submucosa wird von fibrinopurulentem Exsudat bedeckt. Sie kann durch granulomatöse Entzündungen, bestehend aus großen Mengen an schaumigen Makrophagen und begleitenden Lymphozyten, Plasmazellen und sich verflechtenden Kollagenfasern verdickt sein und bis zur Tunica muscularis reichen (VAN KRUININGEN et al., 1965; SANDER und LANGHAM, 1968; GUILFORD, 1996;

GERMAN et al., 2000a). Bei fortschreitender Entzündung finden sich eine Beteiligung von Riesenzellen und Epitheloidzellen sowie eine transmurale Ausbreitung der Entzündung (GUILFORD, 1996). Da wenige Makrophagen Bakterien-ähnliche Strukturen aufwiesen, wurde eine bakterielle Ätiologie vermutet (VAN KRUININGEN et al., 1965). Mittels ultrastrukturellen Untersuchungen fanden sich in den Makrophagen und in phagozytischen Vakuolen und Phagosomen lipid- und ribosomenreiche, kokkoide bis kokkobazilläre Organismen mit einer Zellmembran. Eine Anzucht war nicht erfolgreich (VAN KRUININGEN, 1975). Andere

Studien wiesen ultrastrukturell Epithelzelldefekte mit Verletzung der Basallamina und eine fokale, akute Entzündung als frühe Läsionen der Erkrankung nach. Das Vorkommen der charakteristischen Makrophagen wurde in dieser Untersuchung als sekundäre Erscheinung gewertet (GOMEZ et al., 1977). In neueren Untersuchungen fand sich in den Läsionen immunhistochemisch Escherichia coli-Antigen (VAN KRUININGEN et al., 2005). Mittels in situ Hybridisierung, PCR und Zellkultur waren Escherichia coli in der entzündeten Mukosa von erkrankten Hunden nachweisbar.

Der isolierte Stamm wies Ähnlichkeiten mit einem E. coli Stamm auf, der mit einer Form der IBD des Menschen (Morbus Crohn) assoziiert ist (SIMPSON et al., 2006).

Bei neun Hunden mit HUK wurden verschiedene Antibiotika in Kombination eingesetzt. Bei allen Hunden zeigte sich ein Verschwinden der klinischen Symptome sowie eine Besserung der histologischen Befunde (HOSTUTLER et al., 2004). In weiteren Untersuchungen wurde bei sechs von sieben Boxern mit HUK und nachgewiesenen intramukosalen E. coli nach einer Behandlung mit Enrofloxacin eine dauerhafte Remission der Erkrankung erreicht. In einer abschließenden Untersuchung konnten keine E. coli mehr nachgewiesen werden. Diese Untersuchungen weisen somit auf eine infektiöse Ätiologie der HUK hin (MANSFIELD et al., 2009). Mittels einer Genom-Analyse war es möglich, bei Boxern mit granulomatöser Kolitis einen Nukleotid-Polymorphismus in einem Gen, welches am Mechanismus der Zerstörung von intrazellulären Bakterien beteiligt ist, festzustellen. Demzufolge besteht vermutlich zusätzlich ein familiärer genetischer Defekt (CRAVEN et al., 2010).

2.4.7 Die granulomatöse Inflammatory Bowel Disease

Die granulomatöse Enteritis, Kolitis und Enterokolitis ist eine seltene Form der Inflammatory Bowel Disease. Sie ist charakterisiert durch Aggregate von Makrophagen in der Lamina propria. Im Gegensatz zur histiozytären ulzerativen Kolitis finden sich keine PAS-positiven Makrophagen (GUILFORD, 1996).

2.4.8 Die transmurale granulomatöse Enterokolitis (regionale Enteritis) Die transmurale granulomatöse Enterokolitis kommt beim Hund selten vor (LEWIS, 1995). Sie wird besonders bei Hunden unter fünf Jahren gefunden. Klinisch ist sie

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durch Fieber, Durchfall, abdominalen Schmerz und Gewichtsverlust charakterisiert.

Häufig ist das terminale Ende des Ileums betroffen (DIBARTOLA et al., 1982).

Charakteristisch sind einzelne oder multiple segmentale Verdickungen der Darmschlingen oder Verdickungen der Mukosa mit Einengungen des Lumens.

Histologisch zeigt sich eine transmurale Entzündung mit (epitheloiden) Makrophagen, Lymphozyten, Plasmazellen, neutrophilen Granulozyten und Fibrose (DIBARTOLA et al., 1982; BRIGHT et al., 1994; LEWIS, 1995).

2.4.9 Rassespezifische Formen der IBD

Verschiedene Hunderassen sind prädisponiert für spezielle Formen der IBD. Die immunproliferative Enteropathie des Basenjis wird bei Hunden mittleren Alters gefunden (MCLACHLAN et al., 1988). Sie ist klinisch durch eine chronische Diarrhö und Gewichtsverlust charakterisiert. Histologisch sind eine Hypertrophie der Rugae des Magens sowie eine lympho-plasmazytäre Gastroenteritis sichtbar (MCLACHLAN et al., 1988). Die Parietal- und Hauptzellen der Fundusregion des Magens können hyperplastisch sein und Ulzerationen kommen vor. Außerdem können im Dünndarm verkürzte Zotten und elongierte Krypten sowie eine Infiltration der Lamina propria mit mononukleären Zellen beobachtet werden (MCLACHLAN et al., 1988; GERMAN et al., 2003b). Im Gegensatz zur oben beschriebenen LPE (siehe 2.4.2) ist diese Erkrankungsform vorwiegend beim Basenji zu finden und zeigt einen schwereren und weniger beeinflussbaren Verlauf (GUILFORD, 1996). Erhöhte Serum-IgA-Spiegel und erniedrigte Albumin-Serum-IgA-Spiegel sind nachweisbar (BARTA et al., 1983;

BREITSCHWERDT et al., 1983; DE BUYSSCHER et al., 1988). Ätiologisch werden aufgrund des gehäuften Vorkommens der Erkrankung beim Basenji genetische Faktoren vermutet. Eine Pedigree-Analyse deutet auf einen autosomal rezessiven Erbgang hin (GERMAN et al., 2003b).

Das Lundehund-Syndrom wird bei Lundehunden mittleren Alters nachgewiesen.

Beide Geschlechter sind gleichmäßig betroffen und es wird eine erbliche Genese vermutet (FLESJA und YRI, 1977). Klinisch zeigten sich intermittierendes Erbrechen, Diarrhö, Ödeme an den Gliedmaßen, Aszites, Gewichtsverlust, Anorexie und Dehydratation. Die Dünndarmschlingen stellen sich verdickt dar. Außerdem weisen die Hunde niedrige Serumprotein- und Kalziumwerte auf (FLESJA und YRI, 1977;

LANDSVERK und GAMLEM, 1984). Histologisch sind Lymphangiektasien, Kryptabszesse, kurze und verdickte Zotten sowie eine mononukleäre Infiltration der Lamina propria charakteristisch (FLESJA und YRI, 1977; LANDSVERK und GAMLEM, 1984). Es wird ein intestinaler Proteinverlust im Zusammenhang mit rupturierten Lymphgefäßen sowie mit einer veränderten parazellulären Permeabilität vermutet (Protein-losing enteropathy) (LANDSVERK und GAMLEM, 1984).

Die Familial protein-losing enteropathy and protein-losing nephropathy des Soft-Coated Wheaten Terriers wird von GERMAN et al. (2003b) als eine Form der IBD beschrieben. Histologisch weist die Schleimhaut Entzündungszellinfiltrate, Zottenverkürzung, Erosionen und Lymphangiektasien auf. Klinisch sind Diarrhö, Erbrechen, Gewichtsverlust, Aszites und Hypoproteinämie charakteristisch (LITTMANN et al., 2000).