ÜBERSICHTSARBEIT
Chronische myeloische Leukämie
Therapie und Monitoring
Nikolas von Bubnoff, Justus Duyster
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Für die Therapie der bcr-abl-positiven chroni- schen myeloischen Leukämie (CML) bestehen die Optio- nen Chemotherapie, Immuntherapie, allogene Stammzell- transplantation und molekulare Therapie. Der Tyrosinki- naseinhibitor Imatinib wurde 2002 für die Therapie der CML zugelassen. Daten aus klinischen Studien erlauben einen Vergleich der Therapieoptionen.
Methode: Selektive Literaturanalyse zu Therapie und Moni- toring der CML unter Einbeziehung von 94 Originalarbeiten sowie den Empfehlungen eines internationalen Experten- komitees und der Fachgesellschaften; Stand November 2009.
Ergebnisse: Bei Patienten mit CML in chronischer Phase zeigt eine klinische Phase-3-Studie mit Imatinib ein pro- gressionsfreies Überleben von 93 Prozent und ein Gesamt- überleben von 88 Prozent nach sechs Jahren. Damit be- steht eine klare Überlegenheit zu Interferon-alpha, Hydro- xyurea und Busulfan. Die allogene Transplantation stellt aufgrund der transplantationsassoziierten Mortalität eine Reserveoption dar. Ein unzureichendes zytogenetisches Ansprechen auf Imatinib besteht bei CML in chronischer Phase bei etwa jedem vierten Patient und erfordert eine Therapieumstellung. Bei Vorliegen einer Imatinib-Resis- tenz in chronischer Phase können mit den neuen Tyrosin- kinaseinhibitoren Dasatinib oder Nilotinib in der Mehrzahl der Fälle erneut Remissionen erzielt werden.
Schlussfolgerung: Imatinib stellt derzeit die initiale Stan- dardtherapie der CML in chronischer Phase dar. Ein regel- mäßiges hämatologisches und zytogenetisches Monitoring unter Therapie mit Imatinib ist unabdingbar, um Patienten zu identifizieren, die von einer Imatinib-Therapie nur unzu- reichend profitieren.
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(7): 114–21 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0114
E in internationales Expertenteam hat für das Management der chronischen myeloischen Leukä- mie (CML) Empfehlungen erarbeitet (1, 2), welche die Basis für Therapieempfehlungen und Leitlinien (3, 4) darstellen. Imatinib wurde 2002 für die Therapie der bcr-abl-positiven CML zugelassen und wird derzeit einheitlich als die initiale Standardtherapie für Patien- ten in chronischer Phase angesehen. In der Praxis wer- den die Empfehlungen zu Therapie und Monitoring der CML häufig nicht beachtet. Für viele Patienten geht die Chance auf eine dauerhafte Remission so unwieder- bringlich verloren. Für die Therapie der Imatinib-resis- tenten oder -intoleranten CML hat man mit Dasatinib und Nilotinib zwei weitere Abl-Kinaseinhibitoren zu- gelassen. Damit ist das Management der CML komple- xer. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, vor dem Hinter- grund existierender Empfehlungen und unter Berück- sichtigung aktueller Studienergebnisse eine Hilfestel- lung für das Management aufzuzeigen. Hierzu führten die Autoren eine selektive Literaturrecherche unter Ein- beziehung von Publikationen, die folgende Aspekte un- tersuchen, durch:
● klinische Studien zu Therapie und Monitoring
● prognostische Relevanz der Remission unter The- rapie mit Imatinib
● klinische Studien mit Dasatinib oder Nilotinib bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib.
Angesichts der paradigmatischen Bedeutung von Ima- tinib für die Entwicklung und klinische Prüfung neuer Wirkstoffe in der Onkologie erscheint diese Übersichts- arbeit geeignet, auch nicht unmittelbar an der Behand- lung der CML beteiligten Ärzten einen Überblick zu geben.
Basisinformation
Die CML ist eine neoplastische Erkrankung der hä - matopoetischen Stammzelle. Die Inzidenz beträgt 2 pro 100 000/Jahr. Der Erkrankungsgipfel liegt bei 50–55 Jahren (e1). Kennzeichnend ist das Philadelphia- Chromosom (e2), das Produkt einer Translokation der Chromosomen 9 und 22 (e3). Das resultierende Fusi- onsprotein entspricht einer aktivierten Kinase. Kinase - inhibitoren wie Imatinib blockieren die Aktivität von bcr-abl (e4, e5). Die CML ist eine der wenigen mali- gnen Erkrankungen bei der ein singuläres Onkogen (bcr-abl) krankheitsauslösend wirkt (e6, e7). Dies ist der Grund für die ausgezeichnete Wirksamkeit moleku- lar zielgerichteter Therapien bei dieser Entität. Die Dia - gnose erfordert den Nachweis der bcr-abl-Translokati-
III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Uni- versität München: PD Dr. med. von Bubnoff, Univ.-Prof. Dr. med. Duyster
on mittels Zytogenetik, Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Western-blot-Test. Die Erkrankung wird meist in der initialen chronischen Phase (CP) diagnosti- ziert, die unbehandelt nach drei bis fünf Jahren in eine Akzelerationsphase (AP) und schließlich in eine Blas- tenkrise (BC) fortschreitet. Charakteristisch für die CP ist eine Leukozytose bis über 100 000/µL mit einer kontinuierlichen Linksverschiebung bis zum Myelo- blasten oder Promyelozyten sowie eine Splenomegalie.
Merkmale der Akzeleration sind
● Vermehrung blastärer Zellen in Blut oder Kno- chenmark
● Anstieg oder Abfall der Thrombozyten
● Zunahme der Basophilen im peripheren Blut oder
● zusätzliche Chromosomenanomalien (e8).
Die Blastenkrise entspricht mit einer Vermehrung blas- tärer Zellen (≥ 20 %) in Blut oder Knochenmark dem klinischen Bild einer akuten Leukämie. Das Monito- ring der CML unter Therapie umfasst neben einem Blutbild die Quantifizierung von bcr-abl in Blut und Knochenmark. Dabei werden drei Ebenen der Remissi- on unterschieden (Grafik 1, Tabelle 1) (1, e9).
Therapie der chronischen Phase
In der chronischen Phase (CP) stehen der Abl-Kinase - inhibitor Imatinib, Interferon-alpha (IFN, gegebenen- falls in Kombination mit dem Zytostatikum Cytarabin in niedriger Dosierung), das Zytostatikum Hydroxy - urea sowie die allogene Stammzelltransplantation zur Verfügung. Mit Hydroxyurea können hämatologische, nicht jedoch zytogenetische Remissionen erreicht wer- den (e10, e11), sodass Hydroxyurea heute zur initialen oder palliativen Zytoreduktion Verwendung findet. Mit IFN mit oder ohne Cytarabin kann in 70 bis 80 % der Fälle eine hämatologische und in 5 bis 15 % eine kom- plette zytogenetische Remission (CCyR) erzielt werden (e12–e15). In einer Metaanalyse bestand unter IFN ein Überlebensvorteil gegenüber Hydroxyurea oder Busul- fan (5-Jahres-Überleben 57 % versus 42 %) (e16). Die Kombination IFN mit oder ohne Cytarabin wurde daher Ende der 1990er Jahre als konventionelle Standardthe- rapie der chronischen Phase angesehen.
Imatinib wurde als ATP-kompetitiver Inhibitor der Tyrosinkinasen PDGFR, cKit und abl (Kasten Glos-
sar) entwickelt (e4, e5) und ist seit 2002 für die The-rapie der CML zugelassen. In einer Phase-2-Studie mit Imatinib 400 mg täglich bei Patienten in CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber IFN erreichten 96 % der Patienten eine komplette hämatologische Remission (CHR) und 57 % eine CCyR (5). Das pro- gressionsfreie Überleben nach sechs Jahren betrug 61 %, das Gesamtüberleben 76 %.
In der Erstlinientherapie der CP mit Imatinib 400 mg täglich konnte in einer randomisierten Phase- 3-Studie im Vergleich zu IFN plus Cytarabin eine Überlegenheit hinsichtlich der hämatologischen, zy- togenetischen und molekularen Remissionen de- monstriert werden (6, 7). Nach 19 Monaten lag die CCyR-Rate mit Imatinib bei 76 % im Vergleich zu 15 % für IFN plus Cytarabin (6). Nach sechs Jahren
waren noch 63 % der Patienten in CCyR und unter Imatinib-Studienmedikation (8). In dem Behand- lungsarm mit IFN und Cytarabin hatten nach 19 Mo- naten 58 % der Patienten in den Imatinib-Arm ge- wechselt, davon 43 % aufgrund von Nebenwirkun- gen. Im Vordergrund standen Müdigkeit, Depression, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Neutropenie und Thrombozytopenie (6). Diese hohe Crossover-Rate (65 % nach fünf Jahren) erschwert den Vergleich der Studienarme, der Vergleich des Imatinib-Arms mit dem IFN plus Cytarabin-Arm einer anderen Phase- 3-Studie, zeigt jedoch mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 90 % versus 82 % und einem Überleben von 92 % versus 84 % einen Vorteil für Imatinib bereits nach drei Jahren (9). Diese Ergebnis- se dieser Studie etablierten Imatinib 400 mg täglich als die Standardtherapie der CML in CP (1–4) und konnten außerhalb von Studien bestätigt werden (10).
Eine Heilung der CML ist derzeit nur durch eine allogene Stammzelltransplantation möglich (e10, e17–e19). In früher CP liegt das 5-Jahres-Überleben nach allogener Transplantation zwischen 25 % und
GRAFIK 1
Beziehung zwischen Leukämielast, Ansprechen und Zahl der bcr-abl- Transkripte im peripheren Blut bei CML (adaptiert nach [1] und [15]). Mit abnehmender Krankheitslast normalisiert sich zunächst das Blutbild (hämatologische Remission). Die zytogenetische Remis- sion dokumentiert den Abfall Philadelphia-positiver Metaphasen im Knochenmark. Die molekulare Remission zeigt den Rückgang der bcr-abl-Transkripte im peripheren Blut oder Knochenmark. Nach Er- reichen einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) ist ein bcr-abl-Monitoring mittels quantitativer real-time PCR (qRT-PCR) er- forderlich. Die molekulare Remission wird ausgedrückt als Quotient bcr-abl zu Kontrollgen (bcr-abl-Ratio) oder als „Log-Reduktion“ im Vergleich zu einem Standard (14). CMR; komplette molekulare Re- mission; bcr-abl-Transkripte nicht detektierbar, das heißt qRT-PCR und nested PCR negativ).
70 % (1, e20–e22). Demgegenüber steht eine 6-Jah- res-Überlebensrate von 88 % mit Imatinib (8). Es gibt keine randomisierten klinischen Studien, die einen di- rekten Vergleich beider Therapieformen erlauben.
Aufgrund der Transplantations-assoziierten Morbidi- tät und Mortalität sowie der Wirksamkeit und Ver- träglichkeit besteht derzeit ein Konsens über die Wahl von Imatinib als Erstlinientherapie der CP (1–4). Eine Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation besteht bei Therapieresistenz gegenüber Imatinib und neueren Tyrosinkinaseinhibitoren sowie bei Progres- sion in Akzelerationsphase oder Blastenkrise.
Nebenwirkungen von Imatinib
Insgesamt ist Imatinib ein sehr gut verträgliches Me- dikament. Schwerwiegende Nebenwirkungen (NW) (Grad 3/4) betreffen vor allem die Hämatopoese und sind zum Teil auf die antileukämische Wirkung zu- rückzuführen. Am häufigsten treten Neutropenien (17 % in CP bis 64 % in BC) (11, e23, e24), Thrombo- zytopenie (9 % in CP bis 62 % in BC) (11, e23, e24), erhöhte Leberenzyme (5 % in CP) (11) und Flüssig- keitsretention (5,8 % in BC) (e23) auf. Andere relativ häufig auftretende Nebenwirkungen (> 10 % der Pa- tienten) sind überwiegend mild (Grad 1) oder moderat (Grad 2). Hier sind Flüssigkeitsretention (11–60 %), Übelkeit (50–65 %), Erbrechen (17–49 %), Bauch- schmerzen (10–37 %), Muskelkrämpfe (25–49 %), muskuloskeletale Schmerzen (12–47 %), Müdigkeit (8–39 %), Hautausschlag (22–40 %), Diarrhoe (24–45 %) und Kopfschmerzen (10–37 %) zu nennen.
Interessanterweise treten diese NW vorwiegend in den ersten beiden Jahren der Therapie auf, danach nimmt die Häufigkeit von NW deutlich ab (6, 11, e23, e24). Ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib auf- grund von Nebenwirkungen ist selten und betrug in
klinischen Studien zwischen 3 bis 5 % (8, e23, e24).
Eine seltene, aber potenziell bedrohliche NW ist die Entwicklung einer Stauungsherzinsuffizienz, die in einer Häufigkeit von 0,2 bis 0,6 % beobachtet wurde (e25–e29). Für das Management von Imatinib-NW sollte man aktuelle Empfehlungen beachten (4, 12, 13). Wechselwirkungen mit gleichzeitig eingenom- menen Medikamenten sollte man insbesondere im Hinblick auf Wirkstoffe, die CYP4503A4/5 induzie- ren oder hemmen, berücksichtigen (4, 12, 13). Der Verzehr von Grapefruit und Sternfrucht kann die Ima- tinib-Plasmakonzentration erhöhen (4, 12, 13).
Monitoring in chronischer Phase
Ein regelmäßiges Monitoring ist notwendig, um rechtzeitig zu erkennen, ob die Patienten gut auf die Therapie ansprechen. Empfehlungen zum Monito- ring wurden erarbeitet (Tabellen 1 und 2) (1–4, 14–16). Bei Erstlinientherapie mit Imatinib ist das Erreichen einer hämatologischen und zytogeneti- schen Remission nach drei, sechs und zwölf Monaten prognostisch relevant im Hinblick auf progressions- freies sowie Gesamtüberleben (9, 11, 17, 18). Bei Fortsetzen der Therapie ohne zytogenetische Remis- sion droht ein Fortschreiten der Erkrankung in Akze- leration oder Blastenkrise. Das Nichterreichen einer CCyR nach zwölf Monaten war in einer Studie mit einem geringeren Überleben nach fünf Jahren ver- bunden (98 % versus 86 %) (18). Das Erreichen einer kompletten molekularen Remission (CMR) spiegelt eine niedrige Krankheitslast wider (Grafik 1), ist je- doch nicht mit einer Heilung gleichzusetzen. Nach Absetzen von Imatinib in CMR erleidet die Hälfte der Patienten ein molekulares, bei ausbleibender Be- handlung auch ein zytogenetisches und hämatologi- sches Rezidiv (e30–e35).
TABELLE 1
Definitionen der Remission*1
*1aktuelle Empfehlungen für das Monitoring der CML in chronischer Phase unter Imatinib-Therapie;
modifiziert nach den Empfehlungen des European Leukemia Net (ELN) (1, 2, 14–16).
*2Nach bestätigter CCyR wird ein zytogenetisches Monitoring alle zwölf Monate empfohlen, sofern ein regelmäßiges molekulares Monitoring nicht gewährleistet werden kann und sollte in jedem Fall bei suboptimalem Ansprechen oder Therapieversagen sowie bei Auftreten einer unklaren Anämie, Leukozytopenie oder Thrombozytopenie durchgeführt werden.
Ph, Philadelphia-Chromosom; G, Giga Definition
CHR (komplette hämatologische Remission)
zytogenetische Remission (Knochenmark)
molekulare Remission (qRT-PCR, peripheres Blut)
Monitoring (CML CP, Therapie mit Imatinib) – Leukozyten < 10 G/L
– Thrombozyten < 450 G/L
– Differenzialblutbild ohne granulozytäre Vorläufer – < 5 % Basophile (alle Parameter gelten für peripheres Blut) – Milz nicht tastbar
– komplett (CCyR) 0 % Ph+
– partiell (PCyR) 1–35 % Ph+
– minor CyR 36–65 % Ph+
– minimal CyR 66–95 % Ph+
– keine CyR > 95 % Ph+
– komplett (CMR) nicht detektierbar – major (MMR) -bcr-abl/Kontrollgen – ≤ 0,10
alle 2 Wochen bis CHR, dann alle 3 Monate
Monat 3 und 6, dann alle 6 Monate bis CCyR erreicht und bestätigt, dann alle 12 Monate*2
alle 3 Monate, alle 6 Monate bei CCyR + MMR
Therapie der fortgeschrittenen CML
Therapieoptionen beinhalten Imatinib, eine zytostati- sche Mono- oder Kombinationstherapie sowie die allo- gene Stammzelltransplantation. Bei Patienten mit CML in AP oder BC waren die Remissionsraten unter Imatinib in Phase-2-Studien geringer als in CP, jedoch signifikant besser als mit konventioneller Chemothera- pie (e23, e24, e36–e38). Unter Imatinib 400–600 mg lag das Überleben in AP bei 53 % nach vier Jahren be- ziehungsweise 43 % nach sieben Jahren (e36, e37).
Bei CML in BC war das Überleben mit Imatinib 600 mg täglich in einer Phase-2-Studie 11 % nach drei Jahren (e38). Bei fortgeschrittener CML wird eine Do- sierung von 600 mg Imatinib täglich empfohlen. Eine allogene Stammzelltransplantation sollte man bei BC umgehend anstreben (1, 3, 4, e38). Bei Patienten in AP korreliert das Erreichen einer CCyR unter Imatinib 600 mg täglich (circa 20 % der Patienten [e37]) mit ei- nem Überleben von über fünf Jahren (e36, e37). Unter engmaschiger Kontrolle sollten diese Patienten bei Verlust der zytogenetischen oder hämatologischen Re- mission einer allogenen Transplantation zugeführt werden.
Imatinib-Resistenz – Häufigkeit
Eine primäre Resistenz gegenüber Imatinib bedeutet, dass eine hämatologische oder zytogenetische Remis- sion zu definierten Zeitpunkten nicht erreicht ist (Ta-
belle 2) und ist in der Erstlinientherapie der CP mit ei-nem signifikant schlechteren Gesamtüberleben verge- sellschaftet (9, 11, 17, 18). Eine primäre hämatologi- sche Resistenz gegenüber Imatinib besteht in der frü-
hen CP in unter 5 % der Fälle (6, e47). Eine primäre zytogenetische Resistenz dagegen wird beobachtet bei 3 bis 18 % nach sechs Monaten (24, 18), 15 bis 27 % nach zwölf Monaten (11, 18), und 23 bis 49 % nach 18 Monaten (9, 18). Eine sekundäre Resistenz bezeichnet den Verlust einer zuvor erreichten hämatologischen oder zytogenetischen Remission sowie die Progression in AP oder BC. Unter Erstlinientherapie der CP mit Imatinib war in einer Phase-3-Studie die jährliche Rate für die Ereignisse sekundäre Resistenz und Tod vom zweiten Jahr (7,5 %) bis zum sechsten Jahr (0,4 %) kontinuierlich rückläufig (8). Bei fortgeschrittener CML ist eine primäre hämatologische Resistenz ge- genüber Imatinib deutlich häufiger mit 18 bis 30 % der Patienten in AP und 60 % der Patienten in BC. Nach vier Jahren zeigt sich eine Resistenz in 45 bis 70 % (AP) beziehungsweise 90 % (BC) der Fälle (e36, e37, e39–e42).
Imatinib-Resistenz – Ursachen
Eine häufige Ursache für ein unzureichendes Anspre- chen ist mangelnde Adhärenz (e43). Pausen oder Un- terdosierungen sind zu vermeiden. Bei einer Resistenz findet man häufig Mutationen der bcr-abl-Kinasedo- mäne (e44–e49). Diese beeinträchtigen die Bindung von Imatinib. Daneben können zusätzliche zytogeneti- sche Aberrationen (e46, e50, e51) oder eine Amplifika- tion des bcr-abl-Gens vorliegen (e44, e52). Unter- schiede der Pharmakokinetik können die Entwicklung einer Resistenz begünstigen (e53–e55). Verschiedene Resistenzmechanismen können gleichzeitig bestehen und zusammenwirken (e56–-e58).
TABELLE 2
Definitionen für Therapieziele und Therapieversagen*1
*1(optimales Ansprechen), suboptimales Ansprechen und Resistenz (Therapieversagen) unter Imatinib-Therapie bei CML in chronischer Phase;
modifiziert nach den Empfehlungen des European Leukemia Net (ELN) (1).
Definitionen der hämatologischen (CHR), zytogenetischen (PCyR, CCyR) und molekularen (MMR) Remission (Tabelle 1).
ACA; zusätzliche chromosomale Aberrationen in bcr-abl-positiven (Ph+) Zellen in der Zytogenetik.
bcr-abl-Mutation; Resistenzmutation im bcr-abl-Gen.
Durch den resultierenden Aminosäureaustausch im Protein kann die Bindung des Kinaseinhibitors beeinträchtigt und somit die Wirkung herabgesetzt werden.
*2Der Nachweis einer Mutation der bcr-abl-Kinasedomäne ohne residuelle Sensitivität gegenüber Imatinib determiniert ein Therapieversagen.
Der Nachweis einer Mutation der bcr-abl-Kinasedomäne mit residueller Sensitivität gegenüber Imatinib determiniert ein suboptimales Ansprechen.
Zeitpunkt 3 Monate 6 Monate 12 Monate 18 Monate jederzeit
Resistenz keine CHR keine zytogenetische Remission (Ph+ > 95 %) keine PCyR (Ph+ > 35 %) keine CCyR (Ph+ ≥ 1 %) – Verlust der CHR – Verlust der CCyR
– Nachweis einer bcr-abl-Mutation*2 – ACA in Ph+ Zellen
Suboptimales Ansprechen keine zytogenetische Remission (Ph+ > 95 %) keine PCyR (PH+ > 35 %) PCyR (Ph+ 1 % – 35 %)
keine MMR (das heißt bcr-abl/Kontroll- gen > 0,10)
– Verlust der MMR
– Nachweis einer bcr-abl-Mutation*2
Therapieziel
CHR, minor CyR (Ph+ ≤ 65 %) PCyR (Ph+ ≤ 35 %) CCyR (Ph+ 0 %) MMR
Vorgehen bei suboptimalem Ansprechen oder Resistenz
Bei suboptimalem Ansprechen oder Resistenz gegenüber Imatinib in CP nach drei, sechs oder zwölf Monaten (Ta-
belle 2) besteht ein statistisch signifikanter Nachteil inBezug auf das progressionsfreie sowie das Gesamtüber- leben (9, 11, 17, 18) und damit die Notwendigkeit einer Therapieumstellung. Eine Dosiserhöhung auf 600 bis 800 mg kann die Qualität der Remission verbessern (e59–e63). Wenn die Dosiserhöhung keine Wirkung zeigt, sollte der Wechsel auf einen anderen zugelassenen abl-Kinaseinhibitor (Dasatinib, Nilotinib) erfolgen (2–4). Eine Mutationsanalyse des bcr-abl-Gens sollte man bei Resistenz sowie bei einem reproduzierbaren An- stieg der bcr-abl-Transkripte durchführen (1–4, 14, e64).
Patienten mit einer starken Imatinib-Resistenzmutation profitierten in der Regel nicht von einer Imatinib-Dosis- erhöhung (e63). Hier sollte der Wechsel auf Nilotinib oder Dasatinib erfolgen, sofern eine Aktivität gegenüber der nachgewiesenen Mutation besteht (2–4, e65). Bei Vorliegen der Mutation T315I ist keiner der zugelasse- nen Kinaseinhibitoren wirksam (e44, e66, e67). Hier be- stehen die Optionen allogene Stammzelltransplantation oder Teilnahme an einer Therapiestudie (Grafik 2) (1, 4, 9, 18). Substanzen mit Aktivität gegenüber bcr-abl/T315I werden derzeit in klinischen Studien geprüft. Bei Pro- gression in AP oder BC können mit Dasatinib oder Nilo- tinib in der Regel nur kurz anhaltende Remissionen er- zielt werden, sodass eine allogene Stammzelltransplanta- tion angestrebt werden sollte (4, 19, e68, e69).
Klinische Ergebnisse mit zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren der 2. Generation Dasatinib ist zugelassen für die Behandlung der CML in allen Phasen sowie der Philadelphia-Chromosom-posi- tiven akuten lymphoblatischen Leukämie (Ph+ALL), bei Vorliegen einer Resistenz oder Intoleranz gegen-
über Imatinib. Die Zulassung von Nilotinib besteht für Patienten mit CML in CP oder AP mit Intoleranz oder Resistenz gegenüber Imatinib. Beide Substanzen wir- ken wie Imatinib als ATP-Kompetitor. Eine klinische Aktivität bei Imatinib-resistenter CML konnte in Pha- se-2-Studien für beide Substanzen dokumentiert wer- den (20–25, e70–e72).
Dasatinib – chronische Phase
In einer Phase-2-Studie bei CP mit Resistenz oder Into- leranz gegenüber Imatinib konnte man mit Dasatinib in einer Dosierung von 2 × 70 mg hämatologische und zy- togenetische Remissionen erreichen (nach 15 Monaten CHR 91 %; CCyR 40 % bei Resistenz, 75 % bei Intole- ranz) (20). Nach 15 Monaten lag das Gesamtüberleben bei 96 %, das progressionsfreie Überleben (PFS) bei 90 %. Eine Grad 3/4-Neutropenie bestand bei 49 %, ei- ne Grad 3/4-Thrombozytopenie bei 48 %. Unter den nicht hämatologischen Grad 3/4-Toxizitäten sind Dys- pnoe (5 %) sowie Pleuraergüsse (6 %) hervorzuheben.
In einer randomisierten Phase-2-Studie war Dasatinib 2 × 70 mg gegenüber Imatinib 2 × 400 mg bei CP und Vorliegen einer Resistenz gegenüber Imatinib 400 mg überlegen (PFS nach zwei Jahren 86 % versus 65 %) (e72). Eine Phase-3-Studie zeigte für die Dosierung 1 × 100 mg eine vergleichbare Wirksamkeit bei besse- rer Verträglichkeit (24). Daher wird diese Dosierung für die Behandlung der CML in CP bei Imatinib-Resis- tenz oder Intoleranz empfohlen.
Dasatinib – fortgeschrittene CML
In einer Phase-2-Studie mit Dasatinib 2 × 70 mg bei Pa- tienten mit CML in AP und Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib lagen die Raten für CHR und CCyR nach 14 Monaten bei 45 % und 32 % (21). Das Gesamtüberleben nach einem Jahr lag bei 82 %, das PFS bei 66 %. In einer Phase-3-Studie traten bei glei- cher Effektivität mit Dasatinib 1 × 140 mg im Vergleich zu 2 × 70 mg signifikant weniger Pleuraergüsse auf, so- dass diese Dosierung für Patienten mit CML in AP und Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib empfoh- len wird (e73). Bei Vorliegen einer BC und Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib zeigten sich mit Dasatinib hämatologische und zytogenetische Remis- sionen (22). Das PFS lag jedoch unter sechs Monaten, das Gesamtüberleben unter einem Jahr. Die empfohle- ne Dosierung ist hier 2 × 70 mg täglich.
Nilotinib – chronische Phase
Bei Patienten mit CML in CP und Resistenz oder Into- leranz gegenüber Imatinib konnten in einer Phase- 2-Studie mit Nilotinib 2 × 400 mg hämatologische und zytogenetische Remissionen erreicht werden (nach sechs Monaten CHR 74 %; CCyR 30 % bei Resistenz, 35 % bei Intoleranz) (23). Das PFS nach zwölf Mona- ten lag bei 78 %, das Gesamtüberleben bei 95 %. Grad 3/4-Neutropenien und Thrombopenien bestanden bei jeweils 29 % der Patienten. Zu den Grad 3/4 nicht hä- matologischen Toxizitäten zählten die Erhöhung von Bilirubin (8 %), Glukose (13 %) und Lipase (15 %).
GRAFIK 2 Individualisierte
Behandlungspla- nung; Vorgehen bei
Auftreten einer kli- nischen Resistenz gegenüber Imatinib bei CML (1–4, 18).
Die Mutationsanaly- se des bcr-abl-Gens dient dem Nach- weis von Mutatio- nen, die eine Resis- tenz gegenüber Imatinib, Dasatinib, und/oder Nilotinib verursachen können (14).
Nilotinib – fortgeschrittene CML
Bei AP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Ima - tinib konnte in einer Phase-2-Studie mit Nilotinib 2 × 400 mg nach sechs Monaten bei 26 % der Patienten eine CHR erreicht werden, bei 16 % eine CCyR (25).
Nach zwölf Monaten betrug das PFS 57 %, das Ge- samtüberleben 79 %. Bei Patienten mit BC und Resis- tenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib beobachtete man in einer Phase-2-Studie unter Therapie mit Niloti- nib 2 × 400 mg hämatologische und zytogenetische Re- missionen bei einem Teil der Patienten (Giles F, Larson R, Kantarjian H, et al.: Nilotinib in patients [pts] with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) chronic mye- logenous leukemia in blast crisis [CML-BC] who are resistant or intolerant to Imatinib. 49th ASH Annual Meeting, 2007, Atlanta. Blood; 110: 310A). Das Ge- samtüberleben in dieser Studie lag bei 42 % nach zwölf Monaten.
Therapie
Bei der chronischen myeloischen Leukämie sind noch Fragen offen.
● Die prognostische Gewichtung der Definitio- nen für „suboptimales Ansprechen“ und „Resis- tenz“ beziehungsweise „Therapieversagen“ zu definierten Zeitpunkten unter Therapie mit Imatinib wird derzeit in Studien untersucht.
Dies wird sich auf zukünftige Empfehlungen und Leitlinien für Therapie und Monitoring der chronischen myeloischen Leukämie in chroni- scher Phase auswirken.
● Können die Ergebnisse mit Imatinib in der Erst- linientherapie der CML in chronischer Phase noch weiter verbessert werden? Geplante und laufende Phase-3-Studien vergleichen Imatinib 400 mg täglich mit Imatinib plus Interferon-alpha, Imatinib 800 mg täglich, sowie mit den alterna- tiven Tyrosinkinaseinhibitoren Dasatinib, Nilo- tinib und Bosutinib.
● Ist Imatinib möglicherweise für manche Patien- ten eine kurative Therapie? Laufende Studien untersuchen, ob das Absetzen von Imatinib bei Patienten in chronischer Phase mit stabiler, kompletter molekularer Remission bei allen Pa- tienten zu einem Rezidiv führt. Ein kontrollier- tes Absetzen von Imatinib sollte allerdings aus- schließlich innerhalb klinischer Studien erfol-
● gen. Derzeit ist offen, ob man in der Therapie der
Imatinib-resistenten CML mit den zugelassenen Zweitliniensubstanzen Dasatinib und Nilotinib anhaltende Remissionen erzielen kann.
Informationen über laufende Studien können über das Kompetenznetz „akute und chronische Leukämien“
(http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/
home/) bezogen werden.
Monitoring der CML in chronischer Phase – Kriterien für ein Rezidiv unter Therapie Zu den Kriterien für eine hämatologische, zytogene- tische und molekulare Remission siehe auch Tabel-
len 1 und 2.● Hämatologisches Rezidiv: Verlust der CHR (Differenzialblutbild, Milzgröße); entspricht ei- nem Therapieversagen beziehungsweise einer Resistenz gegenüber Imatinib
● Zytogenetisches Rezidiv: Verlust der CCyR (Nachweis von Ph+-Metaphasen im Knochen- mark); entspricht einem Therapieversagen bezie- hungsweise einer Resistenz gegenüber Imatinib
● Molekulares Rezidiv: Verlust der MMR (An- stieg bcr-abl/Kontrollgen > 0,10 in der qRT- PCR im peripheren Blut); entspricht einem sub- optimalen Ansprechen auf Imatinib.
Bei zunehmender Krankheitsaktivität unter Thera- pie kommt es in der Regel zunächst zu einem Verlust der molekularen Remission, später zu einem Verlust der zytogenetischen und schließlich auch der häma- tologischen Remission (Grafik 1).
GLOSSAR
abl: Abelson Kinase (Chromosom 9), Bestandteil
der Philadelphia- Translokation t(9;22) und therapeutische Zielstruktur der Tyrosinkinasein- hibitoren Imatinib, Nilotinib und Dasatinib
AP:akzelerierte Phase der CML
BC:
Blastenkrise der CML
bcr-abl:
Gen- bzw. Proteinprodukt der Philadelphia- Translokation t(9;22)
CCyR:
komplette zytogenetische Remission (Definition siehe Tabelle 1)
CHR: komplette hämatologische Remission
(Definition siehe Tabelle 1)
CML:
chronische myeloische Leukämie
CMR:komplette molekulare Remission
(Definition siehe Tabelle 1)
CP:chronische Phase der CML
IFN:Interferon alpha
MCyR: Major zytogenetische Remission
(Definition siehe Tabelle 1)
MMR:Major molekulare Remission
(Definition siehe Tabelle 1)
PCyR:partielle zytogenetische Remission
(Definition siehe Tabelle 1)
PDGFR: Platelet-derived growth factor receptor PFS:
progressionsfreies Überleben
(keine Progression in AP/BC)
Ph+ ALL: Philadelphia-Chromosom-positive akute
lymphatische Leukämie
qRT-PCR: quantitative real-time Polymerase-Kettenreaktion
LITERATUR
1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al.: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net. Blood 2006; 108: 1809–20.
2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al.: Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of Europe- an Leukemia Net. J Clin Oncol 2009; 27(35): 6041–51.
3. Hochhaus A, Brümmendorf T, Le Coutre P: Empfehlungen der DGHO für die Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen. Chronische Myeloische Leukämie. http://www.dgho.
de/onkopedia
4. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia. www.
nccn.org
5. Hochhaus A, Druker B, Sawyers C, et al.: Favorable long-term fol- low-up results over 6 years for response, survival, and safety with imatinib mesylate therapy in chronic-phase chronic myeloid leuke- mia after failure of interferon-alpha treatment. Blood 2008; 111:
1039–43.
6. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al.: Imatinib compared with in- terferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994–1004.
7. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al.: Frequency of major molecu- lar responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349:
1423–32.
8. Hochhaus A, O'Brien SG, Guilhot F, et al.: Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23: 1054–61.
9. Roy L, Guilhot J, Krahnke T, et al.: Survival advantage from imatinib compared with the combination interferon-alpha plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia: historical compari- son between two phase 3 trials. Blood 2006; 108: 1478–84.
10. de Lavallade H, Apperley JF, Khorashad JS, et al.: Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J Clin Oncol 2008; 26: 3358–63.
11. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al.: Five-year follow-up of pa- tients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006; 355: 2408–17.
12. Deininger MW, O'Brien SG, Ford JM, Druker BJ: Practical manage- ment of patients with chronic myeloid leukemia receiving imatinib. J Clin Oncol 2003; 21: 1637–47.
13. Quintas-Cardama A, Cortes JE, Kantarjian H: Practical management of toxicities associated with tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Clin Lymphoma Myeloma 2008; 8 Suppl 3: p.
82–8.
14. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al.: Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for de- tecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood 2006; 108: 28–37.
15. Goldman JM: How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Blood 2007; 110: 2828–37.
16. Kantarjian H, Schiffer C, Jones D, Cortes J: Monitoring the response and course of chronic myeloid leukemia in the modern era of BCR- ABL tyrosine kinase inhibitors: practical advice on the use and inter- pretation of monitoring methods. Blood 2008; 111: 1774–80.
17. Kantarjian H, O'Brien S, Shan J, et al.: Cytogenetic and molecular responses and outcome in chronic myelogenous leukemia: need for new response definitions? Cancer 2008; 112: 837–45.
18. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, et al.: European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose even- tual outcome is poor. Blood 2008; 112: 4437–44.
19. Cortes J, Rousselot P, Kim DW, et al.: Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-re- sistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood 2007; 109: 3207–13.
20. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myeloge- nous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 2008; 22: 1200–6.
21. Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, et al.: Dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase after imatinib fail - ure: the START a trial. J Clin Oncol 2009; 27: 3472–9.
22. Cortes J, Kim DW, Raffoux E, et al.: Efficacy and safety of dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant patients with chronic myeloid leu- kemia in blast phase. Leukemia 2008; 22: 2176–83.
KERNAUSSAGEN
● Die Standardtherapie der CML in chronischer Phase ist eine dauerhafte Behandlung mit Imatinib in einer Dosierung von 400 mg täglich. Pausen und Unterdosierungen sind zu vermeiden. Ziel der Therapie ist das Erreichen einer anhaltenden kompletten zytogenetischen Remission.
● Ein regelmäßiges Monitoring der Krankheitsaktivität ist unverzichtbar zur Identifikation von Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Imatinib (suboptimales Ansprechen, Resistenz).
● Ein unzureichendes Ansprechen auf Imatinib ist mit einem schlechteren progressionsfreien und Gesamtüberleben verbun- den. Ohne Änderung der Therapie droht ein Fortschreiten der Erkrankung in Akzeleration oder Blastenkrise.
● Bei unzureichendem Ansprechen auf Imatinib sollte die Vorstellung in einem spezialisierten Zentrum erfolgen. In Abhängig- keit von Resistenzmechanismus, Alter, Krankheitsphase und Spendersituation bestehen die Optionen Imatinib-Dosiserhö- hung, Nilotinib, Dasatinib, allogene Transplantation und Teilnahme an einer Therapiestudie.
● Mit Dasatinib und Nilotinib stehen für die Zweitlinientherapie zugelassene abl-Kinaseinhibitoren zur Verfügung. Klinische Studien zeigen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit beider Substanzen bei CML und Resistenz oder Intoleranz gegen- über Imatinib.
Interessenkonflikt
Beide Autoren geben Advisory Board Novartis an.
Manuskriptdaten
eingereicht: 6. 3. 2009, revidierte Fassung angenommen: 7. 8. 2009
23. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resis- tance and intolerance. Blood 2007; 110: 3540–6.
24. Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW, et al.: Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2008; 26: 3204–12.
25. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in pa- tients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated phase chronic myelogenous leukemia. Blood 2008; 111: 1834–9.
Anschrift für die Verfasser PD Dr. med. Nikolas von Bubnoff III. Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar Technische Universität München Ismaningerstraße 22 81675 München, Germany E-Mail: n.bubnoff@lrz.tum.de
SUMMARY
Chronic Myelogenous Leukemia— Treatment and Monitoring Background: The treatment options for bcr-abl positive chronic myelog - enous leukemia (CML) include chemotherapy, immune therapy, allogeneic stem cell transplantation, and molecular therapy. The tyrosine kinase in- hibitor imatinib was approved for the treatment of CML in 2002. Data from clinical trials allow a comparison of treatment options.
Methods: The literature on the treatment and monitoring of CML was selectively reviewed. A total of 94 original articles were analyzed, along with the recommendations of an international expert committee and the medical societies. This review is current as of November 2009.
Results: In a clinical phase 3 trial of imatinib treatment for patients in the chronic phase of CML, the rates of progression-free and overall survival at 6 years were 93% and 88%, respectively. Thus, imatinib is clearly superior to interferon-alpha, hydroxyurea, and busulfan with respect to survival. Allogeneic stem-cell transplantation is only a fall back option because of transplantation-associated mortality. One in four patients in the chronic phase of CML has an inadequate cytogenetic response to imatinib and therefore requires a change of treatment.
Most imatinib-resistant patients in the chronic phase of CML go into remission again after switching to one of the new tyrosine kinase inhibitors, dasatinib and nilotinib.
Conclusion: Imatinib is now the standard initial first-line treatment for CML in the chronic phase. Regular hematologic and cytogenetic moni- toring during treatment is indispensable so that patients with an inade- quate response can be identified.
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(7): 114–21 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0114
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:www.aerzteblatt.de/lit0710
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
ÜBERSICHTSARBEIT
Chronische myeloische Leukämie
Therapie und Monitoring
Nikolas von Bubnoff, Justus Duyster
e16. Interferon alfa versus chemotherapy for chronic myeloid leuke- mia: a meta-analysis of seven randomized trials: Chronic Myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 1997;
89: 1616–20.
e17. Simonsson B, Oberg G, Bjoreman M, et al.: Intensive treatment and stem cell transplantation in chronic myelogenous leukemia:
long-term follow-up. Acta Haematol 2005; 113: 155–62.
e18. Robin M, Guardiola P, Devergie A, et al.: A 10-year median follow- up study after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in chronic phase from HLA-identical sibling do- nors. Leukemia 2005; 19: 1613–20.
e19. Socie G, Clift RA, Blaise D, et al.: Busulfan plus cyclophosphamide compared with total-body irradiation plus cyclophosphamide be- fore marrow transplantation for myeloid leukemia: long-term fol- low-up of 4 randomized studies. Blood 2001; 98: 3569–74.
e20. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al.: Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lan- cet 1998; 352: 1087–92.
e21. Passweg JR, Walker I, Sobocinski KA, Klein JP, Horowitz MM, Gi- ralt SA: Validation and extension of the EBMT Risk Score for pa- tients with chronic myeloid leukaemia (CML) receiving allogeneic haematopoietic stem cell transplants. Br J Haematol 2004; 125:
613–20.
e22. De Souza CA, Vigorito AC, Ruiz MA, et al.: Validation of the EBMT risk score in chronic myeloid leukemia in Brazil and allogeneic transplant outcome. Haematologica 2005; 90: 232–7.
e23. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al.: Imatinib induces he- matologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood 2002; 99: 3530–39.
e24. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, et al.: Imatinib induces durable he- matologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study.
Blood 2002; 99: 1928–37.
e25. Verweij J, Casali PG, Kotasek D, et al.: Imatinib does not induce cardiac left ventricular failure in gastrointestinal stromal tumour patients: analysis of EORTC-ISG-AGITG study 62005. Eur J Can- cer 2007; 43: 974–8.
e26. Atallah E, Durand JB, Kantarjian H, Cortes J: Congestive heart fail ure is a rare event in patients receiving imatinib therapy. Blood 2007; 110: 1233–7.
e27. Hatfield A, Owen S, Pilot PR: In reply to 'Cardiotoxicity of the can- cer therapeutic agent imatinib mesylate'. Nat Med 2007; 13: 13;
author reply 15–6.
e28. Gambacorti-Passerini C, Tornaghi L, Franceschino A, Piazza R, Corneo G, Pogliani E: In reply to 'Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate'. Nat Med 2007; 13: 13–4;
author reply 15–6.
e29. Rosti G, Martinelli G, Baccarani M: In reply to 'Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate'. Nat Med 2007; 13:
15; author reply 15–6.
eLITERATUR
e1. Goldman JM, Melo JV: Chronic myeloid leukemia—advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 2003;
349: 1451–64.
e2. Nowell PC, Hungerford D: A minute chromosome in human granulocytic leukaemia. Science 1960; 132: 1497–501.
e3. Rowley JD: Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluores- cence and Giemsa staining. Nature 1973; 243: 290–93.
e4. Zimmermann J, Buchdunger E, Mett H, Meyer T, Lydon N, Traxler P: (Phenylamino)pyrimidine (PAP) derivatives: a new class of potent and highly selective PDGF-receptor autophosphorylation inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 1996; 6: 1221–26.
e5. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al.: Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat.Med. 1996; 2: 561–66.
e6. Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D: Induction of chronic myelog enous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990; 247: 824–30.
e7. Lugo TG, Pendergast AM, Muller AJ, Witte ON: Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products.
Science 1990; 247: 1079–82.
e8. Kantarjian HM, Dixon D, Keating MJ, et al.: Characteristics of ac- celerated disease in chronic myelogenous leukemia. Cancer 1988; 61: 1441–6.
e9. Talpaz M, Kantarjian HM, McCredie K, Trujillo JM, Keating MJ, Gutterman JU: Hematologic remission and cytogenetic improve- ment induced by recombinant human interferon alpha A in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1986; 314: 1065–9.
e10. Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia and Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Monitoring treatment and survival in chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 1999; 17: 1858–68.
e11. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al.: Randomized compari- son of interferon alpha and hydroxyurea with hydroxyurea mono- therapy in chronic myeloid leukemia (CML-study II): prolongation of survival by the combination of interferon alpha and hydroxyu- rea. Leukemia 2003; 17: 1529–37.
e12. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al.: Randomized compari- son of interferon-alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group. Blood 1994; 84: 4064–77.
e13. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al.: Interferon alfa-2b com- bined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelog - enous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group.
N Engl J Med 1997; 337: 223–29.
e14. Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, et al.: A randomized study of in- terferon-alpha versus interferon-alpha and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood 2002; 99: 1527–35.
e15. Bonifazi F, de Vivo A, Rosti G, et al.: Chronic myeloid leukemia and interferon-alpha: a study of complete cytogenetic responders.
Blood 2001; 98: 3074–81.
e30. Mauro MJ, Druker BJ, Maziarz RT: Divergent clinical outcome in two CML patients who discontinued imatinib therapy after achiev - ing a molecular remission. Leuk Res 2004; 28 Suppl 1: S71–3.
e31. Cortes J, O'Brien S, Kantarjian H: Discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular response. Blood 2004; 104:
2204–5.
e32. Hess G, Bunjes D, Siegert W, et al.: Sustained complete molecular remissions after treatment with imatinib-mesylate in patients with failure after allogeneic stem cell transplantation for chronic mye- logenous leukemia: results of a prospective phase II open-label multicenter study. J Clin Oncol 2005; 23: 7583–93.
e33. Merante S, Orlandi E, Bernasconi P, Calatroni S, Boni M, Lazzarino M: Outcome of four patients with chronic myeloid leukemia after imatinib mesylate discontinuation. Haematologica 2005; 90:
979–81.
e34. Breccia M, Diverio D, Pane F, et al.: Discontinuation of imatinib therapy after achievement of complete molecular response in a Ph(+) CML patient treated while in long lasting complete cytoge- netic remission (CCR) induced by interferon. Leuk Res 2006; 30:
1577–9.
e35. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al.: Imatinib mesylate discontin - uation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood 2007; 109:
58–60.
e36. Kantarjian H, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Survival benefit with ima- tinib mesylate therapy in patients with accelerated-phase chronic myelogenous leukemia—comparison with historic experience.
Cancer 2005; 103: 2099–108.
e37. Palandri F, Castagnetti F, Alimena G, et al.: The long-term durabili- ty of cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib 600 mg: the GIMEMA CML Working Party experience after a 7-year follow-up.
Haematologica 2009; 94: 205–12.
e38. Palandri F, Castagnetti F, Testoni N, et al.: Chronic myeloid leuke- mia in blast crisis treated with imatinib 600 mg: outcome of the patients alive after a 6-year follow-up. Haematologica 2008; 93:
1792–6.
e39. Kantarjian HM, O'Brien S, Cortes JE, et al.: Treatment of Pphila- delphia chromosome-positive, accelerated-phase chronic myelog enous leukemia with imatinib mesylate. Clin Cancer Res 2002; 8: 2167–76.
e40. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001; 344:
1038–42.
e41. Kantarjian HM, Cortes J, O'Brien S, et al.: Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood 2002; 99:
3547–53.
e42. Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, et al.: A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chro- mosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood 2002; 100:
1965–71.
e43. Darkow T, Henk HJ, Thomas SK, et al.: Treatment interruptions and non-adherence with imatinib and associated healthcare costs: a retrospective analysis among managed care patients with chronic myelogenous leukaemia. Pharmacoeconomics 2007; 25:
481–96.
e44. Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, et al.: Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001; 293: 876–80.
e45. von Bubnoff N, Schneller F, Peschel CDuyster J: BCR-ABL gene mutations in relation to clinical resistance of Philadelphia-chro- mosome-positive leukaemia to STI571: a prospective study. Lan- cet 2002; 359: 487–91.
e46. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, et al.: Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002; 16: 2190–96.
e47. Branford S, Rudzki Z, Walsh S, et al.: High frequency of point mutations clustered within the adenosine triphosphate-binding region of BCR/ABL in patients with chronic myeloid leukemia or Ph-posit ive acute lymphoblastic leukemia who develop imatinib (STI571) resistance. Blood 2002; 99: 3472–75.
e48. Roche-Lestienne C, Soenen-Cornu V, Grardel-Duflos N, et al.:
Sev eral types of mutations of the Abl gene can be found in chronic myeloid leukemia patients resistant to STI571, and they can pre- exist to the onset of treatment. Blood 2002; 100: 1014–18.
e49. Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, et al.: Multiple BCR-ABL kinase do- main mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chro- nic myeloid leukemia. Cancer Cell 2002; 2: 117–25.
e50. Marktel S, Marin D, Foot N, et al.: Chronic myeloid leukemia in chronic phase responding to imatinib: the occurrence of additio- nal cytogenetic abnormalities predicts disease progression. Hae- matologica 2003; 88: 260–7.
e51. Cortes JE, Talpaz M, Giles F, et al.: Prognostic significance of cy- togenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy. Blood 2003; 101:
3794–800.
e52. Hochhaus A, La Rosee P: Imatinib therapy in chronic myeloge- nous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance. Leu- kemia 2004; 18: 1321–31.
e53. Gambacorti-Passerini C, Barni R, le Coutre P, et al.: Role of al- pha1 acid glycoprotein in the in vivo resistance of human BCR- ABL(+) leukemic cells to the abl inhibitor STI571. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1641–50.
e54. Picard S, Titier K, Etienne G, et al.: Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood 2007;
109: 3496–9.
e55. White DL, Saunders VA, Dang P, et al.: Most CML patients who have a suboptimal response to imatinib have low OCT-1 activity:
higher doses of imatinib may overcome the negative impact of low OCT-1 activity. Blood 2007; 110: 4064–72.
e56. Lahaye T, Riehm B, Berger U, et al.: Response and resistance in 300 patients with BCR-ABL-positive leukemias treated with imati- nib in a single center: a 4.5-year follow-up. Cancer 2005; 103:
1659–69.
e57. von Bubnoff N, Veach DR, van der Kuip H, et al.: A cell-based screen for resistance of Bcr-Abl-positive leukemia identifies the mutation pattern for PD166326, an alternative Abl kinase inhibi- tor. Blood 2005; 105: 1652–9.
e58. Nicolini FE, Chabane K, Tigaud I, Michallet M, Magaud JP, Hayette S:
BCR-ABL mutant kinetics in CML patients treated with dasatinib.
Leuk Res 2007; 31: 865–8.
e59. Kantarjian HM, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistance to standard-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia. Blood 2003; 101: 473–5.
e60. Zonder JA, Pemberton P, Brandt H, Mohamed AN, Schiffer CA:
The effect of dose increase of imatinib mesylate in patients with chronic or accelerated phase chronic myelogenous leukemia with inadequate hematologic or cytogenetic response to initial treat- ment. Clin Cancer Res 2003; 9: 2092–7.
e61. Rea D, Etienne G, Corm S, et al.: Imatinib dose escalation for chronic phase—chronic myelogenous leukaemia patients in primary suboptimal response to imatinib 400 mg daily standard therapy. Leukemia 2009; 23: 1193–6.
e62. Jabbour E, Kantarjian HM, Jones D, et al.: Imatinib mesylate dose escalation is associated with durable responses in patients with chronic myeloid leukemia after cytogenetic failure on standard- dose imatinib therapy. Blood 2009; 113: 2154–60.
e63. Nicolini FE, Corm S, Le QH, et al.: Mutation status and clinical outcome of 89 imatinib mesylate-resistant chronic myelogenous leukemia patients: a retrospective analysis from the French inter- group of CML (Fi(phi)-LMC GROUP). Leukemia 2006; 20:
1061–6.
e64. Press RD, Willis SG, Laudadio J, Mauro MJ, Deininger MW: Deter- mining the rise in BCR-ABL RNA that optimally predicts a kinase domain mutation in patients with chronic myeloid leukemia on imatinib. Blood 2009; 114(13): 2598–605.
e65. Jabbour E, Jones D, Kantarjian HM, et al.: Long-term outcome of patients with chronic myeloid leukemia treated with second gener ation tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure is pre- dicted by the in vitro sensitivity of BCR-ABL kinase domain muta- tions. Blood 2009; 114(10): 2037–43.
e66. Shah NP, Tran C, Lee FY, Chen P, Norris D, Sawyers CL: Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science 2004; 305: 399–401.
e67. Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, et al.: Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Can- cer Cell 2005; 7: 129–41.
e68. Menzel H, von Bubnoff N, Hochhaus A, Haferlach C, Peschel C, Duyster J: Successful allogeneic stem cell transplantation in sec - ond chronic-phase CML induced by the tyrosine kinase inhibitor nilotinib (AMN107) after blast crisis under imatinib. Bone Marrow Transplant 2007; 40: 83–84.
e69. Ottmann O, Dombret H, Martinelli G, et al.: Dasatinib induces rapid hematologic and cytogenetic responses in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to imatinib: interim results of a phase 2 study. Blood 2007; 110: 2309–15.
e70. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al.: Dasatinib in imatinib-re- sistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2006; 354: 2531–41.
e71. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al.: Nilotinib in imatinib-resis- tant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med 2006; 354: 2542–51.
e72. Kantarjian H, Pasquini R, Levy V, et al.: Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year fol- low-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer 2009;
115(18): 4136–47.
e73. Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, et al.: Phase III study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intoler ant to imatinib: 15-month median follow-up. Blood 2009;
113: 6322–29.
