Elementi a sfavore dello screening

• Alla diagnosi di diabete può far seguito in alcuni casi la comparsa di ansia e ridotto benessere psicologico.

• Dispendio di tempo ed energia da parte del paziente per eseguire test aggiuntivi necessari a confermare la diagnosi e per le visite di follow-up.

• Possibili effetti avversi del trattamento.

• Carenza di evidenze sulla maggior efficacia di interventi messi in atto nella fase precli-nica della malattia rispetto a quelli instaurati dopo la diagnosi cliprecli-nica.

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Raggiungere e mantenere una perdita di peso del 7% e svolgere un’attività fisica regolare (20-30 minuti al giorno o 150 minuti alla settimana) rappresentano i mezzi più appropriati per ridur-re il rischio di insorgenza di diabete mellito tipo 2 nei soggetti con ridotta tolleranza glucidica (IGT). Sebbene non formalmente dimostrato è probabile che questa raccomandazione sia valida anche per altre forme di disglicemia (IFG, HbA_1c 42-48 mmol/mol [6,00-6,49%]). I A I soggetti con ridotta tolleranza glucidica devono ricevere un counseling sul calo ponderale, così come indicazioni per aumentare l’attività fisica, anche attraverso l’uso di mezzi tecnologici di

supporto (social networks, internet, DVD, Apps) I A

I soggetti con ridotta tolleranza glucidica devono essere incoraggiati a modificare le abitudini alimentari secondo queste indicazioni:

• ridurre l’apporto totale di grassi (<30% dell’apporto energetico giornaliero) e particolarmen-te degli acidi grassi saturi (meno del 10% dell’apporto calorico giornaliero);

• aumentare l’apporto di fibre vegetali (almeno 15 g/1000 kcal). I A Nei soggetti con disglicemia a rischio molto elevato di sviluppare diabete mellito tipo 2 (cioè con una storia di diabete gestazionale, obesità severa e rapida progressione dell’iperglicemia) può essere preso in considerazione un trattamento farmacologico con metformina in aggiunta all’intervento sullo stile di vita. Tale trattamento, che non è compreso tra le indicazioni del far-maco (off-label), può esporre al rischio di deficit di vitamina B12, di cui si raccomanda il

periodi-co dosaggio. I B

Nei bambini e adolescenti a elevato rischio di diabete mellito tipo 2 è indicato un intervento sul-lo stile di vita, facendo attenzione a che il casul-lo ponderale non sia eccessivo e venga mantenuto

un BMI appropriato per l’età e il sesso. VI B

Il monitoraggio della tolleranza glicidica nei soggetti con IFG e/o IGT dovrebbe essere

effettua-to annualmente. VI C

Nei soggetti con dsiglicemia dovrebbero essere identificati e trattati gli eventuali fattori di

ri-schio cardiovascolare. VI B

Queste raccomandazioni sono indirizzate ad individui ad elevato rischio di sviluppare diabete di tipo 2 e, in prima istanza, ai soggetti con disglicemia, cioè con livelli di glicemia troppo elevati per essere considerati “normali”, ma non tali da consentire di porre diagnosi di diabete. Queste altera-zioni, definite “prediabete” dall’Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus (Expert Committee, 1997; American Diabetes Assoiation, 2017), comprendono l’alterata glicemia a digiuno (IFG, impaired fasting glucose) e la ridotta tolleranza glucidica (IGT, impaired glucose tolerance). Queste condizioni, oltre a comportare un elevato rischio di sviluppare diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare, si associano ad obesità, dislipidemia ed ipertensione arteriosa.

Nei soggetti con ridotta tolleranza glucidica (IGT), tali raccomandazioni sono supportate dai risultati di più di un trial clinico randomizzato, e sono quindi da considerare di grado A, in accordo anche con le raccomandazioni nutrizionali per la prevenzione e la terapia del diabete del gruppo di studio dell’EASD (Mann JI, 2004). È ragionevole ipotizzare che gli interventi proposti siano effi-caci anche in altre categorie a rischio di diabete (ad es. in soggetti con IFG, obesità, familiarità per diabete, ecc.); tuttavia, al momento non sono disponibili dati che permettano di valutare il bilancio costo-beneficio dell’implementazione di programmi di prevenzione in categorie diverse dall’IGT. Va sottolineato che le raccomandazioni derivano dall’analisi di risultati forniti da studi clinici condotti in soggetti ad alto rischio (strategie a valle, o down-stream). Al contrario, non vi sono evidenze relative

all’efficacia di interventi su ampia scala (strategie a monte, o up-stream), rivolte alla popolazione generale, che si caratterizzano, in teoria, per la possibilità di avere un maggiore impatto in termini di prevenzione. Gli studi in cui sono state attuate strategie intermedie o mid-stream – con interventi diretti a gruppi definiti della popolazione o a comunità a rischio – presentano limitazioni nel disegno sperimentale e pertanto risultano relativamente indicativi.

Stile di vita

Lo studio Diabetes Prevention Program (DPP) rappresenta la più forte evidenza ad oggi disponi-bile che le modifiche dello stile di vita siano in grado di prevenire l’insorgenza del diabete di tipo 2 (The Diabetes Prevention Program Research Group, 2002). Evidenze prodotte dagli studi epidemio-logici osservazionali (Nurses’ Health Study) (Hu FB, 2001), di intervento non controllati e controllati (The Diabetes Prevention Program Research Group, 2002; Hu FB, 2001; Pan XR, 1997; Tuomiletho J, 2001; Ramachandran A, 2006) hanno raggiunto simili conclusioni. Interventi per migliorare lo stile di vita, che includano un’attività fisica aerobica di moderata intensità e della durata di almeno 20-30 minuti al giorno o 150 minuti alla settimana e il calo ponderale del 5-10%, riducono del 60% circa l’incidenza del diabete mellito tipo 2 e rappresentano, pertanto, uno strumento preventivo partico-larmente efficace per arrestare o rallentare l’epidemia di diabete.

L’adozione e il mantenimento di un programma di attività fisica può essere facilitato da programmi di educazione terapeutica in cui venga misurato regolarmente il livello di attività fisica svolta (Di Loreto C, 2003). L’attività fisica può essere favorita da programmi di esercizi strutturati e tecnologie portatili, come pedometri ed accelerometri, che potrebbero essere di aiuto ai pazienti, soprattutto a livello motivaziona-le. L’attività fisica dovrebbe essere rapportata alle condizioni del paziente, e modulata in base a specifici obiettivi e limitazioni (Garber AJ, 2017; Colberg SR, 2010; De Feo PP, 2013).

Inoltre, diverse evidenze supportano l’importanza di un adeguato periodo di riposo

(approssimativamente 7 ore a notte) nel ridurre il rischio cardiometabolico, mentre la deprivazio-ne da sonno è associata ad un peggioramento dell’insulino-resistenza e dei fattori di rischio ad essa correlati, inclusa la glicemia (MCNeil J, 2013; Cappucio FP, 2011; Patel SR, 2006; Gottlieb DJ, 2006;

Chaput JP, 2007; AyasNT, 2003).

Per quanto riguarda le abitudini alimentari, molti studi epidemiologici hanno tentato di valutare la relazione tra quantità/qualità degli acidi grassi della dieta e il rischio di diabete tipo 2. La mag-gior parte delle evidenze disponibili indica che più della quantità totale, è importante la qualità di questi nutrienti: in particolare, gli acidi grassi saturi aumentano il rischio di diabete tipo 2, mentre la parziale sostituzione di questi con acidi grassi insaturi (poli- e monoinsaturi) lo riducono (Raccoman-dazioni nutrizionali, 2005). Nell’ambito di questi ultimi, un discorso a parte meritano gli acidi grassi n-3 e/o il consumo di pesce, dal momento che diverse evidenze indicano come il regolare consumo di pesce riduca il rischio di sviluppare diabete tipo 2. Anche la dieta Mediterranea, relativamente ricca di acidi grassi monoinsaturi, è in grado di prevenire l’insorgenza del diabete (Salas-Salvado 2011; Salas-Salvado 2016; Bloomfield HE, 2016).

Per quanto riguarda i carboidrati, la maggioranza degli studi epidemiologici osservazionali suggerisce che una dieta ricca in fibre e in alimenti a basso indice glicemico è protettiva nei confronti del rischio di diabete tipo 2. Inoltre, un elevato consumo di noci (Afshin A, 2014),bacche(Mursu J, 2014), yogurt (Chen M, 2014), caffè e tè(Mozaffarian D, 2016) sono associati ad un ridotto rischio di diabete di tipo 2, mentre il consumo di carni rosse e bevande zuccherate ne aumentano il rischio (Ley SH, 2014).

I due studi più importantidi prevenzione primaria del diabete tipo 2, il DPS (Finnish Diabetes Prevention Study) (Lindstrom J, 2006; Lindstrom J 2006) e il DPP (Diabetes Prevention Program) (The Diabetes Prevention Program Research Group, 2002) prevedevano, come base dell’intervento multifattoriale sullo stile di vita, una riduzione del consumo di grassi saturi e un aumento delle fibre vegetali oltre alla riduzione ponderale e all’aumento dell’attività fisica. È verosimile che la riduzione dell’incidenza di diabete tipo 2 ottenuta in questi studi sia dovuta in parte anche alle modificazioni della dieta (Lindstrom J, 2006; Lindstrom J 2006); tuttavia, non è possibile definire quanto dei ri-sultati ottenuti derivi dall’attuazione dei singoli interventi. Recenti analisi del DPS dimostrano che, indipendentemente dalla pratica dell’esercizio fisico e dai valori iniziali di glicemia, i soggetti che seguivano una dieta ridotta in grassi e con elevato contenuto di fibre mostravano una maggiore riduzione ponderale e una minore incidenza di diabete in confronto ai soggetti che seguivano una dieta ricca in grassi e povera di fibre.

Inoltre, negli studi DPS e Da Qing è stato osservato che nel gruppo di intervento la riduzione del rischio di sviluppare il diabete persiste anche diversi anni dopo la cessazione dell’intervento stesso (Lindstrom J, 2006; Lindstrom J 2006; Li G, 2008 ).

Intervento con farmaci ipoglicemizzanti

Ad oggi, nessun farmaco è stato specificatamente approvato per l’uso nel prediabete e/o nella prevenzione del diabete di tipo 2.

Il già citato studio DPP (The DiabetesPrevention Program Research Group, 2002), condotto in 2155 soggetti con IGT, ha paragonato l’efficacia delle modifiche dello stile di vita vs trattamento farmacologico sulla variazione della tolleranza glucidica, misurata mediante OGTT ripetuto annual-mente e attraverso la misurazione semestrale della glicemia a digiuno. Dopo un periodo di fol-low-up della durata media di 2,8 anni, l’incidenza del diabete è risultata del 7,8% nei pazienti trattati con placebo e del 4,8% nei pazienti trattati con metformina, con una riduzione del rischio relativo di sviluppare la malattia pari al 31% (The Diabetes Prevention Program Research Group, 2002). È tut-tavia importante sottolineare come, nello stesso studio, le modifiche dello stile di vita erano ancora più efficaci dell’intervento farmacologico nella prevenzione del diabete di tipo 2 (riduzione relativa rispettivamente (58 vs. 31%). Il maggior beneficio ottenuto con semplici modifiche dello stile di vita dimostra quindi l’opportunità di incoraggiare i soggettia rischio di diabete ad ottenere modesti cali ponderali (5-10% del peso corporeo) e incrementare moderatamente l’attività fisica (30 minuti al giorno), come terapia di prima scelta nella prevenzione della malattia.

È interessante sottolineare che in questo studio la combinazione metformina più modificazioni dello stile di vita non era più efficace dei due interventi praticati isolatamente. L’uso cronico della metformina potrebbe comportare una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12, con conse-guente rischio di anemizzazione e neuropatia da deficit; appare quindi utile monitorare periodica-mente i livelli di vitamina B12 nei soggetti trattati con questo farmaco (Aroda VR, 2016).

Per quanto riguarda altri farmaci insulino-sensibilizzanti, quattro studi hanno esaminato l’effetto dei glitazonici nella prevenzione del diabete tipo 2: il DPP, che includeva anche un braccio con tro-glitazone, lo studio TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes) (Xiang AH, 2006), condotto in donne con pregresso diabete gestazionale, lo studio DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) (the DREAM Trial Investigators, 2006) e lo studio ACT NOW (De Fronzo RA, 2011).

Sia il DPP (braccio con troglitazone) sia il TRIPOD sono stati terminati precocemente dopo la nota segnalazione di casi di tossicità epatica fatale da troglitazone; il TRIPOD è continuato in aper-to sostituendo il troglitazone con il pioglitazone (Xiang AH, 2006). Tuttavia, l’analisi prospettica dei soggetti trattati prima della chiusura degli studi suggerisce un’elevata efficacia del farmaco nel prevenire la progressione verso il diabete.

Lo studio DREAM ha valutato in soggetti a rischio la capacità del rosiglitazone di ridurre dopo 3 anni la comparsa di diabete. Nello studio DREAM sono stati arruolati 5269 soggetti (età >30 anni) senza malattia cardiovascolare ma con ridotta tolleranza al glucosio (IGT) oppure con alterata gli-cemia a digiuno (IFG). I soggetti sono stati assegnati al gruppo placebo o al gruppo rosiglitazone (4 mg/die per i primi 4 mesi e in seguito 8 mg/die). Il rosiglitazone ha ridotto il rischio di sviluppare il diabete del 60%, in maniera statisticamente significativa rispetto al placebo. Non si è invece evi-denziata alcuna riduzione dei decessi né degli eventi cardiovascolari totali, mentre è stato rilevato un aumento del rischio di scompenso cardiaco che passava da 0,1% del gruppo placebo a 0,5% del gruppo rosiglitazone (the DREAM Trial Investigators, 2006).

Infine, lo studio ACT NOW ha valutato in soggetti con IGT l’effetto della somministrazione di pioglitazone (45 mg/die) sulla conversione a diabete in 4 anni di follow-up. Pioglitazone ha ridoto l’incidenza di diabete del 72%, ma ha prodotto aumento ponderale ed edema (De Fronzo RA, 2011).

La possibilità di prevenire l’insorgenza del diabete tipo 2 mediante terapia con acarbosio è stata verificata nello studio STOP-NIDDM (Study TO Prevent Non-Insulin-DependentDiabetesMellitus).

In questo trial sono stati randomizzati 1429 soggetti con IGT, di cui 715 trattati con acarbosio (100 mg per 3 volte al giorno) e 714 con placebo. La durata dello studio è stata di 3,3 anni. L’incidenza del diabete durante i 39 mesi di osservazione è stata del 32% nel gruppo cui era stato sommini-strato acarbosio e del 42% nel gruppo placebo, con una riduzione del rischio relativo pari al 25%.

Anche in questo caso, alla fine dello studio, i pazienti sono stati valutati dopo un periodo di sospen-sione del trattamento (farmaco o placebo) di circa 3 mesi, durante i quali il 15% dei pazienti trattati con acarbosio ha sviluppato diabete rispetto al 10,5% dei pazienti di controllo. Questi risultati han-no dimostrato che l’intervento farmacologico con l’acarbosio nei pazienti con IGT può ritardare la progressione verso il diabete mellito. Tale effetto, però, scompare alla sospensione del trattamento.

Va segnalato, inoltre, che una percentuale significativa di pazienti (circa il 25%) ha abbandonato lo studio prima del termine a causa degli effetti collaterali gastrointestinali dell’acarbosio (Chiasson JL, 2002).

Evidenze recenti, inoltre, hanno dimostrato come gli agonisti recettoriali del GLP-1 da soli (Astrup A, 2015; Kim SH, 2013; le Roux CW, 2017), o in associazione agli SGLT2 inibitori (Lundkvist P, 2017;

Lundkvist P, 2017) siano in grado di prevenire il diabete, ripristinando l’euglicemia in soggetti con prediabete, mentre studi analoghi condotti con SGLT2 inibitori e DPP4 inibitori sono a tutt’oggi in corso (Faerch K, 2017; Naidoo P, 2016).

Una revisione sistematica e meta-analisi, condotta qualche anno fa, ha dimostrato la pari effica-cia degli studi di intervento con stile di vita rispetto a quelli condotti con l’uso dei farmaci per la pre-venzione del diabete nei soggetti con ridotta tolleranza glicidica (Gillies CL, 2007); resta da valutare se risultati simili saranno ottenuti anche con le nuove molecole oggi disponibili in commercio. Ad oggi, comunque, poiché le modifiche dello stile di vita cui si fa riferimento sono modeste ed attua-bili, non vi sono evidenze sufficienti per consigliare l’uso della terapia farmacologica in sostituzione, o in aggiunta routinaria, alla modificazione dello stile di vita nella prevenzione del diabete di tipo 2.

Intervento farmacologico con altri farmaci

Un importante studio di intervento con orlistat è lo XENDOS (XENical in the prevention of Dia-betes in Obese Subjects), in cui si è evidenziata, dopo 4 anni di terapia, una riduzione complessiva del 37% del rischio di diabete, che nei soggetti con IGT ha raggiunto il 45% (Torgerson JS, 2004).

Gli effetti positivi di orlistat sulla glicemia sono stati confermati successivamente anche dallo studio XXL (Xenical ExtraLarge), condotto in oltre 15.000 pazienti obesi con e senza diabete tipo 2, da cui è emersa una riduzione complessiva della glicemia a digiuno del 7,5%, in particolare del 5,1% nel gruppo dei soggetti senza diabete e del 15,0% nel gruppo dei soggetti con diabete (Wirth A, 2005).

Note di farmacoeconomia

Una recente revisione sistematica della letteratura (Vijgen SM; 2006) ha valutato gli aspetti eco-nomici relativi agli interventi di prevenzione nel diabete mellito tipo 2. Da questa analisi emerge

Una recente revisione sistematica della letteratura (Vijgen SM; 2006) ha valutato gli aspetti eco-nomici relativi agli interventi di prevenzione nel diabete mellito tipo 2. Da questa analisi emerge

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