bereits im European Journal of Cancer publiziert. Während diese Studie in Kommentaren als die bislang aufwen- digste und methodisch beste klinische Studie zur Prüfung der Wirksamkeit ei- nes Mistelpräparates (Büschel et al.) und als eine GCP-konforme Studie (Mross) bezeichnet wurde, bedarf sie dennoch einer kritischen Würdigung:
Für den Vergleich wurde eine sehr ungewöhnliche Zusammenfassung von Patienten aller Tumorstadien (T1
T4), aller nodalen Klassifizierungen (N0N3) und aller histologischen Gra- duierungen (G1G3) ausgewertet. Für einen solchen Vergleich sind wegen der extrem unterschiedlichen Überlebens- erwartungen sehr große Fallzahlen er- forderlich. Eine Stratifizierung in Hoch- risiko- und Niedrigrisikofälle wäre sinn- voller gewesen.
Bei einer statischen Power von 0,8 können aufgrund der geringen Fallzah- len in den Armen A und B Unterschie- de im krankheitsfreien Überleben be- ziehungsweise in der Lebensqualität oder in den Immunparametern von we- niger als 20 Prozent respektive 50 Pro- zent nicht entdeckt werden.
Eine wesentliche Voraussetzung für GCP-konforme Studien ist die Kon- trolle der Anwendung der Prüfsub- stanz in beiden Gruppen. Diese Prü- fung, zum Beispiel durch Bestimmung von ML-1-Antikörpern, wurde aber offenbar nicht durchgeführt. Wer ga- rantiert, dass in der konventionell the- rapierten Gruppe die Patienten nicht mit Mistelextrakten behandelt wur- den? Bei einer Anwendungsfrequenz von 60 bis 80 Prozent ist das sogar sehr wahrscheinlich! Nur eine Befragung der Patienten alleine reicht in diesem Falle nicht aus, wie eigene Beobach- tungen belegen. Die Tatsache, dass bei der Untersuchung der variablen Im- munparameter und Lebensqualität keine Unterschiede gefunden wurden, spricht eher dafür. Die kumulativen rezidivfreien Überlebensraten der Un- tergruppen sind im Vergleich zu Daten aus der Literatur sehr gut.
Dr. med. Dr. rer. nat. E. Dieter Hager Arbeitskreis zur Evaluierung komplementärer und alternativer Verfahren in der Onkologie der Gesellschaft für biologische Krebsabwehr Hauptstraße 44
69117 Heidelberg
Neue Daten
Die Studie ist konsequent gemäß den Regeln durchgeführt, die sich die Auto- ren auferlegt haben und korrekt bewer- tet. Bedingungen, die 1992 zum Teil nicht bekannt sein konnten, könnten das Er- gebnis aber modifizieren. Nach R. Gros- sarth-Maticek et al. (2001) überlebten prospektiv bei 396 vergleichbaren Malig- nompatientenpaaren die Patienten mit Iscador länger als ohne Viscumtherapie (4,23 respektive 3,05 Jahre; p < 0,001).
Die Überlebenszeit stieg mit Zunahme des Selbstregulationsgrades (definiert als Eigenaktivität des Patienten, mit der er Wohlbefinden, inneres Gleichgewicht, Kompetenzgefühl und Fähigkeit zur Kontrolle von Stresssituationen her- beiführt). Aber bei vergleichbaren Selbstregulationsgraden lebten die Pati- enten mit Iscadorbehandlung länger als ohne Viscumtherapie (1,238,08 respek- tive 1,235,09 Jahre; p = 0,01). Somit wirkte Iscador nur bei mittleren und höheren Selbstregulationsgraden. Wie- viele Selbstregulierer sind bei Menschen mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf- Hals-Bereich zu erwarten? Eher weniger meines Erachtens (häufiger Nikotin- und Alkoholabusus) und besonders bei Be- reitschaft zu einer randomisierten Dop- pelblindstudie. Denn nach Grossarth- Maticek waren bei Randomisierungswil- ligen innerhalb der Paare mit und ohne Iscador der mittlere Selbstregulations- grad (2,69 respektive 2,65 nicht signifi- kant) und die Überlebenszeit (2,41 re- spektive 2,42 Jahre, nicht signifikant) niedrig; die Patienten mit und ohne Isca- dor, die eine Doppelblindstudie ab- lehnten, zeigten dagegen einen höhe- ren Selbstregulationsgrad (3,92 respekti- ve 3,45; p < 0,001) und eine längere Überlebenszeit (4,55 respektive 3,25 Jah- re; p < 0,001). Somit würde eine Rando- misation die Selbstregulierer methodisch bedingt aussondern und damit das Er- gebnis zu Ungunsten der Viscumthera- pie verzerren, das heißt, diese Art der Randomisation randomisiert nicht. Unter den 396 Patientenpaaren mit iden- tischem Selbstregulationsgrad stieg mit steigender prozentualer Behandlungs- zeit im Vergleich zum Überleben die Überlebenszeit von 2,32 auf 5,85 Jahre, bei den vergleichbaren Kontrollen aber nicht (p < 0,01). Waren dann 308 Tage
Misteltherapie in der Studie von M. K.
Steuer-Vogt et. al. wirklich ausreichend?
Stark rauchende Männer sind nach meiner Erfahrung eher trophotrop und reagieren daher schwach und spät mit er- gotropen Auslenkungen. Solche sind therapierelevant. Trophotrope Patienten benötigen daher höhere Dosen aber län- gere Injektionsintervalle. Somit könnte eine Gewichtsnormierung nicht Patien- ten-adaptiert sein. Dies sei keine Kritik.
Die Misteltherapie möchte ich nicht mis- sen, gebe mich aber mit den derzeitigen Ergebnissen nicht zufrieden. Ich möchte nur verdeutlichen, wie relativ Ergebnisse sein können (auch die oben zitierten!) und wie vorsichtig man mit ihnen umge- hen muss. Dies haben die Autoren in fei- ner Form getan, was bei der Gestaltung der verallgemeinernden Überschrift auf dem Titelblatt nicht so ganz gelungen ist.
Dr. med. Manfred Weckenmann Rudolf-Steiner-Weg 5
70794 Filderstadt
Unbedenklichkeit fragwürdig
Mit der Einstellung von Mistelextrakten auf einen definierten Wirkstoffgehalt (in ng Lektin) tritt die Anwendung die- ser Präparate in eine neue Phase. Beru- fung auf dokumentierte Erfahrungswer- te zur Unbedenklichkeit, erhalten mit Extrakten unbekannten Wirkstoffge- haltes, ist aufgrund der bekannt hohen Variabilität dieses Parameters nicht statthaft. Somit ist die lektinbezogene immunmodulierende Misteltherapie ei- ne neuartige experimentelle Therapie- form. Ihr ungeprüft weiter Unbedenk- lichkeit zu attestieren ist unter anderem mit Sicht auf lektininduzierte Zytokine als Aktivatoren von Immun- aber auch von Tumorzellen sachlich nicht gerecht- fertigt (2, 3).
Aufgrund der Einordnung auch dieser Form der Misteltherapie in die Beson- deren Therapierichtungen ist ihre Ver- marktung jedoch ohne das Durchlaufen eines regulären Zulassungsverfahrens möglich. Im Sinne des vorrangigen Ge- botes der Patientensicherheit erscheint das Vorgehen, wirkstoffbezogene Arz- neianwendung von eingehender Risiko- prüfung ausnehmen zu können, fragwür- dig. Die folgenden, größtenteils in den letzten Monaten publizierten präklini- M E D I Z I N
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A1244 Deutsches Ärzteblatt½½Jg. 99½½Heft 18½½3. Mai 2002
schen und klinischen Befunde verleihen dieser Aussage Gewicht. Sie haben auch Bedeutung für die ethische Beurteilung von Plänen für klinische Studien.
In-vitro-Daten: Das Galaktosid-spezi- fische Lektin der Mistel (VAA, früher auch ML-1 genannt) ist ein potentes Gift, das Tumor- und Normalzellen ohne Zell- typspezifität abtötet (4). Im Niedrigdo- sisbereich (50 pg/mL x 105 Zellen), wirkt es als Mitogen auf Immunzellen, aber auch auf einige Tumorlinien. So wurden 5 von 12 in dieser Untersuchung geteste- ten Tumorlinien (3 Sarkome, 2 Melano- me) signifikant stimuliert (4). Erhöhung der Proliferationsrate erfolgte bei 1 ng/mL ferner in 5 von 30 getesteten Hi- stokulturen menschlicher Tumoren (4).
In-vivo-Daten: Die Ergebnisse zweier Tiermodelle untermauern die Annahme, dass erhöhtes Tumorwachstum durch Lektingabe nicht auf Zellkulturbedin- gungen beschränkt ist. Die Behandlung von Mäusen, denen C3L5 Mammakarzi- nomzellen implantiert wurden, mit Lek- tin in Dosierung und Zeitrahmen, wie für lektinbezogene Präparate empfohlen, führte zu signifikanter Zunahme der Tu- morgröße (in mm3) und der Zahl der Lungenmetastasen (7). Die Auswertun- gen von Tierversuchsreihen an Ratten mit Lektinbehandlung nach chemischer Karzinogenese in der Harnblase weisen gleichfalls in diese Richtung (P = 0,02 für erhöhte Tumorgröße nach Lektinbe- handlung) ([6] und vorhergehende Studi- en).Klinische Daten: In einer aussage- fähigen EORTC/DKG-Studie mit Me- lanompatienten, deren Resultate bei der ASCO-Konferenz 2001 in San Fran- cisco vorgestellt wurden, ist erstmalig belegt, dass die klinische Mistelanwen- dung Patienten schädigen kann. Bei Lymphknoten-positiven Patienten führ- te die Behandlung mit Iscador M (Lek- tingehalt nicht angegeben) zu einer sig- nifikanten Verkürzung des krankheits- freien Intervalls (P = 0,04) und der Ge- samtüberlebenszeit (P = 0,05) sowie zu einer Erhöhung der Zahl der Hirnmeta- stasen (1).
In der Zusammenschau der gegen- wärtigen Datenlage erscheint den Her- ausgebern des Arzneitelegramms die Nutzen-Schaden-Abwägung für Mistel- präparate vom Typ Iscador negativ, so- dass solche Produkte unseres Erachtens
auf die Ebene der präklinischen Prüfung zurückgestuft werden sollten (5).
Dass sich auch Firmen dieser Wissens- lücken in der Risikobewertung bewusst sind, zeigt die Fachinformation Lektinol (Mai 2000). Hiernach sollte die Anwen- dung bei bestimmten Tumorarten nur nach ärztlicher Empfehlung und unter engmaschiger Kontrolle erfolgen, da hierzu noch keine ausreichenden klini- schen Daten vorliegen. In der Broschü- re Hoffnung (Heft 2) eines anderen An- bieters wird auf nicht mehr aktueller Datenbasis auch die Konsequenz ge- nannt, falls die neu entdeckte Substanz vielleicht das Tumorwachstum fördert.
Alle Ergebnisse waren glücklicherweise negativ, denn sonst hätte sich der Einsatz von ML-1 in der Tumortherapie verbo- ten.
Literatur
1. Eggermont AMM, Kleeberg UR, Ruiter DJ, Suciu S: Eu- ropean organization for research and treatment of cancer melanoma group trial experience with more than 2,000 patients, evaluating adjuvant treatment with low or intermediate doses of interferon a-2b. In:
ASCO Educational Book, 37thAnnual Meeting, Spring 2001 (In: Perry MC), American Society of Clinical Oncology, Alexandria, Virginia 2001; 88–93.
2. Gabius HJ, Gabius S: Wohin führt die naturwissen- schaftliche Forschung über Misteltherapie? Dtsch Arz- tebl 1994; 91: A2320–2328 [Heft 36].
3. Gabius S, Gabius HJ: Immunmodulierende Mistel- therapie durch Lektinstandardisierung: ein zwei- schneidiges Schwert? Versicherungsmedizin 1999;
51: 128–138 und 2000; 52: 38–40.
4. Gabius HJ, Darro F, Remmelink M et al.: Evidence for stimulation of tumor proliferation in cell lines und his- totypic cultures by clinically relevant low doses of the galactoside-binding mistletoe lectin, a component of proprietary extracts. Cancer Invest. 2001; 19: 114–
126.
5. Institut für Arzneimittelinformation (Hrsg.): Mistel- extrakt (Iscador und andere): zurück in die präklini- sche Prüfung? Arzneitelegramm 2001; 32: 58.
6. Kunze E, Schulz H, Adamek M, Gabius HJ: Long-term administration of galactoside-specific misteltoe lectin in an animal model: no protection against N-butyl-N- (4-hydroxybutyl)-nitrosamine-induced urinary bladder carcinogenesis in rats and no induction of a relevant local cellular immune response. J Cancer Res Clin On- col 2000; 126: 125–138.
7. Timoshenko AV, Lan Y, Gabius HJ, Lala PK: Immuno- therapy of C3H/HeJ mammary adenocarcinoma with interleukin-2, mistletoe lectin or their combination: ef- fects on tumour growth, capillary leakage and nitric oxide (NO) production. Eur J Cancer 2001; 37:
1910–1920.
Anschrift der Verfasser:
Dr. med. Sigrun Gabius
Prof. Dr. rer. nat. Hans-Joachim Gabius Onkologische Schwerpunktpraxis Sternstraße 12
83022 Rosenheim
Schlusswort
Wir danken für die zahlreichen Kom- mentare zu unserer kontrollierten kli- nischen Studie mit einem normier- ten Viscumextrakt bei Kopf-Hals- Karzinomen. Zum Kommentar von Herrn Dr. Cramer: Das Präparat Pleno- sol von Madaus wird nicht mehr vertrie- ben und wurde durch Lektinol ersetzt.
Somit liegen mir keine Erfahrungen mit diesem Präparat vor. Es wäre im Rah- men dieser klinischen Studie aber auch nicht möglich gewesen, für jeden Patien- ten die individuelle Schwellendosis zu bestimmen. Alle Patienten erhielten ein identisches Behandlungskonzept. Der Stellungnahme von Herrn Dr. Cramer entnehmen wir weiter, dass onkologisch ausbehandelte Patienten in seiner Praxis Plenosol erhielten und sich deren Zu- stand dann über Monate und Jahre stabi- lisierte. Aufgrund solcher beeindrucken- der Erfahrungsberichte sowie den vorlie- genden Grundlagenversuchen zu dem normierten Extrakt Eurixor wurde die Studie initiiert. Wir sind davon ausgegan- gen, dass positive Effekte auch oder ge- rade bei R0-resezierten Tumoren hätten gesehen werden müssen, wenn in fortge- schrittenen Stadien eine stable disease
erreicht wird. Plenosol, Eurixor und Lek- tinol wurden beziehungsweise werden aus dem gleichen Pappelmistelextrakt hergestellt. Die angewandte Dosierung wurde genau auf den Seiten 2589 und 2590 beschrieben. Bezüglich der Stellun- gnahme von Herrn Dr. Struck möchten wir zunächst auf den Vorwurf der fehlen- den Vorurteilsfreiheit eingehen. Die Stu- die wurde 1992 entsprechend dem dama- ligen Forschungsstand geplant und 1993 begonnen. Keiner der beteiligten Ärzte hatte bis zur Präsentation der Endergeb- nisse im November 1999 Zugang zu den Daten, die extern im Institut für Medizi- nische Statistik und Epidemiologie der TU gesammelt wurden. Bis auf das on-si- te-Monitoring entspricht die Studie da- mit GCP-Kriterien. Wir denken, dass in der heutigen Zeit gesundheitsökonomi- sche Aspekte diskutiert werden dürfen, insbesondere bei Therapieverfahren mit bisher nicht verifizierter Wirksamkeit.
Zu Herrn Dr. Hager: Die Tabellierung der Endergebnisse entspricht in über- sichtlicher Darstellung den beiden durchgeführten Studienprojekten sowie M E D I Z I N
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der bekannten Tumorbiologie von Kopf- Hals-Plattenepithelkarzinomen. Zur No- menklatur ist anzumerken, dass es sich bei T1 bis T4 um die Größe des Primär- tumors und nicht um das Tumorstadium handelt (1). Dieses wird mit I bis IV
klassifiziert und subsummiert die Größe des Primärtumors sowie den Halslymph- knotenstatus. Bei keinem der beiden Stu- dienprojekte resultierten signifikante Ef- fekte zugunsten der Mistelgruppe. Die Signifikanz ist statistisch klar definiert.
Die Aufteilung in die beiden Studienpro- jekte Operation sowie Operation und Radiatio (mit Hochrisiko- und Niedri- grisikofällen) wurde bei unterschiedli- chen 5-Jahres-Überlebensraten vorge- nommen. Operation ohne/mit post- operativer Radiatio sind die weltweit an- erkannten Therapiekonzepte bei dieser Tumorentität. Bei Tumoren mit sehr schlechter Prognose ist nicht die Radiatio für diese verantwortlich. Das beschriebe- ne Therapiekonzept wurde entspre- chend (2, 3) gewählt. Es gab und gibt wei- terhin keine Studien, die belegen, dass Therapieunterbrechungen nicht vorge- nommen werden können. Die Firma Weleda gibt Therapieempfehlungen für völlig unterschiedliche Iscador-Aufbe- reitungen an (vgl. Tabelle 1). Die Anzahl auswertbarer Patienten entsprach genau den Vorgaben der Fallzahlplanung. Die Fallzahl ist damit nicht, wie suggeriert wird, zu gering und der als klinisch rele- vant angesetzte Unterschied liegt im üb- lichen Rahmen onkologischer Therapie- optimierungsstudien. Bei zufällig ausge- wählten Patienten, die verblindet analy- siert wurden, waren ML-1-Antikörper bei sämtlichen Patienten, die Eurixor er- hielten, feststellbar. Im Rahmen der Nachuntersuchungen war zudem genau eruiert worden, ob und welche Therapie zusätzlich eingeleitet worden war bezie- hungsweise ob regelmäßig die Injektio- nen vorgenommen worden waren. Es ist bisher nicht belegt, dass die Anwendung eines Mistelextraktes zwingend zu einer Veränderung von Immunparametern und der Lebensqualität führt. Wenn dies so wäre, müsste zumindest aufgrund der Verbesserung der Lebensqualität jedem onkologischen Patienten Mistel gege- ben werden es fragt sich nur, welches Präparat. Eine Immunmodulation unter Therapie ist bisher nicht definiert. Zu Herrn Dr. Weckemann: Auch wenn die
Die regelmäßige Einnahme von Lactob- acillus GG schützt die Magenschleim- haut vor NSAR-Schäden, wie Untersu- chungen bei 16 gesunden Freiwilligen gezeigt haben. Darüber hinaus wirkt sich die Zufuhr von probiotischen Lactobacillusstämmen günstig auf die Verträglichkeit einer Eradikationsthe- rapie bei Helicobacter-pylori-Gastritis aus.Ferner konnten Schweizer Autoren zeigen, dass LC-1-Joghurt (Lactobacillus johnsonii) die Besiedlungsdichte von Helicobacter pylori signifikant zu redu- zieren vermag. Auch die Entzündungs- aktivität nimmt unter dem Einfluss einer angesäuerten Milch ab, während die Effi- zienz eines Antibiobiotikums, zum Bei- spiel Clarithromycin, durch LC-1 nicht
verbessert wird. w
Gotteland M, Cruchet S, Verbeke S: Effect of Lactoba- cillus ingestion on the gastrointestinal mucosal barrier al- terations induced by indomethacin in humans. Alliment Pharmacol Ther. 15; 2001: 11–17.
Dr. M. Gotteland, INTA, University of Chile, Macul 5540, Santiago/Chile.
Armuzzi A, Cremonini F, Gasbarrini A et al.: Effect of Lac- tobacillus GG supplementation on antibiotic-associated gastrointestinal side effects during Helicobacter pylori eradication therapy: A pilot study. Digestion 63; 2001:
1–7.
Dr. A. Gasbarrini, Patologia Medica, Università Cattolica, Policlinico Gemelli, Largo Gemelli 8, 00168 Rom/Italien.
Felley CP, Sipponen P, Michetti P et al.: Favorable effect of an acidified milk (LC-1) on Helicobacter pylori gastritis in man. Eur J Gastroenterol Hepatol 13; 2001: 25–29.
Dr. P. Michetti, Division of Gastroenterology DA-601, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, 330 Brookline Avenue, Boston, MA 02215, USA.
LC-1-Joghurt bei H.-pylori-Infektion?
Referiert
Veröffentlichung von Grossarth-Maticek et al. 1992 bekannt gewesen wäre, wären Studienprotokoll, -durchführung und an- dere Parameter sicherlich nicht geändert worden. Zudem besitzt diese Studie stati- stisch gesehen erhebliche Mängel. Wir denken, dass der Begriff der Selbstregula- tionsgrade eher schwach definiert ist. Wir haben unsere Ergebnisse weder auf ande- re Tumorentitäten, noch auf andere Do- sierungsschemata verallgemeinert. Die Überschrift auf dem Titelblatt musste lei- der so kurz sein, was die Autoren auch zu Diskussionen mit den Verantwort- lichen veranlasst hat. Zu Frau Dr. und Herrn Prof. Gabius: Die genannten aktu- ellen Daten müssen sicherlich ernst ge- nommen werden. Mit der Übertragung auf menschliche Tumoren allgemein soll- te auf der anderen Seite vorsichtig umge- gangen werden. In der genannten EORTC-DKG-Studie wurde Iscador M (welches nach derzeitigem Kenntnisstand kein ML-1 enthält) angewendet.
Insgesamt erscheint es zwingend und erforderlich, Mistelextrakte in kontrol- lierten klinischen Studien anzuwenden,
um dem Mysterium der Misteltherapie wissenschaftlich zu begegnen. Die weite- re Anwendung im Bereich der Er- fahrungsheilkunde sowie positive und negative Interpretationen in Grundla- genversuchen werden die Forschung nach 80 Jahren Misteltherapie nicht es- senziell weiterbringen.
Literatur
1. Hermanek P, Sobin LH, editors. International Union Against Cancer (UICC): TNM classification of malignant tumours. 4th ed. Berlin Heidelberg New York Tokyo:
Springer 1992.
2. Beuth J, Ko HL, Gabius HJ, Burrichter H, Oette K, Pulverer G: Behavior of lymphocyte subsets and expression of ac- tivation markers in response to immunotherapy with ga- lactoside-specific lectin from mistletoe in breast cancer patients. Clin Investig 1992; 70: 658–661.
3. Beuth J, Ko H. L., Tunggal L et al.: Das Lektin der Mistel in der adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom – erste klinische Erfahrungen. Med Welt 1993; 44: 217–220.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. habil.
Miriam Katharina Steuer-Vogt
Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde der TU München, Klinikum rechts der Isar Ismaninger Straße 22
81675 München
