Salah-Eddin Al-Batran, Klinik für Onkologie und Hämatologie Krankenhaus Nordwest, Frankfurt am Main.
28. Oktober 2007
Multimodale und palliative Therapie beim Magenkarzinom und Adenokarzinom des ösophagogastralen Überganges
Trotz der Fortschritte in der Diagnostik und Therapie sterben jährlich circa 700.000 Menschen weltweit an den Folgen eines Magenkarzinoms. Damit trägt diese Erkrankung erheblich zur krebsbedingten Morbidität und Mortalität bei. Sie stellt nach dem Bronchialkarzinom die
zweithäufigste tumorbedingte Todesursache dar [1]. In Deutschland erkranken jährlich circa 20.000 Menschen an einem Magenkarzinom; 18.000 sterben jährlich daran [2]. Interessanterweise werden Magenkarzinome immer häufiger in den proximalen Anteilen des Magens diagnostiziert. Hinzu kommt eine in den letzten 40 Jahren deutlich zunehmende Inzidenz des ösophagealen
Adenokarzinoms. In der gesamten westlichen Welt entspricht sie jetzt etwa der Inzidenz der Plattenepithelkarzinome des Ösophagus und liegt bei ca. 4 Fällen/100.000 Einwohnern [3, 4].
Das Adenokarzinom des Ösophagus ist vorwiegend im distalen Anteil der Speiseröhre lokalisiert. Da diese Karzinome häufig die Kardia miteinbeziehen und es in der Regel schwierig ist festzustellen, inwieweit ein proximales Magenkarzinom den Ösophagus infiltriert bzw. ein distales Ösophaguskarzinom in den Magen wächst, wurde in Deutschland eine Klassifikation etabliert, wonach die Adenokarzinome des distalen Ösophagus, des proximalen Magens und der Kardia einheitlich als Adenokarzinom des
ösophagogastralen Überganges (ÖGÜ) bezeichnet werden (Tabelle 1; Sievert Klassifikation) [5].
Prognostisch und operationstechnisch bestehen für diese verschiedenen Untergruppen durchaus bedeutende Unterschiede. Seitens der Chemo- und Strahlentherapie-Sensitivität können die Karzinome des Magens und die der Gruppe des ösophagogastralen Überganges jedoch als vergleichbar betrachtet werden. 0
Stadieneinteilung und Klassifikation
Die Stadieneinteilung des Magen- und Ösophaguskarzinoms erfolgt nach der TNM-Klassifikation (Tabelle 2a und 2b). Für die Adenokarzinome des ösophagogastralen Überganges als einheitliche Gruppe existiert bis dato kein TNM-System. Die Klassifikation erfolgt deshalb nach der Lokalisation des Hauptanteiles des Tumors entweder nach der TNM-Klassifikation des Ösophagus- oder des Magenkarzinoms. 1 2
Adenokarzinome des Magens werden nach der WHO-Klassifikation in papilläre, tubuläre, muzinöse oder
Siegelringkarzinome eingeteilt. Bei den ersten drei unterscheidet man hoch, mäßig und schlecht differenzierte (G1-3) Varianten. Eine weitere histopathologische Einteilung ist die Klassifikation nach Lauren (siehe Tabelle 3). Der histologisch diffuse Typ nach Lauren neigt bei relativ „frühen Stadien“ häufig zu Lymphknotenbefall oder peritonealer Metastasierung.
Diagnostik
Die Diagnostik kann hier nur soweit beschrieben werden, wie sie für eine adäquate Interpretation der beschriebenen Therapiekonzepte erforderlich ist. Das diagnostische Vorgehen in der eigenen
Arbeitsgruppe bei Patienten mit Erstdiagnose eines Magenkarzinoms oder Karzinoms des ÖGÜ ist in Abbildung 1 dargestellt. Die Endoskopie sowie die Computertomographie des Abdomens, einschließlich des Beckens, und des Thorax (bei proximalen Tumoren) sind obligatorisch. Anschließend erfolgt die weitere Abklärung in Abhängigkeit von der Tumorausbreitung und dem Beschwerdebild des Patienten.
Für die Abgrenzung des Primärtumors zu den angrenzenden Organsystemen (z.B. Pleura,
Zwerchfellschenkel, Aorta, Herzbeutel, etc.) und zur Bewertung der T-Kategorie des Primärtumors (im wesentlichen Differenzierung zwischen uT1/2 und uT3/4), insofern diese für die Einleitung multimodaler Therapieverfahren von Bedeutung ist, stellt die Endosonographie die Methode der Wahl dar. Der
Stellenwert der Staginglaparoskopie vor der Einleitung multimodaler Therapieverfahren wird kontrovers diskutiert. 3
Therapie
Patienten im Stadium T1/2, N-, M0 haben eine relativ gute Prognose. In diesen Fällen stellt die sofortige chirurgische Resektion eine adäquate therapeutische Alternative dar. Die Erkrankung wird jedoch in der westlichen Hemisphäre meistens in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Bei einem Großteil der Patienten liegt bei Diagnosestellung ein sogenanntes lokal fortgeschrittenes Stadium vor (uT3/4, jedes cN, M0 oder jedes uT, cN+, M0). Diese Patienten haben trotz fehlender Fernmetastasierung nach primärer chirurgischer Resektion eine sehr ungünstige Prognose. Das 5-Jahres-Überleben beträgt hier nur 20 bis 25%. Dies zeigen mehrere Phase-III-Studien, welche einen rein chirurgischen Arm beinhalteten. Die aktuelle Studienlage zeigt, dass diese Patienten von multimodalen Therapiekonzepten besonderes profitieren, weshalb eine sofortige bzw. alleinige Operation bei diesen Patienten therapeutisch
unzureichend wäre. In den letzten Jahren wurde eine Reihe von Studien zur multimodalen Therapie des Magen- und Ösophaguskarzinoms durchgeführt. Im Mittelpunkt des Interesses standen die neoadjuvante (prä- oder perioperative) und adjuvante Chemotherapie sowie adjuvante Radiochemotherapiekonzepte.
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Adjuvante Chemotherapie
Vor dem Hintergrund der prinzipiellen Chemosensitivität des Magenkarzinoms wurden weltweit einige randomisierte Studien zur adjuvanten Therapie des Magenkarzinoms durchgeführt. In den großen europäischen Studien hat die adjuvante Chemotherapie allerdings meist enttäuscht. In drei kürzlich publizierten randomisierten Studien zur adjuvanten Chemotherapie versus alleiniger Chirurgie lag das 5- Jahres-Überleben der Patienten unabhängig vom Therapiearm zwischen 40% und 50% und konnte somit durch eine adjuvante Kombinationschemotherapie im Vergleich zur Operation alleine nicht signifikant
verbessert werden [6-8]. In Japan ist die adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit Magenkarzinomen hingegen Standard. Für die Diskrepanz zwischen den Resultaten der japanischen und westeuropäischen Studien werden tumorbiologische Unterschiede verantwortlich gemacht, aber auch unterschiedliche Screeningstrategien, Operationstechniken und histologische Klassifikationen.
In einer aktuellen, bisher in Abstraktform präsentierten japanischen Studie (n=1043) verbesserte eine adjuvante, 12-monatige Therapie mit dem oral verfügbaren Fluoropyrimidinanalogon S1 signifikant das Überleben der Patienten im Vergleich zur alleinigen Chirurgie (3-Jahres-Überlebensrate, 80,5% nach adjuvanter Therapie versus 70,1% nach alleiniger Operation). Untersuchungen zu S1 bei europäischen Patienten laufen zur Zeit.
Adjuvante Radiochemotherapie
Auch die Datenlage zur adjuvanten Radiochemotherapie ist kontrovers. Die Frage der adjuvanten Radiochemotherapie wurde in einer großen amerikanischen Studie (INT-0116) behandelt [9]. In dieser Studie wurden die Patienten entweder ausschließlich operiert oder im Anschluss an die Operation mit einer kombinierten Radiochemotherapie (5-FU-Bolus/ Leucovorin; 45 GY, 1,8 GY pro Tag) behandelt. Die Studie zeigte einen deutlichen und signifikanten Überlebensvorteil nach adjuvanter Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chirurgie (5-Jahres-Überlebensraten 42% versus 22%). Allerdings war das Überleben im multimodalen Arm der Studie nicht besser als in den chirurgischen Armen anderer vergleichbarer europäischer Studien. Eine Erklärung dafür und zugleich ein erheblicher Kritikpunkt an dieser Studie ist die inadäquat durchgeführte Chirurgie. Nur bei 10% der Patienten wurde die in Europa und Japan als Standard geltende sog. D2-Resektion (erweiterte Lymphadenektomie) durchgeführt. Ein Großteil der Patienten (54%) erhielt sogar nur D0-Resektionen (keine vollständige Entfernung der regionären Lymphknoten; damals N1-Region genannt). Es bleibt deshalb offen, ob die adjuvante
Radiochemotherapie bei einem D2-resezierten Patienten einen zusätzlichen Gewinn bringen würde. Die adjuvante Radiochemotherapie war außerdem mit signifikanten Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4
hämatologische Toxizität in 54% und Grad 3 oder 4 gastrointestinale Toxizität in 33% der Patienten) und einer hohen Rate an Therapieabbrüchen assoziiert. Vor diesem Hintergrund konnte sich die adjuvante Radiochemotherapie in Europa nicht flächendeckend durchsetzen. Ein weiterer genereller Nachteil des adjuvanten Behandlungsansatzes beim Magenkarzinom (ob Chemotherapie oder Radiochemotherapie) besteht ferner darin, dass nur die Hälfte aller Patienten, die eine multimodale Therapie benötigen, entsprechend behandelt werden können. Viele Patienten können aufgrund von postoperativen Komplikationen und Ernährungsproblemen keine weiteren Therapien erhalten.
Neoadjuvante Chemotherapie
Eine neoadjuvante Therapie wird typischerweise bei potentiell kurativ behandelbaren Patienten vor der Operation eingesetzt. Inzwischen liegen 3 randomisierte Studien vor, welche die Wirksamkeit einer prä- bzw. perioperativen Chemotherapie beim Magenkarzinom bzw. Adenokarzinom des ÖGÜ belegen. 5 Die erste große Studie wurde im Jahr 2002 publiziert. Die englische “Medical Research Council” (MRC) Studie [10] schloss Patienten mit Plattenepithelkarzinom (44%) und Adenokarzinom (66%) des Ösophagus ein. Die Patienten erhielten entweder 2 Zyklen einer Kombination aus Cisplatin und 5-FU gefolgt von der
Resektion oder wurden sofort operiert. In beiden Therapiearmen erhielten 9% der Patienten zusätzlich eine Strahlentherapie. Die Endanalyse zeigte eine signifikante Verbesserung des 2-Jahres-Überlebens von 34% bei den Patienten mit alleiniger Chirurgie auf 43% in der Chemotherapiegruppe. Die Patientengruppe mit den Adenokarzinomen profitierte von der Durchführung der neoadjuvanten Chemotherapie
besonders.
In der englischen MAGIC-Studie [11] wurden Patienten mit Magenkarzinomen und Adenokarzinomen des ösophagogastralen Überganges entweder prä- und postoperativ mit jeweils 3 Zyklen Epirubicin, Cisplatin und 5-FU (ECF-Schema) behandelt oder primär operiert. Patienten im Chemotherapiearm hatten
gegenüber den Patienten ohne Chemotherapie ein hoch signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Der Vorteil im 5-Jahresüberleben betrug 13% (36% mit perioperativer Chemotherapie versus 23% mit alleiniger Chirurgie). Patienten im Chemotherapiearm hatten bedingt durch den Effekt der neoadjuvanten Therapie kleinere Primärtumoren und günstigere postoperative Stadien (Tabelle 4). Es gab keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen hinsichtlich der perioperativen Morbidität, der Komplikationsraten oder der Dauer des Krankenhausaufenthaltes.
Eine dritte bestätigende Studie wurde bereits in Abstraktform auf dem diesjährigen ASCO-Kongress präsentiert. In dieser französischen FFCD-9703-Studie wurden Patienten mit Adenokarzinomen des ösophagogastralen Überganges und Magenkarzinomen behandelt; im Gegensatz zur MAGIC-Studie überwog hier allerdings der Anteil der Karzinome des ösophagogastralen Überganges (>70%). Die Patienten erhielten 2 bis 3 Zyklen Cisplatin/5-FU gefolgt von der Operation oder wurden sofort operiert.
Postoperativ erhielten die Patienten weitere 3 bis 4 Zyklen. Die Endanalyse der Studie bestätigte im Wesentlichen die Ergebnisse der MAGIC- und MRC-Studien. Durch den Einsatz der neoadjuvanten Chemotherapie konnte die Rate an R0-Resektionen signifikant verbessert und die rezidivfreie Zeit
(primärer Endpunkt der Studie) signifikant verlängert werden [12]. Die beiden zuletzt genannten Studien zeigten allerdings übereinstimmend, dass lediglich ca. 50% der Patienten die postoperative
Chemotherapie erhalten können.
Zusammenfassung (1)
Die vorliegenden Daten sprechen bei Patienten mit neu diagnostizierten, lokal fortgeschrittenen, nicht metastasierten Adenokarzinomen des Magens und des ÖGÜ für die Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie. Es sollten 2-3 Zyklen Chemotherapie mit Cisplatin und 5-FU (oder Epirubicin, Cisplatin und 5-FU) vor der Operation durchgeführt werden. Nach Abschluss der Chemotherapie sollte ein
erneutes Staging und anschließend die Resektion erfolgen. Der Stellenwert der postoperativen Therapie wird kontrovers diskutiert. Patienten in ausreichendem Allgemeinzustand, die auf die präoperative Therapie mit einer fassbaren Verkleinerung des Tumors angesprochen haben, sollten weitere
postoperative 2-3 Zyklen Chemotherapie erhalten. Bei Kontraindikationen gegen Cisplatin kann Cisplatin durch Oxaliplatin ersetzt werden. Die adjuvante Chemotherapie kann aufgrund der uneinheitlichen Ergebnisse in den westlichen Ländern außerhalb von klinischen Studien derzeit nicht empfohlen werden.
Für die adjuvante Radiochemotherapie kann aufgrund der oben beschriebenen Kritikpunkte ebenso
keine generelle Empfehlung gegeben werden.
Palliative Konzepte
Durch den Einsatz der Kombinationschemotherapie hat sich das mediane Überleben der Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom prozentual gesehen spürbar verbessert; von durchschnittlich circa 4 auf 10 bis 12 Monate. Absolut gesehen bleibt die verbleibende Lebenszeit nach Diagnosestellung jedoch vergleichsweise sehr kurz. Die Patienten leiden zudem meistens an ausgeprägten krankheitsassoziierten Symptomen wie z.B. Appetitverlust, Dysphagie, Bauchschmerzen etc. Deshalb wird bei der Behandlung auf die Verbesserung bzw. den Erhalt der Lebensqualität besonders Wert gelegt.
In dieser Situation steht die palliative Chemotherapie im Vordergrund der Behandlungsmöglichkeiten. Es gilt als nachgewiesen, dass die Chemotherapie im Vergleich zum „best supportive care“ alleine die
Lebenszeit verlängert und die Lebensqualität der Patienten verbessert bzw. länger erhält [13, 14]. Durch den Einsatz einer effektiven Chemotherapie kommt es in der Regel zu einer raschen Linderung
krankheitsassoziierter Beschwerden, wie z.B. Schluckbeschwerden oder Schmerzen.
5-FU und Cisplatin ohne (z.B. CF oder PLF) oder mit Epirubicin (ECF) stellten Jahrzehnte lang den Standard in der Chemotherapie ösophagogastraler Adenokarzinome dar. ECF war dabei das bisher am besten untersuchte Protokoll zur palliativen Therapie des Magenkarzinoms. In einer Phase-III-Studie verdoppelte ECF die Ansprechrate und verlängerte signifikant das Überleben verglichen mit dem damaligen, Platin- freien Standard FAMTX (Methotrexat, 5-FU, Doxorubicin) [15]. Ein Nachteil von ECF ist jedoch die Notwendigkeit der Dauerinfusion von 5-FU über drei Wochen. Außerdem konnte bisher keine
Überlegenheit von ECF gegenüber Cisplatin und 5-FU ohne Anthracyclin gezeigt werden. Deshalb blieben Kombinationen aus Cisplatin und 5-FU die weltweit am häufigsten verwendeten Chemotherapie-Regime für die Behandlung des metastasierten Magenkarzinoms. Damit gelingt in den meisten Fällen ein
partielles Ansprechen bzw. eine Stabilisierung der Erkrankung, wenngleich die für den Erhalt der
Lebensqualität des Patienten wichtigen Parameter Responsedauer und Zeit bis zur Progression (TTP) mit 5-FU und Cisplatin sehr kurz sind. Die mediane TTP mit Cisplatin und 5-FU lag in Phase-III-Studien
zwischen 3,6 und 4,2 Monaten.
Seit kurzem erweitern einige neue Substanzen wie z.B. Docetaxel, Oxaliplatin, Capecitabin und Irinotecan das Spektrum unserer Therapiemöglichkeiten. Damit wird es zunehmend möglich, Patienten mit
metastasierten Magenkarzinomen oder Adenokarzinomen des ÖGÜ differenziert und individuell zu behandeln.
Oxaliplatin und Capecitabin
Die englische Studie REAL-2 (n=1002) [16] prüfte den Stellenwert von Oxaliplatin (O) als Ersatz für
Cisplatin und Capecitabin (X) als Ersatz für 5-FU innerhalb des ECF-Protokolls (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU).
Eine 2x2 Randomisierung ergab insgesamt 4 Studienarme (ECF, ECX, EOF, EOX). Die Studie konnte klar belegen, dass Oxaliplatin mindestens genauso wirksam ist wie Cisplatin und Capecitabin wie 5-FU. Die Patienten im EOX-Arm hatten zudem ein signifikant verlängertes medianes Gesamtüberleben im Vergleich zu den Patienten im ECF-Arm (11,2 v 9,9 Monate). In den Oxaliplatin-Armen traten signifikant weniger thromboembolische Ereignisse, Anämie und Leukopenie als in den Cisplatin-Armen auf.
Diese Ergebnisse wurden durch zwei andere Phase-III-Studien, die Oxaliplatin und Capecitabin innerhalb von sog. Zweifachkombinationen (ohne Epirubicin) untersuchten, bestätigt. Eine randomisierte deutsche Studie (n=220) verglich das FLO- (5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin) mit dem FLP-Schema (5-FU, Leucovorin, Cisplatin; auch AIO/PLF genannt). FLO verursachte signifikant weniger Anämie, Leukopenie, Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Nierentoxizität und thromboembolische Ereignisse als FLP. In der
Gesamtstudienpopulation war FLO tendenziell und bei älteren Patienten signifikant effektiver als FLP [17].
Eine dritte randomisierte Studie (n=316) mit Capecitabin/Cisplatin (XP) versus Cisplatin/5-FU [18]
bestätigte die Wirksamkeit von Capecitabin. Capecitabin wurde in Kombination mit Platinderivaten für die Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms zugelassen. Oxaliplatin ist trotz guter Datenlage nicht zugelassen. Der Einsatz ist allerdings bei Patienten mit Kontraindikationen für Cisplatin und bei älteren Patienten (>65 Jahre) gerechtfertigt.
Irinotecan
Irinotecan in Kombination mit 5-FU/Leucovorin (IF) wurde in einer Phase-III-Studie (n=337) mit Cisplatin/5- FU verglichen [19]. Es gab keine signifikanten Unterschiede bzgl. der Ansprechrate, der Zeit bis zur
Progression, des Gesamtüberlebens oder der Lebensqualität zwischen den beiden Protokollen. Irinotecan verursachte weniger hämatologische Nebenwirkungen, dafür mehr Durchfall. Irinotecan ist zur Therapie des Magenkarzinoms noch nicht zugelassen.
Docetaxel
Die Evaluierung von Docetaxel beim metastasierten Magenkarzinom erfolgte im Wesentlichen in der V325- Studie, in der das Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-FU mit Cisplatin/5-FU als Kontrollarm verglichen wurde. DCF verbesserte hoch signifikant die Zeit bis zur Progression und darüber hinaus die Ansprechrate und das Gesamtüberleben (2-Jahres-Überlebensrate 18,4 vs. 8,8%). Dies übersetzte sich in einen längeren Erhalt der Lebensqualität (erhoben mittels krebsspezifischer EORTC-Fragebögen) und des Allgemeinzustandes (Karnofsky-Index) der Patienten [20]. Zwei weitere randomisierte Phase-II-Studien bestätigten die verbesserten Ansprechraten mit DCF im Vergleich zu ECF [21,22]. In einer der Studien betrug darüber hinaus die Zeit bis zum Erreichen einer objektiven Remission bei DCF 1,6 Monate (im Vergleich zu 3 Monaten bei ECF). Dieser Aspekt kann bei Patienten mit hohem Remissionsdruck wie z.B.
im Falle einer tumorbedingten Obstruktion und in der neoadjuvanten Situation von Bedeutung sein. Die Addition von Docetaxel zu CF verschlechterte allerdings das ohnehin ungünstige hämatologische
Toxizitätsprofil des CF-Schemas. Neutropenien Grad 3 und 4 traten mit DCF häufiger auf (82% vs. 57%).
Damit stieg auch das Infektionsrisiko während der Neutropenie von 12% mit CF auf 29% mit DCF an.
Allerdings konnte durch eine Sekundärprophylaxe mit G-CSF die Neutropenierate im DCF-Arm von 29%
auf 12% gesenkt werden. Die Nebenwirkungsraten waren bei älteren Patienten (>65 Jahre) besonderes hoch. Interessanterweise hat die zusätzliche hämatologische Toxizität zu keiner Verschlechterung der Lebensqualität der Patienten unter DCF geführt; die Lebensqualität konnte sogar mit dem effektiveren Schema länger erhalten werden. Es gab auch keine Unterschiede in der Rate toxischer Todesfälle zwischen den beiden Studienarmen.
Inzwischen liegen verschiedene Ergebnisse von Phase-II-Studien alternativer Docetaxel-basierter
Therapieregime vor, die bei guter Effektivität eine verbesserte Verträglichkeit der Substanz ermöglichen (z.B. FLOT, Gastro-Tax, ATTAX; 23,24,25). Dabei scheint die Kombination von 5-FU, Folinsäure, Oxaliplatin und Docetaxel (FLOT) eine besonders verträgliche und effektive Alternative darzustellen. In einer Phase-II- Studie der AIO wurden 59 Patienten mit dem FLOT-Schema behandelt. Es konnten vielversprechende Ansprech- und Überlebensraten erzielt werden (Ansprechrate 53%, medianes Überleben 11,3 Monate).
Das hämatologische Toxizitätsprofil war mit den Schemata FOLFOX oder ECF vergleichbar. Das FLOT- Schema wird derzeit innerhalb mehrer Studien in der palliativen und neoadjuvanten Situation weiter untersucht. 7
Substanzen der „Targeted Therapy“
Molekularbiologische Therapieansätze finden zunehmend Eingang in die klinische Prüfung beim
Magenkarzinom bzw. Karzinom des ösophagogastralen Überganges. Eine amerikanische Phase-II-Studie untersuchte den VEGF-Antikörper Bevacizumab in Kombination mit Cisplatin und Irinotecan bei Patienten mit metastasierten Magenkarzinomen. Die Ergebnisse waren beeindruckend. Die Ansprechrate betrug 65%, die mediane Zeit bis zur Progression 8,3 Monate und das mediane Überleben 12,2 Monate [26]. Die Addition des EGFR-Antikörpers Cetuximab zur Erstlinienchemotherapie beim Magenkarzinom zeigte in Phase-II-Studien ebenfalls vielversprechende Ergebnisse. Dieses Behandlungskonzept wird im Artikel
„EGFR-Antikörper in der Erstlinientherapie bei gastrointestinalen Tumoren“ von Abbrederis und Lordick in diesem Heft detailliert behandelt.
Zweitlinientherapie
Es gibt keine randomisierte Studie zur Zweitlinientherapie des Adenokarzinoms des Magens. Ergebnisse von mehr als 40 publizierten einarmigen Studien zeigen jedoch, dass Patienten, die auf eine
Zweitlinientherapie ansprechen, deutlich länger leben [27]. Eine Zweitlinientherapie kann bei bis zu 50%
der Patienten durchgeführt werden. Bei ausreichendem Allgemeinzustand können in Abhängigkeit von der Art der Vortherapie z.B. Docetaxel, Mitomycin C, Irinotecan oder Oxaliplatin bei platinfreier
Vorbehandlung jeweils als Monotherapie oder in Kombination mit 5-FU zum Einsatz kommen.
Stellenwert der palliativen Resektion
Der Stellenwert der palliativen Gastrektomie wurde in der Vergangenheit kontrovers diskutiert.
Retrospektiv- und Subgruppenanalysen deuteten auf einen Vorteil der primär nicht-kurativen
Gastrektomie im Bezug auf eine verlängerte Überlebenszeit hin. Mangels randomisierter Studie konnte dies jedoch nie belegt werden. Die Indikation zur Resektion eines primär nicht resektablen
Magenkarzinoms hängt dabei weniger von der technischen Resektabilität ab, als von der Abwägung zwischen dem palliativen Nutzen des Eingriffes und den postoperativen Belastungen für den Patienten.
Die letzteren beinhalten erhöhte Morbiditäts- und Mortalitätsraten, verlängerte Krankenhausaufenthalte und möglicherweise eine Verschlechterung statt einer Verbesserung der Lebensqualität. Ferner stellt die verbesserte Effektivität der Systemtherapie die bisherigen Indikationen für eine palliative Resektion wie z.B. das Vorliegen einer ösophagealen Stenose oder Tumorblutungen zunehmend in Frage.
Auf der anderen Seite eröffnet die effektivere Chemotherapie auch neue Optionen im Rahmen der multimodalen Behandlung von Patienten mit metastasierten Karzinomen des Magens und ÖGÜ. Studien
aus Japan und Europa zeigen, dass Magenkarzinompatienten von einer nicht-kurativen Chirurgie besonderes profitieren, wenn folgende Ausgangsparameter erfüllt sind: Alter < 70 Jahre; guter
Allgemeinzustand; eine oder maximal zwei Metastasenlokalisationen [28-31]. Dabei haben nur diejenigen Patienten eine Aussicht auf prolongiertes Überleben (>2 Jahre), die auf eine vorangegangene
Chemotherapie mit einer partiellen oder kompletten Remission angesprochen haben. Deshalb wird es in der Zukunft zunehmend wichtiger, Patienten im metastasierten Stadium differenzierter zu betrachten.
Relativ junge Patienten mit limitierter Metastasierung können unter bestimmten Bedingungen nach intensiver Induktionschemotherapie und partiellem oder komplettem Ansprechen vom Einsatz einer sekundären Resektion durchaus profitieren. Prospektive Studien zu diesen Aspekten werden dringend benötigt.
Zusammenfassung (2)
Aufgrund der verbesserten Therapieoptionen beim Magenkarzinom und Adenokarzinom des ÖGÜ sind wir heute in der Lage, die Patienten individuell zu behandeln. Eine weitere wesentliche Verbesserung der Behandlungsergebnisse durch die Addition zusätzlicher zytostatischer Substanzen in der
Erstlinientherapie ist sehr unwahrscheinlich. Die neuen therapeutischen Optionen müssen vielmehr im Rahmen individualisierter und multimodaler Therapiekonzepte genutzt werden. Es muss für jede klinische Situation eine individuelle therapeutische Strategie gewählt und durchgeführt werden. Das geeignete Behandlungskonzept berücksichtigt patientenbezogene Faktoren wie z.B. Alter,
Allgemeinzustand, Komorbiditäten, aber auch klinische Parameter wie Ausmaß und Lokalisation der Metastasen sowie das Ansprechen auf die Chemotherapie. Zum Beispiel sollten vor allem ältere Patienten (biologisch >65 Jahre) das Oxaliplatin an der Stelle von Cisplatin erhalten. Durch den Einsatz von
Capecitabin an der Stelle von 5-FU kann auf die Implantation eines venösen Portsystems verzichtet werden. Die orale Applikation ist außerdem viel patientenfreundlicher als die Dauerinfusion.
Docetaxel-basierte Dreierkombinationen können relativ rasch (in der Regel innerhalb von 6 Wochen) Tumorrückbildungen erzielen und stellen deshalb eine Option für junge Patienten in einem guten Allgemeinzustand dar, bei denen ein hoher Remissionsdruck besteht (d.h. z.B. drohende tumorbedingte Obstruktion). Auch Patienten mit „limitierter Metastasierung“ wie z.B. Patienten mit ausschließlich lymphatisch-paraaortaler Fernstreuung oder Patienten mit lokal fortgeschrittenem, fraglich R0- resektablem Tumor ohne Fernmetastasen sollten von der wirksamen Induktion mit DCF oder seinen Modifikationen (eventuell gefolgt von chirurgischen und/oder strahlentherapeutischen Maßnahmen) besonderes profitieren.
Die neuesten Ergebnisse zeigen ferner, dass die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom nicht nur von potentiellen Nebenwirkungen der Chemotherapie abhängt. Die Tumorprogression und die damit assoziierten Symptome verschlechtern am ehesten die Lebensqualität der Patienten. Deshalb müssen potentielle Toxizitäten und Belastungen einer
Behandlungsstrategie im Gesamtkontext der zu erwartenden Effektivität und der Ausgangslage, in der sich der Patient befindet, bewertet werden.
Die weitere klinische Entwicklung der zielgerichteten Therapie in Verbindung mit den verträglichsten bzw.
wirksamsten der o. g. Chemotherapieprotokolle, der sequentielle Einsatz dieser Möglichkeiten (Zweit- und
Drittlinien-Therapie) und immer weiter individualisierte Therapiestrategien werden die palliative Behandlung des Magenkarzinoms und das mediane Gesamtüberleben der Patienten nachhaltig verbessern.
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