Aktuelle Medizin
Heft 18 vom 30. April 1981
Behandlung fortgeschrittener Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich
Eine interdisziplinäre Studie
Kurt Kristen, Hans Osswald, Rolf Singer und Hagen Weidauer*)
Aus der Hals-Nasen-Ohren-Klinik
(Direktor: Professor Dr. med. Hans-Georg Boenninghaus), der Kieferklinik
(Direktor: Professor Dr. med. Dr. med. dent. Kurt Kristen) der Universität Heidelberg und
dem Institut für Toxikologie und Chemotherapie (Direktor: Professor Dr. med. Dietrich Schmäht) am Deutschen Krebsforschungszentrum, Heidelberg
Trotz guter Inspektions- und Palpationsmöglichkeiten im Kopf-Hals-Bereich überwie- gen bei der Klinikeinweisung fortgeschrittene Malignome dieser Region bei weitem, Fortschritte in der Karzinom- therapie scheinen nur dann möglich, wenn neue Therapie- formen erprobt werden. Durch grundlegende Arbeiten aus deutschen Kieferkliniken ist die antineoplastische Chemo- therapie dabei, die dritte tra- gende Säule der Behandlung des Mundschleimhautkarzi- noms zu werden.
Die hier vorgelegte interdiszi- plinäre Studie beschreibt ein Therapiekonzept für fortge- schrittene Malignome dieser Region, das aus systemischer Kombinationschemotherapie, Operation und Strahlenthera- pie besteht.
Die jährliche Erkrankungsrate an ora- len Karzinomen bei Männern beträgt in der Bundesrepublik Deutschland 3,1 pro 100 000 („International Agency for Research an Cancer", Lyon); dies sind beim derzeitigen Bevölkerungsstand unseres Landes 1800 Neuerkrankungen pro Jahr. Die Vergleichszahlen für die Karzinome der übrigen Regionen des Kopf- Hals-Bereiches (Nasennebenhöhlen, Oropharynx, Hypopharynx und La- rynx) betragen unter Berücksichti- gung verschiedener Statistiken etwa 6 bis 9 pro 100 000. Indolenz der Patienten und oftmals Späterken- nung durch Arzt oder Zahnarzt mö- gen die Ursachen dafür sein, daß sich der Kliniker vorwiegend fortge- schrittenen Karzinomen konfrontiert sieht („Verschleppungszeit").
Das kleine Karzinom unter 2 Zenti- meter (Kategorie T 1 UICC 1976) wirft im Lippen-, Mundhöhlen- und Oro- pharynxbereich in der Regel keine besonderen therapeutischen Pro- bleme auf: Diese Erkenntnis findet ihre statistische Begründung in der
relativ günstigen Fünf-Jahres-Über- lebensrate des T 1 -Tumors von 62 Prozent nach der neuesten Studie des Deutsch-österreichisch-Schwei- zerischen Arbeitskreises für Tu- moren des Kiefer- und Gesichtsbe- reiches (DOSAK 1980) (Platz et al.
(6)**).
Bei fortgeschrittenen Karzinomen des angesprochenen Bereiches von zwei bis vier Zentimeter Ausdeh- nung und größer (Kategorie T2 und
T3 UICC 1976 respektive unter Be- rücksichtigung des Infiltrationsgra- des T4 UICC 1978) stagnieren die Ergebnisse der radikalen Tumorchi- rurgie — auch in Verbindung mit der Strahlentherapie — trotz aller Ver- besserungen der jeweils angewen- deten Methode.
Der vorliegende Beitrag und der im näch- sten Heft folgende Übersichtsaufsatz
„Osteomyelitis der Pars tympanica des Schläfenbeines" von Privatdozent Dr.
med. Jörg Gülzow sind Professor Dr. med.
Hans-Georg Boenninghaus zum 60. Ge- burtstag gewidmet.
Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis.
873
1 1
Stunden 8 16 24 8 16 24 8 16 24 8 16 24 8 16 24 8 16 24 8 16 24 I 1. Tag 12. 1 3. 1 4. 1 5. 1 6. 1 7. 1 VCR ( 3
1 mg MIX ( i.v.) 400 mg/m2 BLM (1 v.) 15 mg Le0m ucovorin(iv.) (15%d.MIX-Dosis) 9 g
eucovorin (i.m./orol)
4x 6 mg/6 Std Thymidin 900 mg Inosin (oral) 5g
1 8
1
1
1 1
1
(Pat.)
40-
30 -
20-
61-70 71 - 80 81-90 (
J . ) therapie der Monotherapie als deut-lich überlegen erwies. Für die Ent-
Hinsicht die günstigste Wirkung (Osswald (5)).
Remissionsgrad in der Regel vier- bis sechsmal angewendet.
Darstellung 1: Dosierungsschema pro Woche der sequentiellen Kombinations-Che- motherapie. Vincristin (VCR), Methotrexat (MTX), Leucovorin-Thymidin, Bleomycin (BLM)-Inosin
Darstellung 2: Alters- und Geschlechtsverteilung des vorgestellten Krankengutes
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Insgesamt wurden 147 Patienten (21 Frauen und 126 Männer) nach die- sem Schema behandelt, wobei das Vorgehen bei 134 Patienten eine pri- märe, präoperative Maßnahme dar- stellte; bei 13 Patienten handelte es sich um Rezidive nach Operationen und Bestrahlung (Sekundärthe- rapie).
Hinsichtlich der Altersverteilung der Patienten (Darstellung 2) war bemer- kenswert, daß der Häufigkeitsgipfel zwischen 50 und 60 Jahren lag. Für Arzt und Zahnarzt mag es aber be- deutsam sein, daß die Altersgruppe zwischen 40 und 50 Jahren nur we- nig unter dem Maximum des fünften Dezenniums liegt und bereits die Al- tersgruppe zwischen 30 und 40 Jah- ren relativ häufig betroffen ist.
Die Aufschlüsselung des TNM-Index (UICC 1976) bei Therapiebeginn geht aus der Darstellung 3 hervor.
Zusätzlich ist eine Fotodokumenta- tion aller Tumoren als Verlaufskon- trolle angelegt worden.
Ergebnisse
In der Gruppe von 13 Patienten mit Rezidivkarzinomen nach Operation und Bestrahlung erreichte unser Be- handlungsschema nur einen kurzfri- stigen, palliativen Effekt: Es kam zu einer deutlichen Verminderung der Schmerzen, einer Rückbildung der peritumoralen Schwellung und zu einer Reinigung der Tumornekro- sen; dies könnte auch die bemer- kenswerte Verbesserung der psychi- schen Situation der Tumorkranken erklären.
Abbildung (D: 59jährige Patientin mit einem stark verhornenden Plattenepithelkarzinom des Oberkiefers mit Übergreifen auf die linke Wange (T,N o M o)
Abbildung ©: Zustand nach antineoplastischer Chemotherapie und histologischer Sicherung der Vollremission
Abbildung
CD:
66jähriger Patient mit einem ausgedehnten verhornenden Plattenepithelkarzinom des Oropharynx mit Beteiligung des vorderen und hinteren Gaumenbogens, der Uvula und Tonsille rechts, übergreifend auf den linken Gaumenbogen (T,N,M o ) Abbildung®:
Zustand nach antineoplastischer Chemotherapie mit histologisch gesicherter Narbenbildung im Bereich des PrimärtumorsAbbildung (:): 72jähriger Patient mit einem schwach verhornenden, überwiegend undifferenzierten Plattenepithelkarzinom des rechten Hypopharynx mit Beteiligung der Rachenhinterwand, Sinus piriformis rechts (T 3 N3 M,3 )
Abbildung ®: Nach antineoplastischer Chemotherapie Tumorreduktion um mehr als 50 Prozent bei klinisch wie auch histologisch persistierendem Primärtumor
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6 Patienten
1-2,31\10_2M 1 = n = 35
Hypopharynx n = 8
1 (13%) 3 (37%) 3 (37%) 1 (13%) 0
Gesamt n = 134
33 (25%) 73 (54%) 21 (16%) 7 (5%) 0 Gesamt
T2p3N0_3M —0-1 = 134 Patienten
Darstellung 4: Ansprechbarkeit der primären antineoplastischen Chemotherapie, aufgeschlüsselt nach Tumorlokalisationen (n = 134)
(CR = Komplette Remission, PR = Partielle Remission, NC = No change)
Darstellung 3: TNM-Klassifikation aller Tumoren, die der primären antineoplasti- schen Chemotherapie zugeführt worden sind (n = 134)
In der Gruppe der 134 Patienten mit primärer antineoplastischer Kombi- nations-Chemotherapie haben wir die Remissionsgrade nach der Loka- lisation der Tumoren aufgeschlüs- selt (Darstellung 4). Bei den Mund-
höhlenkarzinomen (n = 91) erreich- ten wir in 27 Fällen eine Vollremis- sion und in 49 Fällen eine Tumorre- mission von mehr als 50 Prozent, was einem Therapieerfolg von 84 Prozent entspricht (Abbildungen
c
und C)).Die hochdifferenzierten (stark ver- hornenden) Oropharynxkarzinome zeigten mit 84 Prozent gleich gute Ergebnisse (Abbildungen ® und C)).
Das Hypopharynxkarzinom (Abbil- dungen (D und C)) erweist sich we- gen seines niedrigen Differenzie- rungsgrades als chemotherapeu- tisch geringer beeinflußbar.
Die über fünfjährige Anwendung des mitgeteilten Therapieschemas er- laubt zusätzlich zur Feststellung der Remissionsgrade auch noch eine Aussage über die medianen Überle- benszeiten (= die Zeit, bis zu der gerade 50 Prozent der Behandelten verstorben sind) der Tumorkranken.
Die geschätzte mediane Überlebens-
rate nach Kaplan/Meier (Stichtag 20.
Dezember 1980) betrug bei den weit fortgeschrittenen Mundschleim- hautkarzinomen (T3 UICC — 1976) 21,5 Monate; das längste tumorfreie Intervall umfaßte zum angegebenen Stichtag 71 Monate (Darstellung 5).
Werden die Tumoren mit fixierten Lymphknoten (Kategorie N 3) geson- dert betrachtet, so beträgt die me- diane Überlebenszeit nur sechs bis neun Monate. Das weist deutlich auf die erwartungsgemäß schlechtere Prognose der Mundschleimhaut- und Oropharynxkarzinome mit nicht verschieblichen Halslymphknoten- metastasen hin. Bei den Patienten der M 1 -Kategorie (Fernmetastasen) ist der Stichprobenumfang zu klein, um die mediane Überlebenszeit be- rechnen zu können.
Die mediane Überlebenszeit der Pa- tienten der T2-Kategorie liegt so günstig, daß sie vorerst noch nicht berechenbar ist. Die Überlebenskur- ve der T2-Gruppe (vergleiche Dar- stellung 6) sollte als vorläufiges Er- gebnis angesehen werden, da in die- ser Gruppe am Stichtag mehr als 80 Prozent der bis dahin aufgenomme- nen Patienten am Leben waren.
Auch hierbei überblicken wir einen Zeitraum bis zu 71 Monaten.
Legen wir die von Platz et al. (6) publizierten Überlebenskurven der DÖSAK-Studie als Referenzkurven zugrunde, so zeichnet sich folgen- des ab:
Nach 48 Monaten leben von unseren Patienten der T 2-Kategorie mehr als 50 Prozent, gegenüber 40 Prozent der Patienten aus der Referenzkurve (Darstellung 6). Bei den T 3-Tumoren zeigt sich gegenüber der Referenz- kurve, daß nach 2 Jahren noch 46 Prozent unserer Patienten leben, ge- genüber 28 Prozent in der Referenz- kurve. Die Vergleichszahlen fü r 3 Jah- re sind 38 Prozent und 24 Prozent.
Ob dieser Unterschied bereits stati- stisch signifikant ist, ließe sich nur in einem Vergleich mit den Originalda- ten feststellen (Streubreite).
Bei Vergleich der T 2/T3-Kategorien zeigte sich mit einer Signifikanz von p< 0,01, daß das relative Risiko für die T3-Gruppe um mehr als das Drei- fache erhöht ist gegenüber der T2-
Gruppe*).
*) Herrn Dr. Edler aus der Abteilung für Ver- suchsplanung (Leiter: Professor Dr. E. We- ber) des Deutschen Krebsforschungszen- trums Heidelberg sei für Beratung und Hil- fe bei der statistischen Auswertung ge- dankt.
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1.0 0.9 - 0.8 - 0.7 - 0.6 - 1.0 -
0.9 - 0.8 - 0.7 - 0.6 - 0.5
10 1 20 1 30 1 40
365 730 1095
50 Monate 1460 Tage 0.4 -
0.3 - 0.2 - 0.1 - 0.0
0
L
1 10 1 210 1 30 1 40 50 Monate
365 730 1095 1460 Tage
0.5 0.4 - 0.3 - 0.2 - 0.1 - 0.0
0
Darstellung 5: Vergleich der Überlebenskurve nach Kaplan/
Meier der T 2 Kategorie von Mundschleimhaut- und Oropha- rynxkarzinomen (gestrichelte Linie) mit der Referenzkurve des DÖSAK (durchgezogene Linie — Platz et al. (6)
Darstellung 6: Vergleich der Überlebenskurve nach Kaplan/
Meier der T3-Kategorie von Mundhöhlen- und Oropharynxkarzi- nomen (gestrichelte Linie) mit der Referenzkurve des DÖSAK (durchgezogene Linie — Platz et al. (6)
Die hier mitgeteilten Ergebnisse las- sen folgende Schlüsse zu:
Die Früherfassung der T 1 -Tumoren bleibt anzustrebendes Ziel im Hin- blick auf ein gutes Behandlungser- gebnis (DÖSAK 62 Prozent).
Tumorpatienten der T 2-Kategorie haben eine dreifach höhere Lebens- erwartung als Patienten der T 3-Kate- gorie.
Im Rahmen der TNM-Klassifikation eines Tumors hat auch der N 3-Be- fund hohe Relevanz hinsichtlich der Prognose: Patienten mit fixierten Lymphknoten haben eine deutlich ungünstigere Lebenserwartung.
Neben der TNM-Klassifikation beein- flussen auch Lokalisation und Diffe- renzierungsgrad die Prognose. Es zeigt sich ein ausgeprägter Unter- schied der Überlebenszeit von Pa- tienten mit Mundhöhlenkarzinomen im Vergleich zu Patienten mit Tu- moren im Oropharynx- und Hypo- pharynxbereich. Die Prognose wird mit Ausnahme des Larynxkarzinoms offenbar um so schlechter, je tiefer der Primärtumor im oberen Respira- tions- und Digestionstrakt sitzt. Da- bei scheint dem Differenzierungs-
grad des Tumors eine wesentliche Rolle zuzukommen: je entdifferen- zierter der Krebs im histologischen Bild erscheint, desto schlechter spricht er auf das verwendete Thera- pieschema an und desto ungünsti- ger ist die Lebenserwartung des Pa- tienten.
Wir beobachten in 15 Fällen Rezidi- ve in einem zeitlichen Intervall von 3 bis 21 Monaten. 13 dieser 15 Patienten waren nach Chemothera- pie und Operation der Strahlenthe- rapie nicht zugeführt worden. Auch diese Befunde belegen den festen Platz der Strahlentherapie im Be- handlungskonzept fortgeschrittener Kopf- und Halstumoren.
Unerwünschte toxische Effekte der antineoplastischen Chemotherapie Die früher massiv aufgetretenen Sto- matitiden nach Methotrexatgaben, die zur Unterbrechung und zum Ab- bruch der Therapie geführt hatten, ließen sich durch Verwendung von Thymidin in der sogenannten Res- cue weitestgehend vermindern. Of- fensichtlich besteht bei Patienten mit einer vorgeschädigten Schleim- haut eine erheblich höhere Anfällig-
keit zur Entwicklung einer Stomati- tis. Trotz massiv höherer MTX-Do- sierung entwickeln Patienten bei Be- handlung anderer Tumoren (zum Beispiel von Osteosarkomen) keine schweren Mundschleimhaut-Affek- tionen.
Die Vorschädigung der Mund- schleimhaut könnte bei unseren Patienten auf multiplen prä- neoplastischen Veränderungen des Epithels beruhen: Mehrfachtumoren stellen bei Mundschleimhaut- und Oropharynxkarzinomen keine Sel- tenheit dar (field-cancerisation).
Myelosuppressionen traten nur äu- ßerst geringfügig auf und zwangen nicht zum Abbruch der Therapie, gleiches gilt für Nephro- und Hepa- totoxizität.
Vier autoptisch gesicherte Lungenfi- brosen wurden beobachtet, waren jedoch nicht Todesursache. Sieben- mal waren sichere, achtmal fragli- che pneumotoxische Alterationen röntgenologisch evident.
Leider haben wir zwei Patienten durch eine arzneimittelbedingte, hy- perergische Reaktion verloren (so- genanntes drug induced Lyellsyn- drome).
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stützen. Eine Änderung der Reihen- folge dieses Therapiekonzeptes läßt nach Literatur und eigenen Erfah- rungen geringere Erfolgschancen erwarten. Beim jetzigen Kenntnis- stand sollte die antineoplastische Chemotherapie den Tumoren der Kategorien T2.3 (respektive T4 ) N0_3 , M0_1 vorbehalten bleiben. Das be- schriebene Therapiekonzept erfor- dert - im Rahmen einer stationären Behandlung - von Patienten, Arzt und Pflegepersonal Einsicht, Ge- duld und Kooperationsbereitschaft
Kontraindikationen
Die Gegenanzeigen für die angege- bene Kombinations-Chemotherapie leiten sich von den beobachteten ln- dikationseinschränkungen für Me- thotrexat und Bleomycin ab. ln je- dem Fall ist vor der systemischen Behandlung eine internistische Un- tersuchung durchzuführen, aus der Gegenanzeigen wegen organischer · Schäden an Leber, Nieren, Lunge und Knochenmark oder eine Tu- morkachexie hervorgehen. Auch während der chemotherapeutischen Maßnahmen bedarf es der fortge- setzten Überwachung durch den Internisten als interdisziplinären Partner.
Zusammenfassung
Die Therapie fortgeschrittener Tu- moren des Kopf-Hals-Bereiches weist hinsichtlich funktioneller und ästhetischer Gesichtspunkte beson- dere Aspekte auf. Die gebotene ope- rative Radikalität stößt damit an ihre Grenzen: nicht das Machbare (Ultra- radikalität), sondern das für den Pa-
Die therapeutische Herausforderung bei fortgeschrittenen Ko-pf-Hals- Tumoren kann nur durch interdiszi- plinäre Zusammenarbeit zwischen Onkologie, Chirurgie und Radiolo- gie gemeistert werden.
Literatur
(1) Bitter, K.: Erste Ergebnisse der zytostati- schen Behandlung von Plattenepithelkarzino- men der Mundhöhle mit einer Kombination von Methotrexat und Bleomycin, Dtsch. Zahn-, Mund-und Kieferheilk. 60 (1973) 81 - (2) Esser, E.: Zur Therapie inoperabler Plattenepithel- karzinome der Mundhöhle und des Oropha- rynx. Dtsch. Z. Mund-Kiefer-Gesichts-Chir. 1 (1977) 229 - (3) Höltje, W. J., Burkhardt, A.: Gefäßschäden durch Bleomycin nach Perfu-
sionsbehandlungen von Mundhöhlenkarzino-
men, Dtsch. Z. Mund-Kiefer-Gesichts-Chir. 1 (1977) 8 - (4) Kreidler, J.: DNA-Gehalt und Proliferationskinetik der Carcinome des Kie- fer-Gesichtsbereichs, Westdeutscher Verlag, Opladen (1976)- (5) Osswald, H.; Youssef, M.:
Potentation of the chemotherapeutic action of bleomycin by combination with inosine on HRS-sarcoma, Cancer Letters 1 (1975) 55-(6) Platz, H.; Fries, R.; Hudex, M.; Tjoa, A. M.;
Wagner, R.: Kritische Beurteilung derT-Kiassi- fizierung von Karzinomen der Mundhöhle nach den Regeln der UICC von 1978, Dtsch. Z.
Mund-Kiefer-Gesichts-Chir. 4 (1980) 4 - (7) Scheunemann, H.: Experimentelle und klini- sche Untersuchungen zur intraarteriellen Che- motherapie inoperabler maligner Tumoren im Kiefer-Gesichtsbereich, Med. Habil-Schrift, Düsseldorf (1964)- (8) Singer, R. H.: Zur Che- motherapie der Mundschleimhautkarzinome;
tierexperimentelle Untersuchungen und klini- sche Pilotstudie, Med. HabiL-Schrift. Heidel- berg (1978) - (9) Weidauer, H.; Singer, R.:
Ergebnisse einer primären antineoplastischen Chemotherapie bei fortgeschrittenen verhor- nenden Plattenepithei-Carcinomen im Kopf- Halsbereich, Laryng. Rhinol. 60 (1981) Heft 4 (im Druck)
Anschrift für die Verfasser: Professor Dr. Dr. Kurt Kristen Hospitalstraße 1
6900 Heidelberg 1 878 Heft 18 vom 30. April1981 DEUTSCHES ARZTEBLATT
~ Thorotrast®
~ Arsen und
~ Vinylchlorid
stehen in einem eindeutigen Zusam- menhang mit der Entstehung dieser Tumoren.
~ Thorotrast® wurde von 1928 bis Mitte der fünfziger Jahre als Kon- trastmittel verwendet. Die Tumoren wurden nach 12 oder mehr Jahren entdeckt, und auch heute, mehr als 25 Jahre später, werden noch neue Fälle publiziert.
~ Chronische Arsenintoxikation ist schon länger als Ursache von Leber- fibrose, Zirrhose und Angiosarkom bekannt. Das Angiosarkom war eine
·Berufskrankheit der Mosel-Wein- händler; Patienten, die mit Fowler- Lösung oder Kalium arsenicum über längere Zeit behandelt worden wa- ren, erkrankten daran.
~ Polyvinylchlorid wird durch Polymerisation von flüssigen Vinyl- chlorid-Monomeren gewonnen. Die- se Monomere können sich aus Poly- vinylchlorid in winzigen Mengen ab- spalten, weshalb in den USA für Le- bensmittel keine Polyvinylchlorid- haltige Verpackung mehr verwendet werden darf. Die industrielle Pro- duktion von Polyvinylchlorid hat un- geheure Ausmaße angenommen;
besonders exponiert sind die Reini- gungsarbeiter der Autoklaven. Patienten mit Leberangiosarkom lei- den an Bauchschmerzen, Bauch- schwellung und gleichzeitigem Ge- wichtsverlust. Die Lebervergröße- rung ist meist unbeeinflußbar und
