Deutsches Ärzteblatt
|
Jg. 110|
Heft 5|
1. Februar 2013 A 191 CHRONISCHE MYELOISCHE LEUKÄMIEHeilung in greifbarer Nähe
Eine sensitive Diagnostik und ein kontinuierliches, therapiebegleitendes Monitoring sind für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie essenziell. Dabei müssen die Methoden in gewissen zeitlichen Abständen überprüft werden.
P
atienten mit chronischer mye- loischer Leukämie (CML) können aufgrund der Behandlung mit zielgerichtet wirkenden Tyro- sinkinasehemmern wie Imatinib (Glivec®) oder Nilotinib (Tasigna®) lange Überlebenszeiten erreichen.Moderne Diagnose- und Monito- ringverfahren sind sowohl bei der Auswahl der geeigneten Therapie als auch beim langfristigen Ma- nagement unentbehrlich.
Bei mehr als 95 Prozent der Patienten mit CML ist das soge- nannte Philadelphia-Chromosom in Knochenmarkstammzellen nach- weisbar: Aufgrund einer chromo- somalen Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 wird ein Fusionsgen gebildet, das für BCR-ABL, ein Fusionsprotein mit gesteigerter Tyrosinkinaseaktivität kodiert. Hier greifen moderne The - rapien mit Tyrosinkinasehemmern gezielt an.
Erste Hinweise auf die Diagno- se CML erhält man aus dem Blut- bild. Die Leukozyten sind meist
> 30 000/µl erhöht. Im Blutausstrich sind vermehrt stabkernige Granulo- zyten, Metamyelozyten oder andere unreife Vorstufen zu sehen, die für CML typische pathologische „Links- verschiebung“.
Die Chromosomenanalyse ist der Goldstandard
Als nächster Schritt folgt die zyto- genetische Untersuchung von Kno- chenmarkzellen. Mindestens 25 Me- taphasen werden auf das Vor - liegen des Philadelphia-Chromo- soms untersucht. Dieses kann mit Hilfe der Bänderung der Chromo- somen oder mit Fluoreszenz-in- situ-Hybridisierung nachgewiesen werden. Wichtig ist auch der Nach- weis von Zusatzaberrationen im Philadelphia-positiven Klon, die mit einer niedrigeren Ansprechrate
auf Tyrosinkinasehemmer assozi- iert sind.
Die Chromosomenanalyse habe sich als Goldstandard für die Be - urteilung des Therapieansprechens etabliert, erklärte Prof. Dr. rer. nat.
Alice Fabarius, Mannheim. Eine komplette zytogenetische Remis - sion liegt dann vor, wenn das Phi - ladelphia-Chromosom in keiner Zelle mehr nachgewiesen werden kann. Bei einer partiellen zytogene- tischen Remission ist das Philadel- phia-Chromosom noch in einer bis 35 Prozent der Zellen zu finden, bei einem geringen zyto genetischen Ansprechen in 36 bis 65 Prozent der Zellen.
Der molekulare Nachweis des BCR-ABL-Transkripts mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion ist aus pe ripherem Blut möglich. Der pro- zentuale Anteil von BCR-ABL- Transkripten korreliert mit der Zahl leukämischer Zellen.
Durch moderne Tyrosinkinase- hemmer kann ein zunehmend tiefes und schnelles Ansprechen der Er- krankung erreicht werden. Deshalb werden statt des bisher verwende- ten Begriffs für die komplette mole- kulare Remission nun neue Parame- ter (MR4 oder MR4,5) verwendet.
Diese beschreiben die logarith- mische Reduktion der BCR-ABL- Transkripte um vier log-Stufen (MR4: BCR-ABL < 0,01 ProzentIS) bezie- hungsweise 4,5 log-Stufen (MR4,5: BCR-ABL < 0,0032 ProzentIS).
Die große Vielfalt der Methoden zum molekularen Nachweis des BCR-ABL-Transkripts führt aller- dings zu einer hohen Variabilität der Ergebnisse. Um die Ergebnisse laborunabhängig vergleichen zu können, wird bereits seit dem Jahr 2006 in spezialisierten Zentral - laboren eine internationale Stan- dardisierung durchgeführt. Durch Ringversuche mit Zellverdün-
nungsreihen und Patientenproben kann auch ohne Methodenanglei- chung eine Anpassung von Re - sultaten an die sogenannte Inter - nationale Skala erfolgen. „Das Wissenschaftliche Labor der Uni- versitätsmedizin Mannheim erfüllt seit vier Jahren die Funktion des Europäischen Referenzlabors für insgesamt 61 teilnehmende Labo- ratorien bezüglich molekularer BCR-ABL-Quantifizierung“, er- läuterte Prof. Dr. med. Martin C.
Müller, Mannheim.
Frühes molekulares
Ansprechen bessert Prognose
Ein frühes molekulares Ansprechen ist ein relevanter prognostischer Marker für das langfristige klini- sche Ergebnis von Patienten mit CML. So belegen Auswertungen der ENESTnd*-Studie, dass Patien- ten, die nach drei Monaten einen BCR-ABL-Level von maximal zehn Prozent aufwiesen, nach drei Jahren eine größere Chance hatten eine MMR, eine komplette moleku- lare Remission (MR4,5), Progressi- onsfreiheit und auch einen Überle- bensvorteil zu erreichen.Patienten mit einem tiefen An- sprechen (MR4, MR4,5) über einen Zeitraum von mindestens zwei Jah- ren haben die Möglichkeit, an Studi- en mit kontrollierten Absetzkonzep- ten teilzunehmen und so der Heilung der Erkrankung möglicherweise nä- herzukommen. Denn bei einem Teil der Patienten ist es nun möglich, mit modernen Tyrosinkinasehemmern, eine potenzielle Heilung der Erkran- kung zu erreichen.
▄
Dr. rer. nat. Susanne Heinzl
Novartis Oncology Presse-Laborworkshop „Auf dem Weg zur Heilung in der CML – Anforderungen an die molekulare Diagnostik“, in Mannheim
*ENESTnd = Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed Ph+
CML Patients
