Archiv "Patienten mit CUP-Syndrom" (07.07.2014)

(1)

ORIGINALARBEIT

Patienten mit CUP-Syndrom

Retrospektive Auswertung von 223 Fällen mit Adeno- oder undifferenziertem Karzinom Harald Löffler, Joe Puthenparambil, Thomas Hielscher, Kai Neben, Alwin Krämer

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Karzinome mit unklarer Primärlokalisation (CUP) machen in Deutschland 2–3 % aller tödlich verlau- fenden Malignome aus. Histologisch handelt es sich meist um Adeno- oder undifferenzierte Karzinome. Die Datenlage zu klinischen Charakteristika und Prognose ist spärlich, und die publizierten Überlebenszahlen variieren stark. Ziel dieser Arbeit war die Erfassung und explorative Analyse der eigenen Patientendaten.

Methoden: In einer retrospektiven Untersuchung einer An- fallsstichprobe ohne aktive Manipulation wurden alle 223 Patienten mit Adeno- oder undifferenziertem CUP-Syn- drom, welche sich in den Jahren 2006–2010 in der CUP- Sprechstunde der Autoren vorstellten, hinsichtlich klinischer Daten und Gesamtüberleben ausgewertet. Die Aus- wertung erfolgte mittels Kaplan-Meier-Verfahren, Logrank- Test und Cox-Regression.

Ergebnisse: Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben ab Erstdiagnose 16,5 Monate. Am häufigsten ließen sich Metastasen in Lymphknoten nachweisen, gefolgt von sol- chen in Leber, Knochen und Lunge. Die wichtigsten prä- therapeutischen Prognoseparameter, welche nach Adjus- tierung für multiples Testen signifikant blieben, waren der Allgemeinzustand nach (Eastern Cooperative Oncology Group) ECOG und die Anzahl befallener Organsysteme. Aus diesen Parametern wurde eine praxisorientierte Risiko- stratifikation abgeleitet.

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit Adeno- oder undifferenziertem CUP-Syndrom stellen der ECOG-Score und die An- zahl befallener Organsysteme relevante Risikofaktoren dar.

►Zitierweise

Löffler H, Puthenparambil J, Hielscher T, Neben K, Krämer A: Patients with cancer of unknown primary—

a retrospective analysis of 223 patiens with adeno carcinoma or undifferentiated carcinoma.

Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 481–7.

DOI: 10.3238/arztebl.2014.0481

C

UP-Syndrome (Karzinome mit unklarer Primärlo- kalisation) sind per definitionem histologisch verifizierte Karzinome, bei denen sich nach abgeschlossener Diagnostik ausschließlich Metastasen finden, ohne dass ein Primärtumor nachweisbar ist. Bezogen auf alle mali- gnombedingten Sterbefälle in Deutschland, lag der Anteil des CUP-Syndroms im Jahr 2011 bei 2,1 % bei Männern und 2,5 % bei Frauen (1). Während ältere retrospektive Studien mediane Überlebenszeiten von 3–6 Monaten be- richten, geben neuere Studien mit selektierten Patienten mediane Überlebenszeiten in der Größenordnung von einem Jahr an (2–5).

Innerhalb der CUP-Syndrome lassen sich neuroen - dokrin und plattenepithelial differenzierte Karzinome als zwei histologische Sonderkategorien abgrenzen, die 2–4 % beziehungsweise 5–8 % aller CUP-Syndrome ausmachen (2, 6). Die erstgenannte Subgruppe wird nach spezifischen Protokollen für neuroendokrine Karzinome behandelt, während plattenepitheliale CUP-Syndrome zumeist zervikale Lymphknoten betreffen und in diesem Fall analog zu Kopf-Hals-Tumoren mit bekanntem Pri- marius therapiert werden (2, 7). Beide Subgruppen zeich- nen sich im Vergleich zu Adeno- oder undifferenzierten Karzinomen als weit überwiegender Mehrzahl aller CUP- Syndrome durch eine wesentlich bessere Prognose aus (2, 3, 6). Der allgemeine Therapiestandard für Adeno- oder undifferenzierte CUP-Syndrome besteht in einer platin- haltigen Zweierkombination (8); hiervon sind wiederum definierte Sonderfälle abzugrenzen, welche andere, spezi- fischere Protokolle erhalten sollten, jedoch nur eine Min- derheit innerhalb dieser Kategorie ausmachen (2, 8–10).

Unser heutiges Wissen über das CUP-Syndrom basiert zum einen auf einer limitierten Anzahl zumeist kleinerer Phase-II-Studien (zusammengefasst in Referenz 2), so dass die Evidenz bezüglich Therapiestandards als niedrig einzustufen ist (11). Zum anderen existieren einige Fall- sammlungen unselektierter Patienten (eTabelle 1), die insbesondere zur Prognoseabschätzung wertvoll, jedoch teils veraltet sind. Obgleich keine Standards für eine prognoseadaptierte Therapie existieren, sind Aussagen zur Prognose aus Patientensicht von eminenter Wichtig- keit. Folglich erschien den Autoren eine systematische Erfassung ihrer eigenen Fälle von Patienten mit CUP- Syndrom sinnvoll.

Ziele waren die Beschreibung der Patientenpopulation der Autoren ohne Selektion hinsichtlich Therapiefähig- keit (wie in Therapiestudien notwendig) im Hinblick auf klinisch relevante Charakteristika ihrer Erkrankung, die

Medizinische Klinik V, Universität Heidelberg:

PD Dr. med. Löffler, Joe Puthenparambil, Prof. Dr. med. Krämer Klinische Kooperationseinheit Molekulare Hämatologie/Onkologie, Medizinische Klinik V, Universität Heidelberg und Deutsches Krebsforschungs- zentrum (DKFZ), Heidelberg: PD Dr. med. Löffler; Prof. Dr. med. Krämer Abteilung Biostatistik, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg:

Thomas Hielscher

Medizinische Klinik 2, Stadtklinik Baden-Baden, Klinikum Mittelbaden, Baden-Baden: Prof. Dr. med. Neben

(2)

Erfassung des Gesamtüberlebens und daraus folgend die Ableitung prognostisch relevanter Parameter. Neuroen- dokrin oder plattenepithelial differenzierte Karzinome wurden ausgeschlossen, um die Betrachtung auf die rele- vanteste Patientengruppe mit Adeno- oder undifferenzierten Karzinomen zu fokussieren und die Ergebnisse nicht durch die biologischen, klinischen und prognostischen Besonderheiten der erstgenannten Subtypen zu verzerren.

Methoden

Es handelt sich um eine retrospektiv erhobene Anfalls- stichprobe, deren Ziehung keine Überlegungen zur Re- präsentativität und keine Fallzahlplanung zugrunde lagen.

Es wurden alle Patienten mit Ade no- oder undifferenzierten CUP-Syndromen eingeschlossen, die sich im Zeit- raum 2006–2010 bei den Autoren (H. L., K. N. und A. K.) in der CUP-Sprechstunde am Nationalen Zentrum für Tu- TABELLE 1

Ausgewählte Merkmale des Patientenkollektivs

*Die Prozentangaben beim ECOG-Score beziehen sich auf diejenigen Patienten, bei denen dieser Wert bekannt war.

Merkmal Geschlecht

ECOG-Score bei Erstdiagnose*

histologischer Typ

Befall von Organsystemen

Anzahl befallener Organsysteme

Erstlinientherapie

Ausprägung männlich weiblich 0 1 2 3

nicht bekannt Adenokarzinom undifferenziertes Karzinom Lymphknoten oberhalb Zwerchfell Lymphknoten unterhalb Zwerchfell Lunge

Knochen Leber Gehirn Knochenmark Pleura Peritoneum Nebenniere Haut Sonstige 1 2 3 4 5 Platin-haltig Taxan-haltig Gemcitabin-haltig Carboplatin/Paclitaxel Cisplatin/Gemcitabin Gemcitabin-Monotherapie radikale Resektion Radiatio

Anzahl 113 110 33 100 38 15 37 178 45 89 58 56 58 69 18 1 14 31 10 6 16 111 67 31 13 1 110 53 53 47 19 17 16 21

% 50,7 49,3 17,7 53,8 20,4 8,1 – 79,8 20,2 39,9 26,0 25,1 26,0 30,9 8,1 0,4 6,3 13,9 4,5 2,7 7,2 49,8 30,0 13,9 5,8 0,4 49,3 23,8 23,8 21,1 8,5 7,6 7,2 9,4

(3)

morerkrankungen (NCT) Heidelberg, vorstellten. Voraus- setzungen waren eine histologisch verifizierte Karzinom- diagnose und der fehlende Nachweis eines Primärtumors nach abgeschlossener Primärdia gnostik, die mindestens Schnittbildgebung von Thorax und Abdomen, Gastrosko- pie sowie bei Frauen zusätzlich gynäkologische Untersu- chung und Mammographie umfasste. Die diagnostische Zuordnung und alle in die Auswertung eingegangenen Befunde wurde von den Autoren (H. L., K. N. bzw. A. K.) fachärztlich validiert. Ausgeschlossen wurden neuroen- dokrin oder plattenepithelial differenzierte Karzinome.

Eingeschlossen wurden auch Patientenvorstellungen zur Zweitmeinung sowie Konsultationen von Angehörigen in Abwesenheit der jeweiligen Patienten, vorausgesetzt, es handelte sich um persönliche Konsultationen in der Sprechstunde der Autoren und die Fälle waren anhand schriftlicher Befunde und anamnestischer Angaben hin- reichend nachvollziehbar.

Die Auswertung wurde auf klinische Variablen fokus- siert, die regelmäßig oder häufig in der Routineversor- gung erhoben werden und bei denen ein Einfluss auf die Prognose denkbar erschien. Eine Auflistung der erhobe- nen Variablen ergibt sich aus den eTabellen 1 und 2. Tu- mormarker wurden als erhöht gewertet, sofern die vom zuständigen Labor publizierte obere Normgrenze über- schritten war. Die Nachverfolgung der Fälle erfolgte über die Krankenakten sowie systematische Datenabfragen bei auswärtigen Ärzten und Einwohnermeldeämtern.

Das Gesamtüberleben wurde ab dem Zeitpunkt der Erstdiagnose berechnet. Die Verteilung der Überlebens- zeiten wurde mit der Methode von Kaplan und Meier ge- schätzt. In der Primäranalyse wurden Risikoquotienten (hazard ratios) einschließlich der 95-%-Konfidenzinter- valle der klinischen Einflussfaktoren mit dem univariaten Cox-Regressionsmodell berechnet. Die Annahme propor- tionaler Hazards wurde nach Grambsch und Therneau überprüft (12). Die p-Werte der univariaten Cox-Regres- sion wurden nach Benjamini-Hochberg (13) für multiples Testen adjustiert, um die „False Discovery Rate“ zu kon- trollieren. In Einzelfällen wurden Gruppen zusätzlich mittels Log rank-Test global auf Unterschiede untersucht sowie eine multivariate Cox-Regression durchgeführt, um

GRAFIK 1 Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verabreichten

Therapien

a) Gesamtüberleben (OS) nach Erstlinientherapie (Logrank-Test:

p = 0,0031)

b) Gesamtüberleben (OS) nach gebräuchlichen zytostatischen Thera- pieschemata (Logrank-Test: p = 0,0656)

Dargestellt sind die Überlebenswahrscheinlichkeiten ab dem Zeit- punkt der Erstdiagnose in Abhängigkeit von den in der Grafik angegebenen Erstlinientherapien. Die exakte Definition der Therapiegrup- pen ist im Haupttext aufgeführt; zu beachten ist, dass die blau gekennzeichnete Gruppe sowohl Patienten ohne Therapie als auch sol- che, bei denen keine Informationen zur Therapie verfügbar waren, enthält. In der Beschriftung zusätzlich angegeben sind das mediane Gesamtüberleben (OS) sowie der p-Wert gemäß Logrank-Test, wobei Werte kleiner als 0,05 einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen anzeigen.

Logrank-Test: p = 0,0031

Überlebenswahrscheinlichkeit (%) 100 75

50

25

0

0 12 24 36 48 60 72 84

Monate

Anzahl Patienten unter Risiko (patients at risk):

radikale OP, medianes OS: 52,7 Monate Radiatio, medianes OS: 19,4 Monate

radikale OP + Radiatio, medianes OS: 27,0 Monate Chemotherapie, medianes OS: 16,0 Monate andere oder unbekannt, medianes OS: 7,0 Monate

Überlebenswahrscheinlichkeit (%)

100

75

50

25

0

0 12 24 36 48 60

Monate

Carboplatin/Paclitaxel medianes OS: 18,2 Monate Cisplatin/Gemcitabin medianes OS: 11,3 Monate Gemcitabin-Monotherapie medianes OS: 15,7 Monate

a

b

(4)

für weitere Merkmale zu korrigieren. Da es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie mit rein explorativem Charakter handelt, sind die p-Werte nicht konfirmato- risch, sondern hypothesengenerierend zu interpretieren.

Alle p-Werte sind zweiseitig. P-Werte unter 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet. Alle Analysen wurden mit der Software R 3.0.1 (14) durchgeführt.

Ergebnisse

Allgemeine Patientencharakteristika

In den Jahren 2006 bis 2010 wurden in der CUP-Sprech- stunde am Nationalen Zentrum für Tumor erkrankungen (NCT) Heidelberg 218 Patienten mit Adeno- oder undifferenziertem CUP-Syndrom behandelt oder beraten. In weiteren fünf Fällen erfolgte ein informierendes Gespräch mit Angehörigen anhand schriftlicher Unterlagen und anamnestischer Angaben, so dass eine Fallzahl von 223 Pa- tienten resultiert. Dabei erfolgte in 68 Fällen (30 %) eine Behandlung am Zentrum der Autoren, während 155 Pa- tienten (70 %) primär auswärts betreut wurden. Das mediane Alter bei Erstdiagnose betrug 59,7 Jahre (Bereich 20–86 Jahre), beide Geschlechter waren nahezu gleich häufig vertreten (Tabelle 1).

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 32,9 Mo- nate, wobei 145 von 223 Patienten im Nachbeobach- tungszeitraum verstarben. Das mediane Gesamtüberle- ben betrug 16,5 (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]:

12,9–19,9) Monate, mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 57 % (50–65 %) und einer 2-Jahres-Überlebensrate von 36 % (29–43 %). Männer überlebten signifikant kür- zer als Frauen (eGrafik a, eTabelle 2), während sich keine Altersabhängigkeit zeigte (eGrafik b, eTabelle 2).

Hochsignifikante Einflussfaktoren waren der ECOG- Score der allgemeinen Belastbarkeit gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG; Referenz 15;

eGrafik c, eTabelle 2) und die Anzahl befallener Organ- systeme, wobei sich für die relativ große Patientengrup- pe (Gesamtanteil 50 %) (Tabelle 1) mit nur einem befallenen Organsystem ein erheblicher Überlebensvorteil zeigte (eGrafik d, eTabelle 2).

Mit einer ungünstigen Prognose assoziiert waren der Befall von Lunge, Leber oder Nebennieren (Tabelle 2).

Bei Nebennierenmetastasen betrug das mediane Gesamt- überleben 7,4 Monate, entsprechend einem Risikoquo- tienten (hazard ratio) von 2,69 (1,17–6,22). Allerdings waren Nebennierenmetastasen kein unabhängiger Risiko- faktor im Cox-Modell neben der Anzahl befallener Or- gansysteme, denn 9 von 10 Patienten mit Nebennieren- metastasen, aber nur 17 % aller übrigen Patienten wiesen mehr als zwei befallene Organsysteme auf.

GRAFIK 2 Eine praxisorientierte Risikostratifikation. Dargestellt sind die

Überlebenswahrscheinlichkeiten ab dem Zeitpunkt der Erstdiagnose in Abhängigkeit von der Prognosegruppe

a) für das Gesamtkollektiv (Logrank-Test: p < 0,0001)

b) die Subgruppe der Patienten, welche in der Erstlinienbehandlung weder radikal operiert noch bestrahlt wurden. (Logrank-Test:

p = 0,0005)

Folgende Prognosegruppen wurden definiert: Günstige Prognose (grün) bei einem ECOG-Score ≤ 1 und lediglich einem befallenen Or- gansystem, ungünstige Prognose (schwarz) bei ECOG > 1 und mehr als einem befallenen Organsystem, intermediäre Prognose (rot) bei allen übrigen Patienten, also entweder ECOG > 1 oder mehr als einem befallenen Organsystem. In der Beschriftung zusätzlich angegeben sind das mediane Gesamtüberleben (OS) sowie der p-Wert gemäß Logrank-Test, wobei Werte kleiner als 0,05 einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen anzeigen.

Logrank-Test: p < 0,0001

50

25

0

0 12 24 36 48 60 72 84

Monate

günstig medianes OS: 36,6 Monate intermediär medianes OS: 12,0 Monate ungünstig medianes OS: 8,7 Monate

b

50

25

0

0 12 24 36 48 60 72 84

Monate

günstig medianes OS: 28,2 Monate intermediär medianes OS: 11,9 Monate ungünstig medianes OS: 8,7 Monate

a

(5)

Der genannte Algorithmus sieht zudem den Aus- schluss weiterer spezifizischer Sonderfälle vor, die aber innerhalb der Gruppe der Adeno- oder undifferenzierten CUP-Syndrome selten sind (2). Für die verbleibende überwiegende Mehrzahl der CUP-Pa- tienten gilt die Kombination eines Platinderivats mit einem weiteren Zytostatikum in palliativer Intention als Standard, wobei die deutsche Leitlinie in Über- einstimmung mit internationalen Empfehlungen die Kombination Carboplatin/Paclitaxel favorisiert (9, 10, 16), die auch im Zentrum der Autoren als erste Wahl gilt. Eine weitere, häufig verwendete Standard- kombination ist Cisplatin/Gemcitabin. Falls eine mildere Zytostatikatherapie indiziert erscheint, kommt häufig eine Gemcitabin-Monotherapie zum Einsatz, die auch von den Autoren in dieser Situation bevorzugt wird. Im Kollektiv der Autoren erhielten 138 Patienten (62 %) eine ausschließlich zytostatische Therapie; bei 55 Patienten (25 %) waren über die verabreichte Therapie keine Informationen ver- fügbar oder es wurde keine Therapie verabreicht (Ta- belle 1). Von den zytostatisch therapierten Patienten erhielt die Mehrheit (110 von 138, entsprechend 80 %) eine platinhaltige Therapie (Tabelle 1).

Die Aufschlüsselung des Gesamtüberlebens nach verabreichter Therapie zeigt, dass lokale Therapie- verfahren mit einer signifikant besseren Prognose assoziiert waren (Grafik 1a, eTabelle 2). Eine weite- re Aufschlüsselung der zytostatisch therapierten Patienten (Grafik 1b, eTabelle 2) zeigt die besten Ergebnisse für die Kombination Carboplatin/Pacli - taxel, die im paarweisen Vergleich signifikant bes - ser war als Cisplatin/Gemcitabin (Risikoquotient für Cisplatin/Gemcitabin: 2,28; p = 0,02). Nach Ad- justierung für Risikofaktoren (ECOG, Anzahl be - fallener Organsysteme etc.) war dieser Unterschied jedoch nicht mehr signifikant (Risikoquotient 1,17;

p = 0,78).

Eine detaillierte Betrachtung im Hinblick auf Tu- mormarker und immunhistochemische Marker als Ri- sikoindikatoren erwies sich im Rahmen dieser Fall- sammlung als relativ unergiebig. Eine initiale Erhö- hung von CA 19–9 im Serum (nachweisbar in 40 von 89 Fällen mit dokumentiertem Serumspiegel von CA 19–9) war mit einem signifikant schlechteren Überle- ben assoziiert (eTabelle 2). Für weitere Einzelheiten verweisen die Autoren auf eTabelle 2. Da eine Erhö- hung der meisten Tumormarker prognostisch ungüns- tig war (obgleich für die meisten Marker aufgrund zu geringer Fallzahlen keine statistische Signifikanz er- reicht wurde), dürfte sich dies durch eine allgemeine Assoziation zwischen Tumormasse und Prognose er- klären. Insgesamt sollten auch aufgrund der Tatsache, dass die einzelnen Tumormarker zumeist nur von einem kleineren Teil der Patienten bekannt waren, dies- bezügliche Ergebnisse der Autoren zurückhaltend bewertet werden.

Verabreichte Therapien

Der therapeutische Algorithmus beim CUP-Syndrom umfasst zunächst den Ausschluss definierter Sonder- fälle, die abweichend vom allgemeinen Standard einer breit wirksamen palliativen zytostatischen Kombinati- onstherapie behandelt werden (2, 9, 10). Insbesondere sollten Patienten mit lokalisiertem Befall einem lokal radikalen Verfahren, typischerweise in kurativer Inten- tion, also einer radikalen Resektion und/oder Radiatio, zugeführt werden. Dies war im Kollektiv der Autoren bei 30 Patienten (13 %) der Fall, wobei

●

bei 9 Patienten (4 %) ausschließlich eine Re- sektion erfolgte

●

14 Patienten (6 %) ausschließlich eine Bestrah- lung (in drei Fällen kombiniert mit Chemothe- rapie) erhielten

●

und bei 7 Patienten (3 %) eine Kombination aus Resektion und Radiatio vorgenommen wurde.

TABELLE 2

Gesamtüberleben und Risikoquotienten in Abhängigkeit vom Befall einzelner Organsysteme

Abkürzung: LK, Lympknoten Organbefall

LK oberhalb Zwerchfell LK unterhalb Zwerchfell Metastasen Lunge Metastasen Knochen Metastasen Leber Metastasen Gehirn Metastasen Pleura Metastasen Peritoneum Metastasen Nebenniere

Medianes Überleben (Monate)

14,7 8,6 11,3 11,9 11,3 16,5 18,6 22,2 7,4

Risikoquotient (hazard ratio) mit 95%-Konfidenzintervall im Vergleich zu Patienten

ohne entsprechenden Organbefall 0,96 (0,68–1,35) 1,25 (0,86–1,81) 1,59 (1,11–2,28) 1,42 (0,99–2,04) 1,52 (1,09–2,13) 1,33 (0,67–2,62) 0,95 (0,51–1,76) 0,87 (0,54–1,41) 2,69 (1,17–6,22)

p-Wert

0,816 0,245 0,012 0,053 0,014 0,412 0,863 0,573 0,020

p-Wert adjustiert 0,867 0,430 0,073 0,156 0,073 0,584 0,898 0,680 0,091

(6)

Eine praxisorientierte Risikostratifikation Das Gesamtüberleben war hochsignifikant mit dem ECOG-Score und der Anzahl befallener Organsyste- me assoziiert, so dass sich anhand dieser Parameter eine einfach zu handhabende Einteilung in Patienten mit günstiger (ECOG ≤ 1 und 1 Organsystem befallen, 67 Patienten, 36 %), intermediärer (entweder ECOG > 1 oder > 1 Organsystem befallen, 86 Pa- tienten, 46 %) und ungünstiger Prognose (sowohl ECOG > 1 als auch > 1 Organsystem befallen, 33 Pa- tienten, 18 %) vornehmen ließ. Zwischen diesen Gruppen zeigten sich im Gesamtkollektiv hochsignifikante prognostische Unterschiede (Grafik 2a). Ein- gewendet werden könnte, dass in der günstigen Prognosegruppe auch die Patienten der Kategorie, die einer kurativ intendierten Therapie zugeführt wurde, enthalten sind und so das Ergebnis verfäl- schen. Die Unterschiede zwischen den Prognose- gruppen blieben jedoch auch nach Ausschluss der operierten und/oder bestrahlten Patienten hochsignifikant – selbst dann wies die günstige Prognosegrup- pe mit nur einem befallenen Organsystem und einem ECOG-Score von 0 oder 1 (50 Patienten) ein medianes Überleben von 28,2 Monaten auf (Grafik 2b).

Diskussion

Die Ergebnisse der Autoren bezüglich der prognostischen Signifikanz des ECOG-Scores, der Anzahl befallener Organsysteme und von Nebennierenmetasta- sen bestätigen ähnliche Ergebnisse aus früheren Un- tersuchungen (eTabelle 1) (6, 17). Der Altersmedian des Kollektivs der Autoren stimmt gut mit Vorpubli- kationen überein (3–6, 17, 18), was für die Repräsen- tativität des Patientenkollektivs der Autoren spricht.

Ein Unterschied zu älteren Daten, die zumeist ein Überwiegen des männlichen Geschlechts zeigen, ist der gleich hohe Anteil von Männern und Frauen. Ei- ne naheliegende Erklärung des gestiegenen Frauen- anteils beim CUP-Syndrom, der sich in unabhängi- gen epidemiologischen Daten bestätigt, ist der ge- stiegene Tabakkonsum beim weiblichen Geschlecht, der in den letzten Jahrzehnten zu einem allgemeinen Anstieg tabakassoziierter Malignome bei Frauen ge- führt hat (1, 19).

Selbstverständlich stellt die vorliegende Fall- sammlung keine für die Allgemeinbevölkerung re- präsentative Erhebung dar, weil keine Planung im Hinblick auf eine repräsentative Stichprobenziehung erfolgte. Der mit 41 % relativ hohe Anteil von Pa- tienten mit ausschließlich einem befallenen Organ- system und gutem Allgemeinzustand (ECOG ≤ 1) legt den Verdacht einer Patientenselektion nahe, möglicherweise bedingt durch die Tatsache, dass Patienten, bei denen eine Ausschöpfung aller the - rapeutischen Möglichkeiten indiziert erscheint, bevorzugt an einem universitären Zentrum vorge- stellt werden, während Patienten mit multiplem Or- ganbefall und schlechtem Allgemeinzustand häufi- ger heimatnah palliativ versorgt werden. Diese Fak- toren könnten dazu beitragen, dass das mediane

Überleben mit 16,5 Monaten besser war als in den meisten Vorpublikationen. Trotz aller Vorbehalte meinen die Autoren aber, dass man heute bei ambu- lant führbaren, mobilen und therapiefähigen CUP- Patienten von einem längeren medianen Überleben als die in älteren Studien ermittelten 3–6 Monate ausgehen kann.

Ein möglicher Nutzen der vorgestellten Risiko- stratifikation besteht darin, dass sie einer Verzerrung der prognostischen Einschätzung, wie sie durch die skizzierte Patientenselektion zu erwarten wäre, ent- gegenwirkt, indem die am Zentrum der Autoren möglicherweise über- beziehungsweise unterreprä- sentierten Patientengruppen getrennt betrachtet werden. Erwähnenswert ist, dass bereits mehrere Syste- me zur Risikostratifikation beim CUP-Syndrom pu- bliziert wurden, die sich jedoch bisher in der Praxis nicht durchsetzen konnten, unter anderem weil sie den Gebrauch komplexer Entscheidungsbäume vo- raussetzen (eTabelle 1) (6, 17). Hingegen ist die vorgestellte Risikostratifikation bei allen vollstän - dig diagnostizierten Patienten ohne Zusatzaufwand möglich und einfach anwendbar. Weil die Studie der Autoren keine separate Validierungsstichprobe ent- hält, wäre allerdings eine prospektive Validierung an einer unabhängigen Kohorte wünschenswert. Als weitere Einschränkung der Validität der Ergebnisse der Autoren könnte angeführt werden, dass die Diag- nosen nicht generell, sondern nur bei initial nicht ausreichender Klassifikation durch eine histologische Referenzbeurteilung abgesichert wurden; allerdings ist zu betonen, dass eine histologische Siche- rung mit fachärztlicher pathologischer Begutachtung in jedem Fall erfolgte.

Ein valider Vergleich der Wirksamkeit einzelner Therapien ist im Rahmen dieser Studie nicht mög- lich. Eine Verzerrung der Ergebnisse bei fehlender Randomisierung erscheint denkbar, zum Beispiel aufgrund unterschiedlicher Indikationsspektren je nach gewählter Therapie – entsprechend zurück - haltend sollten die Ergebnisse der Autoren diesbe- züglich bewertet werden. Zu bestätigen scheint sich, dass die leitliniengerechte Standardkombination Carboplatin/Paclitaxel in der Regel als erste Wahl angeboten werden sollte und die Gemcitabin-Mono- therapie eine gute Alternative darstellt, falls Carbo- platin/Paclitaxel zu toxisch erscheint (10). Relevant erscheint auch, dass Patienten, die primär mit lokal radikalen Verfahren, insbesondere radikaler Resek - tion mit oder ohne Nachbestrahlung, therapiert wurden, eine vergleichsweise gute Prognose aufweisen.

Zu betonen ist, dass dies nicht nur auf der gewählten Therapiemodalität, sondern auch auf einer sinn - vollen Indikationsstellung beruhen dürfte – lokal radikale Verfahren erscheinen nur bei lokal limitiertem Befall als sinnvolle Option. Damit bestätigen die Daten der Autoren die Leitlinienempfehlung, wo- nach bei lokal limitiertem Befall vorrangig lokal radikale Therapieverfahren erwogen werden sollten (9, 10).

(7)

Fazit für die Praxis

Im vorgestellten Kollektiv eines universitären Zen- trums lag das mediane Gesamtüberleben von Patien- ten mit Adeno- oder undifferenziertem CUP-Syndrom bei 1–2 Jahren. Eine praktikable Risikoeinschätzung ist durch kombinierte Betrachtung des ECOG-Scores der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Anzahl der befallenen Organsysteme möglich. Die Leitlinien- empfehlung, dass Patienten mit lokalisiertem Befall einem lokal radikalen Verfahren (Operation mit oder ohne Bestrahlung) zugeführt werden sollten, wird durch die Daten untermauert, die eine vergleichsweise gute Prognose dieser Patientengruppe zeigen.

Interessenkonflikt

Prof. Krämer erhielt Gelder für die PACET-CUP-Studie von der Firma Merck.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 25.10. 2013, revidierte Fassung angenommen: 5. 5. 2014

LITERATUR

1. Löffler H, Neben K, Krämer A: Cancer of unknown primary : Epide- miology and pathogenesis. Radiologe 2014; 54: 107–11.

2. Neben K, Hübner G, Folprecht G, Jäger D, Krämer A: Metastases in the absence of a primary tumor: Advances in the diagnosis and treatment of CUP syndrome. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 733–40.

3. Altman E, Cadman E: An analysis of 1539 patients with cancer of unknown primary site. Cancer 1986; 57: 120–4.

4. Levi F, Te VC, Erler G, Randimbison L, La Vecchia C: Epidemiology of unknown primary tumours. Eur J Cancer 2002; 38: 1810–2.

5. van de Wouw AJ, Janssen-Heijnen ML, Coebergh JW, Hillen HF:

Epidemiology of unknown primary tumours; incidence and population-based survival of 1285 patients in Southeast Netherlands, 1984–1992. Eur J Cancer 2002; 38: 409–13.

6. Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, Raber MN, Abbruzzese JL: Classifi- cation and regression tree analysis of 1000 consecutive patients with unknown primary carcinoma. Clin Cancer Res 1999; 5: 3403–10.

7. Strojan P, Ferlito A, Langendijk JA, et al.: Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck: II. a review of therapeutic options. Head Neck 2013; 35:

286–93.

8. Löffler H, Neben K, Krämer A: Structured diagnostics and therapy of the CUP syndrome. Radiologe 2014; 54: 112–6.

9. Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, Pentheroudakis G, Group EGW: Can- cers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011; 22: 64–8.

10. Hübner G, Bokemeyer C: CUP-Syndrom – Tumorerkrankung mit un- bekanntem Primärtumor. www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/

archiv/cup-syndrom/cup-syndrom-stand-dez.-2005 (last accessed on 14 April 2014)

11. Golfinopoulos V, Pentheroudakis G, Salanti G, Nearchou AD, Ioanni- dis JP, Pavlidis N: Comparative survival with diverse chemotherapy regimens for cancer of unknown primary site: multiple-treatments meta-analysis. Cancer Treat Rev 2009; 35: 570–3.

12. Grambsch P, Therneau T: Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika 1994; 81: 515–26.

13. Benjamini Y, Hochberg Y: Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. Journal of the Royal Statistical Society Series B 1995; 57: 289–300.

14. R Core Team R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria 2013.

www.R-project.org/.

15. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al.: Toxicity and response cri- teria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5: 649–55.

16. National Comprehensive Cancer Network: Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]). www.nccn.org/professionals/physici an_gls/pdf/occult.pdf (last accessed on 14 April 2014)

17. Petrakis D, Pentheroudakis G, Voulgaris E, Pavlidis N: Prognosticati- on in cancer of unknown primary (CUP): Development of a prognostic algorithm in 311 cases and review of the literature. Cancer Treat Rev 2013; 39: 701–8.

18. Pentheroudakis G, Golfinopoulos V, Pavlidis N: Switching bench- marks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray.

Eur J Cancer 2007; 43: 2026–36.

19. Kaaks R, Sookthai D, Hemminki K, et al.: Risk factors for cancers of unknown primary site: Results from the prospective EPIC cohort. In- ternational journal of cancer Journal international du cancer 2014.

Int J Cancer 2014 Apr 2. doi: 10.1002/ijc.28874. [Epub ahead of print].

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Alwin Krämer Medizinische Klinik V Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

Alwin.Kraemer@med.uni-heidelberg.de

Zitierweise

Löffler H, Puthenparambil J, Hielscher T, Neben K, Krämer A:

Patients with cancer of unknown primary—a retrospective analysis of 223 patiens with adenocarcinoma or undifferentiated carcinoma.

Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 481–7. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0481

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit2714 oder über QR-Code eGrafik, eTabellen:

www.aerzteblatt.de/14m0481 oder über QR-Code The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de KERNAUSSAGEN

●

Das mediane Gesamtüberleben ab Erstdiagnose betrug im Kollektiv der Autoren (Adeno- oder undifferenzierte CUP-Syndrome) 16,5 Monate.

●

Beide Geschlechter waren gleich häufig betroffen, Män- ner hatten eine etwas schlechtere Prognose, während das Alter für die Prognose keine Rolle spielte.

●

Am häufigsten waren Lymphknoten betroffen, gefolgt von Leber, Knochen und Lunge.

●

Die wichtigsten Prognoseparameter waren der Allge- meinzustand nach ECOG und die Anzahl befallener Or- gansysteme.

●

Patienten, die einem lokalen Therapieverfahren (Opera- tion mit oder ohne Radiatio) zugeführt wurden, hatten eine deutlich bessere Prognose als das übrige Kollektiv.

(8)

ORIGINALARBEIT

Patienten mit CUP-Syndrom

Retrospektive Auswertung von 223 Fällen mit Adeno- oder undifferenziertem Karzinom Harald Löffler, Joe Puthenparambil, Thomas Hielscher, Kai Neben, Alwin Krämer

eTABELLE 1

Fallsammlungen unselektierter Patienten mit CUP-Syndrom (chronologisch sortiert)*

Zitat

Altman E, Cadman E:

An analysis of 1539 patients with cancer of unknown primary site.

Cancer 1986; 57: 120–4.

Alberts AS, Falkson G, Falkson HC, van der Merwe MP:

Treatment and prognosis of metastatic carcinoma of unknown primary:

analysis of 100 patients.

Med Pediatr Oncol 1989; 17: 188–92.

Pavlidis N, Kalef-Ezra J, Briassoulis E, et al.:

Evaluation of six tumor markers in patients with carcinoma of unknown primary.

Med Pediatr Oncol 1994; 22: 162–7.

Abbruzzese JL, Abbruzzese MC, Hess KR, Raber MN, Lenzi R, Frost P:

Unknown primary carcinoma: natural history and prognostic factors in 657 consecutive patients.

J Clin Oncol 1994; 12: 1272–80

Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, Raber MN, Abbruzzese JL:

Classification and regression tree analysis of 1000 consecutive patients with unknown primary carcinoma.

Clin Cancer Res 1999; 5: 3403–10.

van de Wouw AJ, Janssen-Heijnen ML, Coebergh JW, Hillen HF:

Epidemiology of unknown primary tumours; incidence and population- based survival of 1285 patients in Southeast Netherlands, 1984–1992.

Eur J Cancer 2002; 38: 409–13.

Levi F, Te VC, Erler G, Randimbison L, La Vecchia C:

Epidemiology of unknown primary tumours.

Eur J Cancer 2002; 38: 1810–2.

Culine S, Kramar A, Saghatchian M, et al.:

Development and validation of a prognostic model to predict the length of survival in patients with carcinomas of an unknown primary site.

J Clin Oncol 2002; 20: 4679–83.

Untersuchte Population 1539 Patienten eines einzelnen Zentrums

(USA), Zeitraum 1922–1981

100 Patienten eines einzelnen Zentrums

(Südafrika), Zeitraum 1977–1984

85 Patienten aus 3 Zentren (Griechenland), Zeitraum 1986–1991

(M. D. Anderson, USA), Zeitraum 1987–1992

1 000 Patienten eines einzelnen Zentrums

(M. D. Anderson, USA), Zeitraum 1987–1994

1285 Fälle aus Krebsregisterdaten

(Niederlande, ca. 1 Mio. Einwohner

repräsentierend), Zeitraum 1984–1992

699 Fälle aus Krebsregisterdaten zweier Schweizer Kantone

(insgesamt 786 000 Einwohner), Zeitraum 1984–1993

(Frankreich), Zeitraum 1989–1999

Wichtigste Ergebnisse

medianes Gesamtüberleben 5 Monate.

Nur 56 % erhielten Therapie.

18 % der Fälle waren nicht histologisch gesichert.

Therapierte Patienten mit histologischer Sicherung überlebten median 7 Monate.

medianes Gesamtüberleben 124 Tage.

Schlechter Allgemeinzustand (ECOG-Score) prognostisch ungünstig.

Ziel war die Untersuchung von Tumormarkern im Serum.

Medianes Gesamtüberleben nicht genannt, lag aufgrund der gezeigten Kaplan-Meier-Kurven bei etwa 5 Monaten.

Höhe CA 19–9 und CA 15–3 mit Anzahl Metastasen korreliert.

Bei der Patientenpopulation dürfte es sich um eine Teilmenge der später nochmals vom gleichen Autorenteam publizierten Fälle handeln, siehe nächste Zeile.

2 prognostische Stratifizierungssysteme mit 10 bzw.

9 Gruppen.

Prognostisch relevant u. a. Anzahl befallener Organsysteme, histologischer Typ (Nicht-Adenokarzinome prognostisch besser, neuroendokrine Karzinome besonders gut) und Befallsmuster (u. a. Nebennierenmetastasen besonders schlecht).

1 024 histologisch gesicherte Fälle,

261 ausschließlich klinisch diagnostizierte Fälle.

Histologisch gesicherte Fälle:

Altersmedian 66 Jahre,

medianes Gesamtüberleben 11 Wochen, 67 % nur supportiv therapiert.

Prognostisch günstig: Alter <50 Jahre, Befall von Lymphknoten.

543 histologisch gesicherte Fälle:

medianes Gesamtüberleben 11 Wochen.

156 ausschließlich klinisch diagnostizierte Fälle:

Einzige prognostisch günstigere histologisch definierte Subgruppe waren Plattenepithelkarzinome mit einem medianen Gesamtüberleben von 41 Monaten.

Medianes Gesamtüberleben 7,5 Monate.

Etablierung eines prognostischen Modells, basierend auf schlechtem Allgemeinzustand (ECOG-Score) und entweder Vorhandensein von Lebermetastasen oder erhöhtem Serum-LDH

(letztere Parameter korreliert zueinander) als ungünstigen Prognosefaktoren.

(9)

*Die Zusammenstellung der Fallsammlungen erfolgte in einem kombinierten Ansatz aus Recherche in einer Literaturdatenbank (PubMed) mit relevanten Suchbegriffen, Durchsicht eigener Literaturarchive hinsichtlich relevanter Arbeiten und Durchsicht aktueller relevanter Publikationen im Hinblick auf zitierte Literatur. Alle international publizierten Studien zum CUP-Syndrom, bei denen keine Patientenselektion im Hinblick auf Alter oder Therapiefähigkeit erfolgte, und die Gesamtüberleben und klinisch relevante Patientencharakteristika (z. B. betroffene Organsysteme, Tumormarker) untersuchten, sind aufgeführt. Studien, die sich auf seltenere Subgruppen beschränkten, wurden nicht berücksichtigt. Hingegen wurden Studien, die seltene Subgruppen ausschlossen, aber mindestens die häufigste Subkategorie der Adenokarzinome betrachteten, in die Zusammenstellung aufgenommen. In einigen Studien wurden auch Patienten ohne histologische Sicherung mit ausschließlich klinischer Diagnose eines CUP-Syndroms eingeschlossen, was in der Tabelle jeweils gesondert vermerkt wird.

Zitat

van de Wouw AJ, Jansen RL, Griffioen AW, Hillen HF:

Clinical and immunohistochemical analysis of patients with unknown primary tumour. A search for prognostic factors in UPT.

Anticancer Res 2004; 24: 297–301.

Seve P, Ray-Coquard I, Trillet-Lenoir V, et al.:

Low serum albumin levels and liver metastasis are powerful prognostic markers for survival in patients with carcinomas of unknown primary site.

Cancer 2006; 107: 2698–705.

Ponce Lorenzo J, Segura Huerta A, Diaz Beveridge R, et al.:

Carcinoma of unknown primary site: development in a single institution of a prognostic model based on clinical and serum variables.

Clinical Transl Oncol 2007; 9: 452–8.

Trivanovic D, Petkovic M, Stimac D:

New prognostic index to predict survival in patients with cancer of unknown primary site with unfavourable prognosis.

Clin Oncol 2009; 21: 43–8.

Thöm I, Rogers C, Andritzky B, et al.:

Single-center management of 136 patients with cancer of unknown primary site (CUP syndrome) over a period of 10 years.

Onkologie 2009; 32: 741–6.

Fernandez-Cotarelo MJ, Guerra-Vales JM, Colina F, de la Cruz J:

Prognostic factors in cancer of unknown primary site.

Tumori 2010; 96: 111–6.

Petrakis D, Pentheroudakis G, Voulgaris E, Pavlidis N:

Prognostication in cancer of unknown primary (CUP): development of a prognostic algorithm in 311 cases and review of the literature.

Cancer treatment reviews 2013; 39: 701–8.

Untersuchte Population 70 Patienten eines einzelnen Zentrums

(Niederlande), Zeitraum 1990–1996

(Kanada), Zeitraum 1998–2004

(Spanien), Zeitraum 2002–2006

145 Patienten aus 2 Zentren (Kroatien), Zeitraum 2002–2007

(Uniklinik Hamburg-Eppendorf),

Zeitraum 1989–1998

(Spanien), Zeitraum 1999–2003

(Griechenland), Zeitraum 1988–2011

Wichtigste Ergebnisse

Ungünstige Prognosefaktoren: Alter ≥ 60 Jahre, ECOG-Score >1, Anzahl befallener Organsysteme

> 2, Lebermetastasen, erhöhte LDH.

medianes Gesamtüberleben 104 Tage.

Schlechte Prognosegruppe definiert durch Lebermetastasen oder erniedrigtes Serumalbumin.

ECOG-Score > 1 ebenfalls prognostisch ungünstig.

Einschränkung auf CUP-Hauptpopulation durch Ausschluss von Subgruppen mit spezifischen Therapieoptionen.

Ungünstige Prognosefaktoren:

u. a. ECOG-Score >1,

Anzahl befallener Organsysteme >2, Lebermetastasen.

Einschränkung auf CUP-Hauptpopulation durch Ausschluss von Subgruppen mit spezifischen Therapieoptionen.

Medianes Gesamtüberleben 330 Tage.

Ungünstige Prognosefaktoren:

ECOG-Score >1, Lebermetastasen, erhöhte LDH, Anämie, höheres Alter, QT-Verlängerung.

Prognostische Parameter:

Allgemeinzustand,

Geschlecht (bessere Prognose weiblicher Patienten) Therapiemodalität (Resektion am besten), Prognosegruppe nach Hübner (basierend auf Ausbreitungsstadium und Allgemeinzustand).

Plattenepithelkarzinome prognostisch günstig.

Weitere Prognosefaktoren:

Alter, Serumspiegel von Albumin und alkalischer Phosphatase, Behandlung.

Medianes Gesamtüberleben 8 Monate.

Etablierung eines prognostischen Modells, basierend auf schlechtem Allgemeinzustand (ECOG-Score), Leukozytose und viszeraler Metastasierung als ungünstigen Prognosefaktoren.

(10)

eTABELLE 2

Untersuchte Parameter und prognostischer Einfluss bezüglich Gesamtüberleben*

Parameter Geschlecht

ECOG bei Erstdiagnose

ECOG bei Erstdiagnose (gruppiert) Alter (Betrachtung als quantitative Variable) LK oberhalb Zwerchfell

LK unterhalb Zwerchfell Metastasen Lunge Metastasen Knochen Metastasen Leber Metastasen Gehirn Metastasen Pleura Metastasen Peritoneum Metastasen Nebenniere Metastasen Haut Metastasen sonstige

Anzahl befallener Organsysteme

Anzahl befallener Organsysteme (gruppiert) histologischer Typ

CEA

(Serum, Betrachtung als quantitative Variable) CA19–9

(Serum, Betrachtung als quantitative Variable) NSE

(Serum, Betrachtung als quantitative Variable) CA 125

(Serum, Betrachtung als quantitative Variable) CA 15–3

(Serum, Betrachtung als quantitative Variable) AFP

(Serum, Betrachtung als quantitative Variable) CA 72–4

(Serum, Betrachtung als quantitative Variable) CEA (Serum, erhöht vs. normal)

CA 19–9 (Serum, erhöht vs. normal) NSE (Serum, erhöht vs. normal) CA 125 (Serum, erhöht vs. normal) CA 15–3 (Serum, erhöht vs. normal) AFP (Serum, erhöht vs. normal) CA 72–4 (Serum, erhöht vs. normal) CK5/6 (Immunhistochemie) CK7 (Immunhistochemie) CK19 (Immunhistochemie)

N 223

186

186 223 223 223 223 223 223 223 223 223 223 223 223

223

223 223 100

89

35

46

34

41

17 100 89 35 46 34 41 17 48 161 23

Level weiblich 1 2 3 2/3

befallen befallen befallen befallen befallen befallen befallen befallen befallen befallen befallen 2 3 4–5 2–5 undifferenziert

erhöht erhöht erhöht erhöht erhöht erhöht erhöht positiv positiv positiv

Referenz männlich

0 0 0 0/1

nicht befallen nicht befallen nicht befallen nicht befallen nicht befallen nicht befallen nicht befallen nicht befallen nicht befallen nicht befallen nicht befallen

1 1 1 1 Adenokarzinom

normal normal normal normal normal normal normal negativ negativ negativ

Risiko- Quotient

0,70 1,42 2,70 4,74 2,36 1,01 0,96 1,25 1,59 1,42 1,52 1,33 0,95 0,87 2,69 1,35 1,32 1,34 3,20 1,86 1,68 1,07 1,00

1,00

1,35

1,00

1,02

1,00

1,01 1,73 2,20 1,48 1,61 1,22 1,25 1,83 1,83 1,17 4,16

95-%-Konfidenz- Intervall 0,50 0,79 1,41 2,17 1,58 0,99 0,68 0,86 1,11 0,99 1,09 0,67 0,51 0,54 1,17 0,50 0,74 0,92 1,98 0,92 1,21 0,71 1,00

1,00

0,92

0,99

0,89

0,97

1,00 1,05 1,28 0,48 0,65 0,47 0,46 0,47 0,78 0,70 0,55

0,97 2,53 5,16 10,34 3,51 1,02 1,35 1,81 2,28 2,04 2,13 2,62 1,76 1,41 6,22 3,66 2,33 1,95 5,18 3,75 2,34 1,60 1,01

1,00

1,99

1,01

1,17

1,03

1,02 2,85 3,77 4,53 4,02 3,16 3,37 7,11 4,30 1,95 31,59

p-Wert 0,0321 0,2376 0,0028

<0,0001

<0,0001 0,4525 0,8159 0,2447 0,0121 0,0534 0,0142 0,4128 0,8627 0,5731 0,0202 0,5590 0,3458 0,1316

<0,0001 0,0826 0,0021 0,7590 0,0215

0,0038

0,1201

0,9878

0,7798

0,9610

0,0551 0,0309 0,0045 0,4918 0,3063 0,6855 0,6583 0,3856 0,1645 0,5507 0,1680

adjustierter p-Wert 0,1091 0,4303 0,0286 0,0016 0,0006 0,6237 0,8668 0,4303 0,0726 0,1562 0,0726 0,5848 0,8979 0,6798 0,0912 0,6788 0,5186 0,3195 0,0001 0,2216 0,0269 0,8415 0,0912

0,0324

0,3063

0,9878

0,8461

0,9802

0,1562 0,1091 0,0324 0,6600 0,4882 0,7769 0,7630 0,5618 0,3427 0,6788 0,3427

(11)

*Univariables Cox-Modell (Proportionales Hazard-Modell) mit für multiples Testen adjustierten p-Werten. Alle Parameter beziehen sich auf den Zeitpunkt der Erstdiagnose.

Abkürzungen und Erläuterungen:

N, Anzahl untersuchter Patienten für das jeweilige Parameter; Level , Merkmalsausprägung, für die das Risiko angegeben ist; Referenz, Merkmalsausprägung, mit der verglichen wurde;

ECOG, ECOG-Score (Maß der allgemeinen Belastbarkeit gemäß Eastern Cooperative Oncology Group, siehe Haupttext) bei Erstdiagnose; LK, Lymphknoten;

OP , ausschließlich radikale Resektion als Erstlinientherapie; Chemo , ausschließlich zytostatische Therapie als Erstlinientherapie;

OP+Radiatio, radikale Resektion kombiniert mit Radiatio als Erstlinientherapie; andere, Erstlinientherapie nicht bekannt oder keine OP, Radiatio oder zytostatische Therapie;

Radiatio, Radiatio mit oder ohne zytostatische Therapie (aber ohne OP) als Erstlinientherapie; Cis/Gem , Cisplatin/Gemcitabin als Erstlinientherapie;

Carbo/Taxol , Carboplatin/Paclitaxel als Erstlinientherapie ; Gem-Mono , Gemcitabin-Monotherapie als Erstlinientherapie Parameter

CK20 (Immunhistochemie) CA19.9 (Immunhistochemie) CEA (Immunhistochemie) CDX2 (Immunhistochemie) TTF-1 (Immunhistochemie) CA 125 (Immunhistochemie)

Therapien gruppiert

Zytostatische Therapien gruppiert

N 144

38 29 76 139 19

223

83

Level positiv positiv positiv positiv positiv positiv OP OP+Radiatio

andere Radiatio Cis/Gem Gem-Mono

Referenz negativ negativ negativ negativ negativ negativ Chemo Chemo Chemo Chemo Carbo/Taxol Carbo/Taxol

Risiko- Quotient

0,87 0,65 2,23 0,60 0,81 1,77 0,36 0,53 1,63 0,62 2,10 1,61

95-%-Konfidenz- Intervall 0,55 0,30 0,76 0,25 0,41 0,55 0,13 0,17 1,11 0,29 1,07 0,83

1,37 1,37 6,60 1,40 1,62 5,71 0,99 1,67 2,39 1,35 4,11 3,12

p-Wert 0,5381 0,2558 0,1462 0,2359 0,5491 0,3420 0,0475 0,2752 0,0136 0,2285 0,0303 0,1597

adjustierter p-Wert 0,6788 0,4349 0,3389 0,4303 0,6788 0,5186 0,1514 0,4528 0,0726 0,4303 0,1091 0,3427

(12)

eGRAFIK

Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verschiedenen Patientencharakteristika a) Gesamtüberleben (OS) nach Geschlecht Logrank-Test: p = 0,0313

b) Gesamtüberleben nach Altersgruppe Logrank-Test: p = 0,7505 c) Gesamtüberleben (OS) nach ECOG-Score Logrank-Test: p < 0,0001

d) Gesamtüberleben (OS) nach Anzahl befallender Organsysteme Logrank-Test: p < 0,0001

Dargestellt sind die Überlebenswahrscheinlichkeiten ab dem Zeitpunkt der Erstdiagnose in Abhängigkeit von den in der Abbildung angegebenen Patientencharakteris- tika. In der Beschriftung zusätzlich angegeben sind das mediane Gesamtüberleben (OS) sowie der p-Wert gemäß Logrank-Test, wobei Werte kleiner als 0,05 einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen anzeigen.

50

25

0

0 12 24 36 48 60 72 84

Monate

ECOG 0 medianes OS: 27,0 Monate ECOG 1 medianes OS: 16,5 Monate ECOG 2 medianes OS: 11,3 Monate ECOG 3 medianes OS: 8,7 Monate

d

50

25

0

0 12 24 36 48 60 72 84

Monate

1 medianes OS: 22,2 Monate 2 medianes OS: 13,7 Monate 3 medianes OS: 7,7 Monate 4–5 medianes OS: 14,2 Monate

c

50

25

0

0 12 24 36 48 60 72 84

Monate

männlich medianes OS: 12,3 Monate weiblich medianes OS: 19,3 Monate

b

50

25

0

0 12 24 36 48 60 72 84

Monate

0–40 Jahre medianes OS: 29,0 Monate 40–50 Jahre medianes OS: 17,7 Monate 50–60 Jahre medianes OS: 16,0 Monate 60–70 Jahre medianes OS: 15,7 Monate 70–90 Jahre medianes OS: 16,5 Monate