schen und klinischen Befunde verleihen dieser Aussage Gewicht. Sie haben auch Bedeutung für die ethische Beurteilung von Plänen für klinische Studien.
In-vitro-Daten: Das Galaktosid-spezi- fische Lektin der Mistel (VAA, früher auch ML-1 genannt) ist ein potentes Gift, das Tumor- und Normalzellen ohne Zell- typspezifität abtötet (4). Im Niedrigdo- sisbereich (50 pg/mL x 105 Zellen), wirkt es als Mitogen auf Immunzellen, aber auch auf einige Tumorlinien. So wurden 5 von 12 in dieser Untersuchung geteste- ten Tumorlinien (3 Sarkome, 2 Melano- me) signifikant stimuliert (4). Erhöhung der Proliferationsrate erfolgte bei 1 ng/mL ferner in 5 von 30 getesteten Hi- stokulturen menschlicher Tumoren (4).
In-vivo-Daten: Die Ergebnisse zweier Tiermodelle untermauern die Annahme, dass erhöhtes Tumorwachstum durch Lektingabe nicht auf Zellkulturbedin- gungen beschränkt ist. Die Behandlung von Mäusen, denen C3L5 Mammakarzi- nomzellen implantiert wurden, mit Lek- tin in Dosierung und Zeitrahmen, wie für lektinbezogene Präparate empfohlen, führte zu signifikanter Zunahme der Tu- morgröße (in mm3) und der Zahl der Lungenmetastasen (7). Die Auswertun- gen von Tierversuchsreihen an Ratten mit Lektinbehandlung nach chemischer Karzinogenese in der Harnblase weisen gleichfalls in diese Richtung (P = 0,02 für erhöhte Tumorgröße nach Lektinbe- handlung) ([6] und vorhergehende Studi- en).Klinische Daten: In einer aussage- fähigen EORTC/DKG-Studie mit Me- lanompatienten, deren Resultate bei der ASCO-Konferenz 2001 in San Fran- cisco vorgestellt wurden, ist erstmalig belegt, dass die klinische Mistelanwen- dung Patienten schädigen kann. Bei Lymphknoten-positiven Patienten führ- te die Behandlung mit Iscador M (Lek- tingehalt nicht angegeben) zu einer sig- nifikanten Verkürzung des krankheits- freien Intervalls (P = 0,04) und der Ge- samtüberlebenszeit (P = 0,05) sowie zu einer Erhöhung der Zahl der Hirnmeta- stasen (1).
In der Zusammenschau der gegen- wärtigen Datenlage erscheint den Her- ausgebern des Arzneitelegramms die Nutzen-Schaden-Abwägung für Mistel- präparate vom Typ Iscador negativ, so- dass solche Produkte unseres Erachtens
auf die Ebene der präklinischen Prüfung zurückgestuft werden sollten (5).
Dass sich auch Firmen dieser Wissens- lücken in der Risikobewertung bewusst sind, zeigt die Fachinformation Lektinol (Mai 2000). Hiernach sollte die Anwen- dung bei bestimmten Tumorarten nur nach ärztlicher Empfehlung und unter engmaschiger Kontrolle erfolgen, da hierzu noch keine ausreichenden klini- schen Daten vorliegen. In der Broschü- re Hoffnung (Heft 2) eines anderen An- bieters wird auf nicht mehr aktueller Datenbasis auch die Konsequenz ge- nannt, falls die neu entdeckte Substanz vielleicht das Tumorwachstum fördert.
Alle Ergebnisse waren glücklicherweise negativ, denn sonst hätte sich der Einsatz von ML-1 in der Tumortherapie verbo- ten.
Literatur
1. Eggermont AMM, Kleeberg UR, Ruiter DJ, Suciu S: Eu- ropean organization for research and treatment of cancer melanoma group trial experience with more than 2,000 patients, evaluating adjuvant treatment with low or intermediate doses of interferon a-2b. In:
ASCO Educational Book, 37thAnnual Meeting, Spring 2001 (In: Perry MC), American Society of Clinical Oncology, Alexandria, Virginia 2001; 88–93.
2. Gabius HJ, Gabius S: Wohin führt die naturwissen- schaftliche Forschung über Misteltherapie? Dtsch Arz- tebl 1994; 91: A2320–2328 [Heft 36].
3. Gabius S, Gabius HJ: Immunmodulierende Mistel- therapie durch Lektinstandardisierung: ein zwei- schneidiges Schwert? Versicherungsmedizin 1999;
51: 128–138 und 2000; 52: 38–40.
4. Gabius HJ, Darro F, Remmelink M et al.: Evidence for stimulation of tumor proliferation in cell lines und his- totypic cultures by clinically relevant low doses of the galactoside-binding mistletoe lectin, a component of proprietary extracts. Cancer Invest. 2001; 19: 114–
126.
5. Institut für Arzneimittelinformation (Hrsg.): Mistel- extrakt (Iscador und andere): zurück in die präklini- sche Prüfung? Arzneitelegramm 2001; 32: 58.
6. Kunze E, Schulz H, Adamek M, Gabius HJ: Long-term administration of galactoside-specific misteltoe lectin in an animal model: no protection against N-butyl-N- (4-hydroxybutyl)-nitrosamine-induced urinary bladder carcinogenesis in rats and no induction of a relevant local cellular immune response. J Cancer Res Clin On- col 2000; 126: 125–138.
7. Timoshenko AV, Lan Y, Gabius HJ, Lala PK: Immuno- therapy of C3H/HeJ mammary adenocarcinoma with interleukin-2, mistletoe lectin or their combination: ef- fects on tumour growth, capillary leakage and nitric oxide (NO) production. Eur J Cancer 2001; 37:
1910–1920.
Anschrift der Verfasser:
Dr. med. Sigrun Gabius
Prof. Dr. rer. nat. Hans-Joachim Gabius Onkologische Schwerpunktpraxis Sternstraße 12
83022 Rosenheim
Schlusswort
Wir danken für die zahlreichen Kom- mentare zu unserer kontrollierten kli- nischen Studie mit einem normier- ten Viscumextrakt bei Kopf-Hals- Karzinomen. Zum Kommentar von Herrn Dr. Cramer: Das Präparat Pleno- sol von Madaus wird nicht mehr vertrie- ben und wurde durch Lektinol ersetzt.
Somit liegen mir keine Erfahrungen mit diesem Präparat vor. Es wäre im Rah- men dieser klinischen Studie aber auch nicht möglich gewesen, für jeden Patien- ten die individuelle Schwellendosis zu bestimmen. Alle Patienten erhielten ein identisches Behandlungskonzept. Der Stellungnahme von Herrn Dr. Cramer entnehmen wir weiter, dass onkologisch ausbehandelte Patienten in seiner Praxis Plenosol erhielten und sich deren Zu- stand dann über Monate und Jahre stabi- lisierte. Aufgrund solcher beeindrucken- der Erfahrungsberichte sowie den vorlie- genden Grundlagenversuchen zu dem normierten Extrakt Eurixor wurde die Studie initiiert. Wir sind davon ausgegan- gen, dass positive Effekte auch oder ge- rade bei R0-resezierten Tumoren hätten gesehen werden müssen, wenn in fortge- schrittenen Stadien eine stable disease
erreicht wird. Plenosol, Eurixor und Lek- tinol wurden beziehungsweise werden aus dem gleichen Pappelmistelextrakt hergestellt. Die angewandte Dosierung wurde genau auf den Seiten 2589 und 2590 beschrieben. Bezüglich der Stellun- gnahme von Herrn Dr. Struck möchten wir zunächst auf den Vorwurf der fehlen- den Vorurteilsfreiheit eingehen. Die Stu- die wurde 1992 entsprechend dem dama- ligen Forschungsstand geplant und 1993 begonnen. Keiner der beteiligten Ärzte hatte bis zur Präsentation der Endergeb- nisse im November 1999 Zugang zu den Daten, die extern im Institut für Medizi- nische Statistik und Epidemiologie der TU gesammelt wurden. Bis auf das on-si- te-Monitoring entspricht die Studie da- mit GCP-Kriterien. Wir denken, dass in der heutigen Zeit gesundheitsökonomi- sche Aspekte diskutiert werden dürfen, insbesondere bei Therapieverfahren mit bisher nicht verifizierter Wirksamkeit.
Zu Herrn Dr. Hager: Die Tabellierung der Endergebnisse entspricht in über- sichtlicher Darstellung den beiden durchgeführten Studienprojekten sowie M E D I Z I N
Deutsches Ärzteblatt½½Jg. 99½½Heft 18½½3. Mai 2002 AA1245
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A1246 Deutsches Ärzteblatt½½Jg. 99½½Heft 18½½3. Mai 2002
der bekannten Tumorbiologie von Kopf- Hals-Plattenepithelkarzinomen. Zur No- menklatur ist anzumerken, dass es sich bei T1 bis T4 um die Größe des Primär- tumors und nicht um das Tumorstadium handelt (1). Dieses wird mit I bis IV
klassifiziert und subsummiert die Größe des Primärtumors sowie den Halslymph- knotenstatus. Bei keinem der beiden Stu- dienprojekte resultierten signifikante Ef- fekte zugunsten der Mistelgruppe. Die Signifikanz ist statistisch klar definiert.
Die Aufteilung in die beiden Studienpro- jekte Operation sowie Operation und Radiatio (mit Hochrisiko- und Niedri- grisikofällen) wurde bei unterschiedli- chen 5-Jahres-Überlebensraten vorge- nommen. Operation ohne/mit post- operativer Radiatio sind die weltweit an- erkannten Therapiekonzepte bei dieser Tumorentität. Bei Tumoren mit sehr schlechter Prognose ist nicht die Radiatio für diese verantwortlich. Das beschriebe- ne Therapiekonzept wurde entspre- chend (2, 3) gewählt. Es gab und gibt wei- terhin keine Studien, die belegen, dass Therapieunterbrechungen nicht vorge- nommen werden können. Die Firma Weleda gibt Therapieempfehlungen für völlig unterschiedliche Iscador-Aufbe- reitungen an (vgl. Tabelle 1). Die Anzahl auswertbarer Patienten entsprach genau den Vorgaben der Fallzahlplanung. Die Fallzahl ist damit nicht, wie suggeriert wird, zu gering und der als klinisch rele- vant angesetzte Unterschied liegt im üb- lichen Rahmen onkologischer Therapie- optimierungsstudien. Bei zufällig ausge- wählten Patienten, die verblindet analy- siert wurden, waren ML-1-Antikörper bei sämtlichen Patienten, die Eurixor er- hielten, feststellbar. Im Rahmen der Nachuntersuchungen war zudem genau eruiert worden, ob und welche Therapie zusätzlich eingeleitet worden war bezie- hungsweise ob regelmäßig die Injektio- nen vorgenommen worden waren. Es ist bisher nicht belegt, dass die Anwendung eines Mistelextraktes zwingend zu einer Veränderung von Immunparametern und der Lebensqualität führt. Wenn dies so wäre, müsste zumindest aufgrund der Verbesserung der Lebensqualität jedem onkologischen Patienten Mistel gege- ben werden es fragt sich nur, welches Präparat. Eine Immunmodulation unter Therapie ist bisher nicht definiert. Zu Herrn Dr. Weckemann: Auch wenn die
Die regelmäßige Einnahme von Lactob- acillus GG schützt die Magenschleim- haut vor NSAR-Schäden, wie Untersu- chungen bei 16 gesunden Freiwilligen gezeigt haben. Darüber hinaus wirkt sich die Zufuhr von probiotischen Lactobacillusstämmen günstig auf die Verträglichkeit einer Eradikationsthe- rapie bei Helicobacter-pylori-Gastritis aus.Ferner konnten Schweizer Autoren zeigen, dass LC-1-Joghurt (Lactobacillus johnsonii) die Besiedlungsdichte von Helicobacter pylori signifikant zu redu- zieren vermag. Auch die Entzündungs- aktivität nimmt unter dem Einfluss einer angesäuerten Milch ab, während die Effi- zienz eines Antibiobiotikums, zum Bei- spiel Clarithromycin, durch LC-1 nicht
verbessert wird. w
Gotteland M, Cruchet S, Verbeke S: Effect of Lactoba- cillus ingestion on the gastrointestinal mucosal barrier al- terations induced by indomethacin in humans. Alliment Pharmacol Ther. 15; 2001: 11–17.
Dr. M. Gotteland, INTA, University of Chile, Macul 5540, Santiago/Chile.
Armuzzi A, Cremonini F, Gasbarrini A et al.: Effect of Lac- tobacillus GG supplementation on antibiotic-associated gastrointestinal side effects during Helicobacter pylori eradication therapy: A pilot study. Digestion 63; 2001:
1–7.
Dr. A. Gasbarrini, Patologia Medica, Università Cattolica, Policlinico Gemelli, Largo Gemelli 8, 00168 Rom/Italien.
Felley CP, Sipponen P, Michetti P et al.: Favorable effect of an acidified milk (LC-1) on Helicobacter pylori gastritis in man. Eur J Gastroenterol Hepatol 13; 2001: 25–29.
Dr. P. Michetti, Division of Gastroenterology DA-601, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, 330 Brookline Avenue, Boston, MA 02215, USA.
LC-1-Joghurt bei H.-pylori-Infektion?
Referiert
Veröffentlichung von Grossarth-Maticek et al. 1992 bekannt gewesen wäre, wären Studienprotokoll, -durchführung und an- dere Parameter sicherlich nicht geändert worden. Zudem besitzt diese Studie stati- stisch gesehen erhebliche Mängel. Wir denken, dass der Begriff der Selbstregula- tionsgrade eher schwach definiert ist. Wir haben unsere Ergebnisse weder auf ande- re Tumorentitäten, noch auf andere Do- sierungsschemata verallgemeinert. Die Überschrift auf dem Titelblatt musste lei- der so kurz sein, was die Autoren auch zu Diskussionen mit den Verantwort- lichen veranlasst hat. Zu Frau Dr. und Herrn Prof. Gabius: Die genannten aktu- ellen Daten müssen sicherlich ernst ge- nommen werden. Mit der Übertragung auf menschliche Tumoren allgemein soll- te auf der anderen Seite vorsichtig umge- gangen werden. In der genannten EORTC-DKG-Studie wurde Iscador M (welches nach derzeitigem Kenntnisstand kein ML-1 enthält) angewendet.
Insgesamt erscheint es zwingend und erforderlich, Mistelextrakte in kontrol- lierten klinischen Studien anzuwenden,
um dem Mysterium der Misteltherapie wissenschaftlich zu begegnen. Die weite- re Anwendung im Bereich der Er- fahrungsheilkunde sowie positive und negative Interpretationen in Grundla- genversuchen werden die Forschung nach 80 Jahren Misteltherapie nicht es- senziell weiterbringen.
Literatur
1. Hermanek P, Sobin LH, editors. International Union Against Cancer (UICC): TNM classification of malignant tumours. 4th ed. Berlin Heidelberg New York Tokyo:
Springer 1992.
2. Beuth J, Ko HL, Gabius HJ, Burrichter H, Oette K, Pulverer G: Behavior of lymphocyte subsets and expression of ac- tivation markers in response to immunotherapy with ga- lactoside-specific lectin from mistletoe in breast cancer patients. Clin Investig 1992; 70: 658–661.
3. Beuth J, Ko H. L., Tunggal L et al.: Das Lektin der Mistel in der adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom – erste klinische Erfahrungen. Med Welt 1993; 44: 217–220.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. habil.
Miriam Katharina Steuer-Vogt
Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde der TU München, Klinikum rechts der Isar Ismaninger Straße 22
81675 München
