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ine Organtransplantation war lan- ge Zeit für HIV-infizierte Patien- ten undenkbar. Die wenigen ver- fügbaren Organe sollten Menschen mit besseren Überlebenschancen im- plantiert werden, so die herrschende Meinung. Es bestand zudem die Sorge, dass eine im Anschluss an die Trans- plantation erforderliche Immunsup- pression den Infektionsverlauf von HIV ungünstig beeinflussen würde.Hinzu kamen Vorbehalte der Opera- teure, derartige Hochrisikoeingriffe an infektiösen Patienten vorzunehmen.
Wegen der knappen Ressourcen war daher kaum ein Zentrum bereit, HIV- Patienten zu transplantieren. Noch 1997 lehnten es rund 90 Prozent al- ler amerikanischen Transplantations- zentren ab, selbst asymptomatische HIV-Patienten zu transplantieren, die
„sonst geeignete Kandidaten gewesen wären“ (24).
Durch die Einführung hochaktiver antiretroviraler Kombinationstherapi- en (HAART) hat sich die Lebenssitu- ation von HIV-infizierten Patienten grundlegend geändert. Dies hat auch in Deutschland zu einem allmählichen Umdenken geführt. Nach den Richt- linien der Bundesärztekammer zur Or- gantransplantation gemäß § 16 Trans- plantationsgesetz vom 28. Februar 2003 können HIV-positive Patienten „nach Prüfung aller Einzelumstände“ auf War- telisten gesetzt werden; vereinzelt sind auch schon Fälle publiziert worden (1, 22, 30, 32).
Künftig ist damit zu rechnen, dass allein durch die deutlich verlängerte Überlebenszeit bei mehr HIV-Patien- ten Transplantationen erforderlich sein werden als früher. Wegen des erhöhten Risikos einer Leberinsuffizienz im Rah- men HIV-typischer Komorbiditäten wie beispielsweise Hepatitis C und He- patitis B wird vor allem der Bedarf an
Leberorganen steigen. Von den 40 000 bis 60 000 HIV-Patienten in Deutsch- land sind etwa 15 Prozent mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) koinfiziert, und rund zehn Prozent sind Träger des Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs).
In einigen HIV-Kohorten ist Leberver- sagen inzwischen eine häufigere Todes- ursache als Aids. Neben den Leberer- krankungen spielen allerdings zuneh- mend auch Nierenerkrankungen eine Rolle.
Allein die HIV-assoziierte Nephro- pathie, die vor allem bei dunkelhäu- tigen Patienten auftritt, macht in den USA inzwischen etwa zehn Prozent aller neuen Dialysefälle aus. Auch in Deutschland ist daher mit einem stei- genden Bedarf an Nierentransplanta- ten zu rechnen, zumal sich die Präva- lenz niereninsuffizienter HIV-Patienten nicht nur durch das höhere Lebensalter der Patienten, sondern auch durch den zunehmenden Einsatz potenziell ne- phrotoxischer Substanzen noch erhö- hen dürfte. Im Folgenden wird die aktu- elle Daten- und Argumentationslage zur Organtransplantation bei HIV-Pati- enten beschrieben.
Kürzere Überlebenszeiten HIV-Infizierter
Ein häufiges Argument gegen eine Or- gantransplantation bei HIV-infizier- ten Patienten sind deren vermeintlich schlechteren Überlebenschancen. Die- ses Argument ist aus zwei Gründen nicht länger haltbar:
>Erstens aus ethischen Erwägungen, weil auch eine möglicherweise schlech- tere Überlebenschance kein genereller Ablehnungsgrund sein darf. Dies gilt be- reits wegen der vielen älteren Patienten, Patienten mit anderen Begleiterkran- kungen wie zum Beispiel Diabetikern, S P E K T R U M
Organtransplantation bei HIV-Infektion
Diskussionsgrundlage vor dem
Hintergrund verbesserter antiretroviraler Therapie
Zusammenfassung
Eine Organtransplantation war lange Zeit für HIV-infizierte Patienten undenkbar. Durch die Einführung hochaktiver antiretroviraler Kom- binationstherapien (HAART) hat sich die Le- benssituation dieser Patienten jedoch grund- legend geändert, sodass ein genereller Aus- schluss der Patienten von Organtransplanta- tionen nicht länger gerechtfertigt scheint.
Wegen der Herausforderungen in der klini- schen Betreuung von HIV-Patienten ist aller- dings eine enge interdisziplinäre Zusammen- arbeit vor und nach der Organtransplantati- on erforderlich. Es wird die aktuelle Daten- und Argumentationslage zu der Thematik be- schrieben.
Schlüsselwörter: HIV-Infektion, Aids, Organ- transplantation, antiretrovirale Therapie, HAART
Summary
Organ Transplantation in
HIV-Infected Patients – Discussion in The Light of Improved Therapy
For a long time organ transplantation in HIV- infected patients was inconceivable. With the introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART) the situation has fundamen- tally changed, and there is no longer a justifi- cation for withholding organ transplantations from HIV-infected patients. With respect to the challenges in clinical management, how- ever, an interdisciplinary collaboration before and after transplantation seems essential.
The current discussion on this topic in the light of newer data is presented.
Key words: HIV infection, AIDS, organ trans- plantation, antiretroviral therapy, HAART
1Infektionsambulanz (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat.
Michael Kneba), Universitätsklinikum Schleswig-Hol- stein, Campus Kiel
2Medizinische Klinik und Poliklinik I (Direktor: Prof. Dr.
med. Tilman Sauerbruch), Universität Bonn
Christian Hoffmann1 Jürgen K. Rockstroh2
denen auch Organe transplantiert wer- den, obwohl deren Prognose teilweise deutlich schlechter ist. Nach den Richtli- nien der Bundesärztekammer ist bei der Entscheidung über die Aufnahme auf die Warteliste für eine Organtransplan- tation abzuwägen, „ob die individuelle medizinische Gesamtsituation des Pati- enten einen längerfristigen Transplanta- tionserfolg erwarten lässt.“ Lebertrans- planteure erwarten daher von einem Pa- tienten vor Aufnahme auf die Warteliste meist eine von der Lebererkrankung unabhängige Lebenserwartung von mindestens zehn Jahren. Welchem HIV- Patienten kann man durch die Ein- führung von HAART eine solche Zeit- spanne heute nicht zusprechen? Große Kohortenstudien zeigen einen dramati- schen Rückgang der HIV-assoziierten Morbidität und Mortalität (13).
>Zweitens ist auch die medizinische Situation bei den Transplantationen bei HIV-positiven Empfängern heute an- ders als noch vor fünf oder sechs Jahren.
Die Erfahrungen aus der Zeit vor Ein- führung von HAART waren schlecht, sowohl bei Nieren- als auch bei Leber- transplantationen. Transplantat- und Pa- tientenüberleben waren im Vergleich zu
nicht infizierten Patienten relativ kurz (2, 7, 26). Dies scheint sich mit HAART zu ändern. Es gibt inzwischen eine Reihe von Kohortenstudien, die überwiegend über gute Erfahrungen berichten (Tabel- le). In den USA wurden in einem natio- nalen Koordinationsprojekt die Ein- schlusskriterien der Patienten festgelegt auf: CD4-Zellzahlen höher als 200/µL bei Nierentransplantation und höher als 100/µL bei Lebertransplantation, keine Aids-Erkrankungen in der Anamnese und eine HIV-Plasmavirämie unter 50 Kopien/ mL unter einer mindestens drei- monatigen HAART. Wegen der bislang guten Erfahrungen wurden die Ein- schlusskriterien inzwischen für Patien- ten mit Aids in der Vorgeschichte erwei- tert.
Reinfektion der
transplantierten Organe bei HBV und HCV
Ein Problem – nicht nur bei HIV-infi- zierten Patienten – ist die Reinfektion der transplantierten Organe, vor allem bei Hepatitis C. Bei HCV ist die Re- infektion fast unausweichlich. Zumin-
dest ein Teil der Patienten stirbt an einer Transplantatzirrhose (oder muss retransplantiert werden). Obgleich eine Transplantatreinfektion erfolgreich mit Interferon und Ribavirin behandelt werden kann, scheint die HCV-Infek- tion ein unabhängiger Faktor für ein schlechteres Überleben auch bei HIV- infizierten Patienten nach einer Leber- transplantation zu sein (16, 19). Bei Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) lässt sich dagegen eine Reinfek- tion in der Regel mit Immunglobulinen und Lamivudin verhindern. Hier ist mit Lamivudinresistenzen zu rechnen, die jedoch durch neuere Nukleosid- bezie- hungsweise Nukleotidanaloga wie Ade- fovir, Tenofovir oder Entecavir vermut- lich suffizient behandelt werden kön- nen.
Verschlechterung der Immunkompetenz durch Immunsuppressiva
Häufig wird auf die Gefahr der Ver- schlechterung der HIV-Infektion durch die immunsuppressive Therapie hinge- wiesen. Die Befürchtungen richten sich besonders auf Herpesviren, da diese Vi- ren beziehungsweise ihre Reaktivierun- gen sowohl HIV-Patienten als auch transplantierte Patienten gefährden können (8). Eine Verschlechterung der Immunlage ist in den Patientenserien unter HAART bislang jedoch nicht beobachtet worden. In der bislang größ- ten US-Kohorte gab es lediglich zwei schwere Infektionen (eine Zytomega- lievirusinfektion, eine Soor-Ösophagi- tis). Bei den meisten Patienten blieb die CD4-Zellzahl stabil.
In der deutschen Untersuchung (30) entwickelte sich bei einem Patienten ein Kaposi-Sarkom, das unter Redukti- on der Immunsuppressiva regredient war. Überdies werden Immunsuppres- siva wie zum Beispiel Ciclosporin oder Mycophenolat seit längerem bei HIV- infizierten Patienten getestet, um als In- hibitoren der Lymphozytenproliferati- on das Substrat für HI-Viren zu redu- zieren. Obwohl der antivirale Effekt in diesen Studien begrenzt war, zeigten sich zumindest keine immonologischen Nachteile wie vermehrt auftretende In- fektionen (6, 12, 18, 20).
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´ Tabelle ´
Kohortenstudien zu Organtransplantation
Literatur n Verlauf, wesentliche Ergebnisse
Prachalias 2001 (England) 5 L 5/5 überlebten Tx, aber 3/5 verstarben nach 6–25 Mo (alle (17) durch HCV). 2 lebend, komplikationsfrei nach 4, 25 Mo Norris 2003 (England) 12 L 7/7 Patienten ohne HCV leben (4–67 Mo), alle 5 Patienten
(16) mit HCV verstorben (nach 95–784 Tagen)
Roland 2003 (USA) 26 N Medianes FU 314 Tage. Einjahresüberleben von Patient (21) 19 L und Transplantat für Niere 91% und 71%, für Leber 92 %
und 79 % – keine Unterschiede zur UNOS-Database HIV- negativer Personen
Vittecoq 2003 (Frankreich) 7 L 6/7 leben nach FU von 14 Mo, relativ viele Komplikationen (29) (2 Niereninsuffizienzen, 2 Diabetes mellitus, 2 Pankreati-
tiden, 4 respiratorische Probleme)
Vogel 2003 (Bonn) 4 L 3/4 leben nach FU 3–66 Mo, bislang 1 Todesfall durch (30) zerebrale Ischämie, 1 Aids-Erkrankung (Kaposi-Sarkom) Neff 2003 (USA) 16 L 14/16 leben, 12/14 > 1 Jahr. 6/16 mit „akuter Abstoßung“,
(15) 6/16 mit Tacrolimus-Toxizität durch Inter-
aktionen mit HAART. Patienten- und Transplantat- Überleben mit HIV-negativen Patienten „vergleichbar“
Ragni 2003 (USA) 24 L Überleben 87 %, 73 %, 73 % nach 12, 24 und 36 Monaten
(19) (zum Vergleich: 87 %, 82 %, 78 % bei HIV-negativen
Patienten)
FU, Follow-up; Mo, Monate; N, Niere; L, Leber; Tx, Transplantation; HCV, Hepatitis-C-Virus; HAART, hochaktive antiretrovirale Kombinations- therapie. Teilweise wurden Patienten mehrfach ausgewertet (Roland 2003, Neff 2003 und Ragni 2003 sowie Prachalias 2001 und Norris 2003)
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Interaktionen
zwischen Immunsuppressiva und HAART
Ein wichtiges, aber beherrschbares Problem sind mögliche Interaktionen zwischen Immunsuppressiva und anti- retroviralen Substanzen, vor allem den Proteaseinhibitoren (PI). Die Calci- neurininhibitoren Ciclosporin und Ta- crolimus werden wie die PI über das Cytochrom-p450-Enzym CYP3A4 me- tabolisiert (23). Hieraus können in Kombination mit HAART erhebliche Spiegeländerungen resultieren. So muss Tacrolimus in Gegenwart von PI re- duziert werden, und zwar meist um das 10- bis 20fache. Unter PI-freien Kombinationen ist dagegen meist kei- ne Tacrolimusreduktion notwendig (10, 11). Auch über Interaktionen mit Ciclosporin ist berichtet worden (3, 9, 25, 28). Bei drei Patienten, die auf eine Lopinavir/Ritonavir enthaltende HAART-Kombination umgestellt wur- den, mussten die täglichen Ciclospo- rindosen auf fünf bis 20 Prozent der ursprünglichen Dosis reduziert wer- den (31). Auch die PI werden, wenn sie mit Ciclosporin A kombiniert sind, in ihren Plasmaspiegeln etwas verrin- gert (9).
Jeder Patient muss also individuell eingestellt werden. Ein Absetzen, Um- setzen oder Wiedereinsetzen einer HAART darf nur unter engmaschi- gen Spiegelkontrollen von Tacrolimus, Ciclosporin A und, sofern möglich, an- tiretroviralen Substanzen, geschehen.
Andere Organe als Leber und Niere: Herz, Pankreas
Im Juni 2003 sorgte ein Bericht über die erste erfolgreiche Herztransplan- tation der Welt bei einem Aids-Patien- ten für Aufsehen (5). Ein weiterer Fall (ebenfalls Überleben von bislang mehr als zwei Jahren) wurde inzwi- schen publik (14). Aus der Zeit vor Einführung von HAART gibt es nur sehr wenige Erfahrungen. Es gibt al- lerdings den Fall eines perioperativ in- fizierten Patienten, der nach sechs Jah- ren an Aids verstarb (4). Kürzlich wur- de der erste Fall einer kombinierten Nieren-Pankreas-Transplantation aus
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der Schweiz berichtet (27). Auch die- ser Patient überlebte mehr als zwei Jahre, war allerdings zuvor asympto- matisch hinsichtlich der HIV-Infektion und benötigte bislang keine HAART.
Dennoch lassen diese Einzelbeispiele vermuten, dass auch die Transplantati- on anderer Organe als Leber und Nie- re bei HIV-infizierten Patienten mög- lich ist.
Es gibt heute keinen Grund, HIV- infizierte Patienten nicht auf Warteli- sten für Organe zu setzen. Essenziell ist allerdings eine enge interdisziplinä- re Zusammenarbeit vor und nach der Organtransplantation. Wünschenswert wäre die Koordination einer nationa- len, prospektiven Studie.
Manuskript eingereicht: 16. 2. 2004, angenommen:
7. 7. 2004.
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sin- ne der Richtlinien des International Committee of Medi- cal Journal Editors besteht.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2814–2816 [Heft 42]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4204 abrufbar ist.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Jürgen Rockstroh Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25, 53105 Bonn E-Mail: rockstroh@uni-bonn.de
AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT
MEDIZINGESCHICHTE(N))
Antike Medizin Aderlass
Zitat:„Die Adern an den Armen soll man mit Binden festhalten.Denn das umhüllen- de Fleisch ist bei vielen nicht gut mit der Ader verbunden. Da das Fleisch leicht weg- rutscht, kommt es vor, daß die Schnitte in beiden (Armen und Fleisch) nicht aufein- ander passen.Dann geschieht es,daß die umhüllte Ader sich aufbläht und der Fluß des Blutes gehemmt wird;vielfach bildet sich aus diesem Grunde Eiter. Daher scheint die- se Behandlung zwei Schäden mit sich zu bringen, den Operierten Schmerzen, dem Operateur einen sehr schlechten Ruf. Dieselbe Vorschrift gilt für alle Adern.“
Hippokratische Schrift „Der Arzt“ (4. Jahrhundert vor Christus). In: Hippokrates: Schriften. Die Anfänge der abendländi- schen Medizin. Herausgegeben von Hans Diller, Hamburg 1962, Seite 91. – Der Aderlass ist ein klassischer chirurgischer Eingriff, der, gemäß der traditionellen Humoralpathologie (Säftelehre), von der Antike bis ins 19. Jahrhundert hinein sehr häufig gegen alle möglichen Erkrankungen angewandt wurde.
Medizin und Philosophie Max Scheler
Zitat:„Ich glaube es war im Herbst 1923, daß ich beim Öffnen meiner Haustür in der Plöck 68 in Heidelberg einen kleinen, untersetzten, unrasierten Mann sah, der wenig Gepäck und ein grünes bayrisches Hütchen trug. Es war Max Scheler. Er verweilte ei- nige Tage in Heidelberg und war mein Wohngast. [...] [Er] war ein Philosoph, in dem nicht nur das Gehirn, sondern das Herz und, wenn man so sagen darf, auch der Bauch, kurzum alles Fleisch philosophiert. [...] Die ‚Leib-Seele-Einheit' war bei Scheler (1915 [1]) kein Problem, sondern sein problematischer Zustand. Er brauchte nicht darüber Experimente anzustellen, sondern er selbst war ein Experiment darüber, und er hatte keine Wahl,es zu machen oder zu lassen;er war wirklich ein leibhaftiges experimentum crucis. [...] Scheler war das geistigste Tier, das ich je gesehen.“
Viktor von Weizsäcker: Natur und Geist. Erinnerungen eines Arztes (1954). In: Ders.: Gesammelte Schriften. Band.1. Frank- furt am Main 1986, Seite 29, 31 beziehungsweise 33. – [1] Anspielung auf Max Schelers Abhandlung „Das Ressentiment im Aufbau der Moralen“ (1915). – Weizsäcker (1886-1957), ab 1923 Extraordinarius für Neurologie in Heidelberg, 1941–1945 Ordinarius in Breslau, ab 1946 Ordinarius für „Allgemeine klinische Medizin“ in Heidelberg, Begründer der
„anthropologischen Medizin“ und Wegbereiter der Psychosomatik.Der Einfluss des Philosophen Scheler (1874–1928) auf Weizsäckers Theoriebildung ist kaum zu überschätzen.
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Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 4215. Oktober 2004 AA1
Literaturverzeichnis Heft 42/2004
Organtransplantation bei HIV-Infektion
Diskussionsgrundlage vor dem
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