A1262 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 106⏐⏐Heft 24⏐⏐12. Juni 2009
P H A R M A
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yelodysplastische Syndrome (MDS) werden auch als Präleukämien bezeichnet, weil sie bei einem Viertel der Patienten in eine akute Leukämie übergehen.Typische Symptome sind nach Aus- sage von Prof. Dr. med. Ulrich Ger- ming (Düsseldorf) Anämiesymptome (72 Prozent), Infektionen (31 Pro- zent), Blutungen (21 Prozent), Hepa- tomegalie (25 Prozent) und Spleno- megalie (20 Prozent). Im Blutbild lassen sich bei den meisten Patien- ten eine Anämie (94 Prozent) und eine Thrombozytopenie (60 Prozent) feststellen.
In 90 Prozent der Erkrankungs- fälle sind die Ursachen unbekannt.
Etwa zwei Prozent der Patienten er- kranken aufgrund des Umgangs mit Lösungsmitteln wie Benzol, bei et- wa fünf bis zehn Prozent tritt die Er- krankung nach einer Chemotherapie und/oder Bestrahlung auf.
Patienten haben eine deutlich verkürzte Lebenserwartung
MDS-Patienten werden, so Priv.- Doz. Dr. med. Aristotelis Giagou- nidis (Duisburg) in Gruppen mit niedrigem und hohem Risiko einge- teilt. Patienten, bei denen nur die Erythropoese betroffen ist oder mit Chromosomenaberrationen haben mit einer medianen Überlebens- wahrscheinlichkeit von etwa 60 Monaten die beste Prognose. Sind mehrere Blutzelllinien betroffen, verringert sich die Zeitspanne auf 36 Monate. Bei einem Blastenan- teil im Knochenmark von bis zu zehn Prozent beträgt die Überle- benswahrscheinlichkeit sogar nur noch 18 Monate. MDS-Patienten haben also eine deutlich verkürzte Lebenserwartung.Bei älteren Patienten sollte des- halb nach Empfehlung von Giagou-
nidis jede Anämie abgeklärt wer- den. Denn gerade Niedrigrisiko- patienten profitieren heute von mehreren Neuentwicklungen in der Therapie wie Deferasirox zur oralen Eisenentleerungstherapie nach wie- derholten Bluttransfusionen oder beispielsweise von der Gabe von Ciclosporin. Auch mit dem Immun- modulator Lenalidomid konnten insbesondere bei Patienten mit 5q-Syndrom gute Erfolge erzielt werden. Für Hochrisikopatienten steht nun mit Azacitidin (Vidaza®) als „Orphan Drug“ eine neue Thera- pieoption zur Verfügung.
Der neue epigenetische Thera- pieansatz geht nach Prof. Dr. Nor- bert Gattermann (Düsseldorf) davon aus, dass es unter anderem durch eine Methylierung der DNS durch DNS-Methylasen zu einer Stumm- schaltung von Genen in blutbil- denden Zellen kommt, wodurch ih- re weitere Differenzierung gestört wird. Bei Patienten mit MDS konn- te eine Methylierung guaninreicher Sequenzen in Genpromotoren nach- gewiesen werden. Azacitidin wird anstelle von Cytosin in DNS einge- baut, es hemmt die DNS-Methyl- transferase irreversibel.
Dadurch verringert sich mit jeder Zellteilung die Methylierung der Genpromotoren immer mehr, die Stummschaltung der Gene wird auf- gehoben, und die Blutbildung kann sich wieder normalisieren. Darüber hinaus stimuliert Azacitidin die Apoptose und treibt abnorme Zellen in den Zelltod.
Die Zulassung beruht unter ande- rem auf den Daten der AZA-001- Studie, der größten internationalen randomisierten Phase-III-Studie, die bisher bei Hochrisiko-MDS-Patien- ten durchgeführt wurde. In dieser Studie erhielten 358 Patienten ent-
weder Azacitidin (75 mg/Tag s.c. × 7 Tage alle 28 Tage) oder eines von drei konventionellen Therapieregi- men (CCR: Best Supportive Care [BSC], BSC und niedrig dosiertes Cytarabin oder BSC und Standard- chemotherapie).
Azacitidin verlängerte das Gesamt- überleben im Vergleich zur CCR- Gruppe signifikant um 9,4 Monate (24,4 versus 15 Monate, p = 0,0001) und verdoppelte annähernd den An- teil der Patienten, die zwei Jahre überlebten (50,8 versus 26,2 Pro- zent, p < 0,0001). Der Überlebens- vorteil war in allen Subgruppen nachweisbar. Er beruhte sowohl auf der Verlängerung der Zeit bis zum Übergang in eine AML (26,1 versus 12,4 Monate, p = 0,004) als auch auf einer signifikanten hämatologi- schen Verbesserung mit entspre- chend weniger Komplikationen.
45 Prozent der zuvor transfusions- abhängigen Patienten wurden durch Azacitidin transfusionsunabhängig, in der CCR-Gruppe waren es nur elf Prozent (p < 0,0001).
Behandlungserfolg setzt nach vier bis acht Zyklen ein
Die Zwei-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit einer hämatologi- schen Verbesserung unter Azaci- tidin betrug 71,7 Prozent und war damit signifikant der unter CCR (27,1 Prozent) überlegen. Um für Patienten den größten Vorteil zu erzielen, sollte die Azacitidin- Behandlung bei fehlender Krank- heitsprogression fortgesetzt wer- den, auch wenn keine Remission erreicht werde, betonte Gatter- mann.Der Behandlungserfolg setzt im Allgemeinen erst nach vier, manch- mal auch erst nach sechs bis acht Therapiezyklen ein, was vermutlich mit dem epigenetischen Wirkungs- mechanismus erklärt werden kann.
Hämatologische Nebenwirkungen könnten vor allem zu Beginn der Behandlung auftreten und zunächst die Blutwerte verschlechtern. Re- gelmäßige Blutbildkontrollen sind
erforderlich. I
Dr. rer. nat. Susanne Heinzl
Pressekonferenz „Epigenetik in der Medizin. Gen- regulierung bei MDS – ein neuartiges Wirkprinzip“
in Berlin. Veranstalter: Celgene GmbH, München
