Archiv "Therapie des Typ-2-Diabetes im Krankenhaus" (29.06.2012)

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Therapie des Typ-2-Diabetes im Krankenhaus

Thomas G. K. Breuer, Juris J. Meier

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Aufgrund der hohen Prävalenz eines Typ- 2-Diabetes bei hospitalisierten Patienten und in Anbe- tracht der häufigen Begleiterkrankungen, erscheint es sinnvoll, aktuelle Therapiestandards auf ihre Umsetzbar- keit im Krankenhaus zu überprüfen. In dieser Übersicht werden aktuelle Blutzuckerzielwerte sowie blutzuckersen- kende Verfahren bei stationären Patienten diskutiert, um daraus praktische Therapieempfehlungen abzuleiten.

Methoden: Selektive Literaturrecherche mit Aufarbeitung einzelner Artikel zur medikamentösen Diabetestherapie unter Einbeziehung aktueller Leitlinien sowie der jeweiligen Fachinformationen.

Ergebnisse: Bei kritisch kranken Patienten sollten Blutzu- ckerwerte von 140–180mg/dL angestrebt werden, bei klinisch stabilen Patienten Werte von < 140 mg/dL nüchtern und < 180mg/dL postprandial. Hypoglykämien sollten strikt vermieden werden. Orale Antidiabetika sollten nur bei kurzen Behandlungszeiträumen beibehalten werden, bei den meisten stationären Patienten mit Diabetes ist eine passagere Insulintherapie zu empfehlen. In speziellen Situationen (zum Beispiel längere OPs und Stoffwechsel- dekompensation) ist eine intravenöse Insulintherapie ratsam. Relevante Komorbiditäten (zum Beispiel koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Nierenin- suffizienz) und Begleitumstände (prolongierte Nüchtern- phasen, Kontrastmittelgabe, Hochdosis-Glukokortikoidthe- rapie) müssen bei der Auswahl der antihyperglykämischen Therapie berücksichtigt werden.

Schlussfolgerung: Die Therapie stationärer Patienten mit Diabetes unterscheidet sich teils erheblich von der ambulanten Dauertherapie. Diese besonderen Begleitumstände und Komorbiditäten erfordern ein flexibles und individualisiertes Blutzuckermanagement im Krankenhaus.

►Zitierweise

Breuer TG, Meier JJ: Inpatient treatment of type 2 diabetes. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(26): 466–74.

DOI: 10.3238/arztebl.2012.0466

D

ie Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutsch- land liegt nach der aktuellen Gesundheitsbericht- erstattung des Robert-Koch-Instituts (RKI) derzeit bei 9,3 % (Frauen) beziehungsweise 8,2 % (Männer) (1).

Häufiger als in der Allgemeinbevölkerung kommt ein Diabetes bei stationären Patienten vor. Hier liegt die Prävalenz bei circa 30 % (2). Somit kommt der Behand- lung des Diabetes mellitus im Krankenhaus eine erheb- liche Bedeutung zu. Da die Leitlinien der Fachgesell- schaften im Wesentlichen für die Dauertherapie von Pa- tienten mit Diabetes in frühen Krankheitsstadien und ohne wesentliche Begleiterkrankungen konzipiert sind (3, 4), können sie nur begrenzt auf die Situation statio- närer Patienten übertragen werden. So präsentiert sich die Mehrzahl der hospitalisierten Patienten mit Diabetes in fortgeschrittenen Krankheitsstadien und oftmals mit therapierelevanten Begleit- und Folgeerkrankungen, die man bei der Auswahl entsprechender Therapieverfahren berücksichtigen muss (5). Erschwerend kommt eine geringe durchschnittliche Krankenhausverweildauer hinzu (im Jahr 2009 lediglich 8,0 Tage) (5). Dies macht eine dauerhafte medikamentöse oder gar auf Lebensstilände- rungen ausgerichtete Therapie innerhalb des stationären Behandlungszeitraums nahezu unmöglich.

Wichtige kurzfristige Behandlungsziele während eines Krankenhausaufenthaltes sind:

●

die sichere Einstellung des Blutzuckerspiegels auf moderate Zielwerte,

●

die strikte Vermeidung von Hypoglykämien und

●

die Einleitung einer langfristigen Diabetesthera- pie oder die Optimierung einer bereits bestehen- den Behandlung.

Der Artikel gibt unter Einbeziehung internationaler Versorgungsleitlinien, Cochrane Reviews, einer selek- tiven MEDLINE-Recherche und der Fachinformatio- nen einzelner Medikamente einen Überblick über the- rapeutische Ziele und medikamentöse Therapiemög- lichkeiten bei stationären, multimorbiden Patienten.

Die Evidenz der Kernaussagen des Artikels wird mit Hilfe des GRADE-Systems (Graduierung von Evidenz und Empfehlungen in Leitlinien) bewertet. Dieses klas- sifiziert die Evidenz für wünschenswerte und für uner- wünschte Effekte in vier Stufen: in Evidenz von hoher, mittelwertiger, niedriger und sehr niedriger Qualität.

Hinsichtlich der Empfehlungen werden zwei Stärken unterschieden: starke und abgeschwächte Empfehlun- gen (6). Die Evidenzgrade der wesentlichen Empfeh- lungen gibt Tabelle 1 wieder.

Abteilung für Diabetologie, Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum St. Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum: Prof. Dr. med. Meier, Dr. med. Breuer

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Blutzucker-Zielwerte

Die Deutsche Diabetesgesellschaft (DDG) empfiehlt als langfristiges ambulantes Behandlungsziel beim Typ-2-Diabetes einen HbA_1c-Wert von ≤ 6,5 %, der nach drei bis sechs Monaten erreicht werden sollte. Es wird explizit auf die Wichtigkeit der Vermeidung von Hypoglykämien hingewiesen, auch eine Gewichtszu- nahme sollte vermieden werden. Ein HbA_1c-Wert von bis zu 7 % kann akzeptiert werden, wenn niedrigere Werte nur unter Inkaufnahme von Nebenwirkungen erreicht werden können (4). Allerdings ist der HbA_1c aufgrund der langen Latenz nicht als Qualitätsparameter während eines Krankenhausaufenthaltes verwertbar.

Unter stationären Bedingungen wurde die Einstellung auf normnahe Blutzuckerwerte mittels intensivierter Insulinregime in unterschiedlichen Situationen untersucht. Generell sollte man zwischen akut kranken Pa- tienten auf Intensivstationen und klinisch stabilen Pa- tienten auf Normalstationen unterscheiden.

Bei kritisch kranken Patienten haben initiale Studien- ergebnisse zunächst einen signifikanten Überlebensvor- teil einer intensivierten Insulintherapie mit Blutzu- cker(BZ)-Zielwerten von 80–110mg/dL gegenüber einer Standardtherapie mit Zielen von 180–200mg/dL bei Pa- tienten einer chirurgischen Intensivstation suggeriert (e1). Allerdings wurden diese Ergebnisse in späteren um- fangreicheren Untersuchungen nicht bestätigt (e2, e3).

Ein aktuelles Konsensuspapier der Amerikanischen Dia-

betesgesellschaft (ADA) empfiehlt daher bei kritisch kranken Patienten die Initiierung einer Insulintherapie bei BZ-Werten > 180mg/dL, wobei ein BZ-Ziel von 140–180mg/dL empfohlen wird (3). Bei klinisch stabilen Patienten sollten Blutzuckerwerte von < 140mg/dL prä- prandial und < 180mg/dL postprandial angestrebt werden (3). Bei fehlendem Hypoglykämierisiko können indivi- duell auch niedrigere Zielwerte festgelegt werden (3).

Medikamentöse Therapie

Für die Mehrzahl der hospitalisierten Patienten empfiehlt die ADA eine passagere Insulintherapie (3). Allerdings erscheint es durchaus sinnvoll, die häusliche Therapie bei kurzen Krankenhausaufenthalten und fehlender Stoff- wechselentgleisung beizubehalten (e4, e5). Wirkstoffe, Tagesdosierungen und Eliminationswege der wichtigsten oralen Antidiabetika sind in Tabelle 2 dargestellt.

Im Folgenden werden verschiedene Situationen auf- geführt, welche eine Anpassung der Therapie erforderlich machen.

Nüchternphasen

Orale Antidiabetika sollten erst wieder mit der nächs- ten Hauptmahlzeit eingenommen werden. Für Met- formin und Sulfonylharnstoffe gelten besondere Empfehlungen. Metformin sollte, nach aktueller Fachinformation, 48 Stunden vor dem Eingriff pausiert werden und erst wieder angesetzt werden, wenn Zentrale Empfehlungen zur Therapie des Diabetes mellitus im Krankenhaus mit den entsprechenden Evidenzgraden

Evidenzgrade anhand des GRADE-Systems: [1] hohe Qualität der Evidenz, [2] mittelwertige Qualität der Evidenz, [3] niedrige Qualität der Evidenz, [4] sehr niedrige Qualität der Evidenz, [A] starke Empfehlung und [B] abgeschwächte Empfehlung.

Die Beurteilung der Evidenzgrade basiert ausschließlich auf der persönlichen Einschätzung der Autoren. NYHA, New York Heart Association Empfehlung

Die Blutzuckerzielwerte bei akut kranken Patienten (z. B. auf Intensivstationen) sollten zwischen 140 und 180 mg/dL liegen.

Bei klinisch stabilen Patienten auf Normalstationen sollten Nüchternblutzuckerwerte < 140 mg/dL und postprandiale Werte < 180 mg/dL angestrebt werden.

Bei hospitalisierten Patienten ist in der Regel eine passagere Insulintherapie zu empfehlen.

Bei kurzen Krankenhausaufenthalten und fehlender Stoffwechselentgleisung kann die häusliche Medikation beibehalten werden.

Metformin sollte spätestens 24 h, besser 48 h vor geplanten Eingriffen oder der Gabe von jodhaltigem Kontrastmittel pausiert werden.

Die Einnahme von Metformin stellt keine Kontraindikation für eine Notfalloperation dar.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ist eine moderate Blutzuckerabsenkung mit strikter Vermeidung von Hypoglykämien anzustreben.

Der intensivmedizinische Einsatz einer intravenösen Therapie mit Insulin, Glukose und Kalium kann nach aktueller Studienlage bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom nicht generell empfohlen werden.

Bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz im Stadium NYHA 3–4 besteht eine Kontraindikation für eine Metformintherapie. Pioglitazon sollte bei Herzinsuffizienz generell nicht verabreicht werden.

Für die meisten oralen Antidiabetika bestehen Anwendungsbeschränkungen bei verminderter Nierenfunktion.

Eine Basis-Bolus-Therapie ist einfachen Korrekturschemata im Hinblick auf die Qualität der Blutzuckereinstellung im Krankenhaus überlegen.

Evidenzgrad [2A]

[4B]

[2A]

[4B]

[3A]

Literatur (3) (3) (3, 8) (e4, e5) (4) (e6) (10, 11) (e10–e12) (e19, e20)

(7) (e23) (4, 7) (20)

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die orale Kost sicher vertragen wird und keine ander- weitigen Kontraindikationen bestehen (4, 7). Die Ein- nahme von Metformin stellt keine Kontraindikation für eine Notfalloperation dar, solange in der periope- rativen Phase durch zusätzliches Monitoring die Stoffwechsellage engmaschig überwacht wird (e6).

Sofern Nüchternphasen bereits zu Beginn der statio- nären Therapie absehbar sind, empfiehlt sich in Anbe- tracht des gesteigerten Hypoglykämierisikos ein Pau- sieren der Sulfonylharnstoffe (SH) (8). Aufgrund der langen Wirkdauer einiger SH (bis zu 72 Stunden) ist auf eine engmaschige Blutzuckerkontrolle zu achten.

Überbrückend ist bei Pausieren der oralen Antidiabe-

tika eine Insulintherapie möglich. In Abhängigkeit von der Dauer und der Invasivität des Eingriffs er- folgt die Steuerung des Blutzuckers dann mit subku- tanem Insulin oder Insulinperfusoren (8). Während der intravenösen Insulinapplikation mittels Perfusor werden stündliche Blutzuckerkontrollen angeraten.

Die gleichzeitige Infusion glukosehaltiger Lösungen erscheint sinnvoll, um eine ausreichende Substratver- sorgung der Zellen zu gewährleisten (8). Detaillierte Empfehlungen zum Einsatz intravenöser Insulin-In- fusionsregime sowie subkutaner Therapien sind in Tabelle 3 sowie den Literaturstellen (8) und (9) zu- sammengefasst.

Medikamentöse Optionen zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 (Stand 10. 1. 2012) (7)

TZD, Thiazolidinedion; DPP, Dipetidyl-Peptidase; GLP, Glucagon- like peptide Substanzklasse

Biguanide Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe

Glinide Glinide

Glitazone (TZDs) DPP-4-Inhibitoren

DPP-4-Inhibitoren DPP-4-Inhibitoren

GLP-1-Agonisten GLP-1-Agonisten

A-Glukosidase- Inhibitoren A-Glukosidase- Inhibitoren Insulin

Wirkstoff

Metformin Glimepirid Glibenclamid Gliquidon Gliclazid

Repaglinid Nateglinid

Pioglitazon Saxagliptin

Sitagliptin Vildagliptin

Exenatide Liraglutid

Acarbose Miglitol verschiedene Insuline

Empfohlene Tagesdosis (mg/d) 500–2000 1–6 1,75–10,5 15–120 30–120

1,5–16 120–540

15–45 2,5–5

25–100 50–100

5 µg–10 µg 0,6–1,8

50–300 50–300 Dosis in IE

Pharmakokinetik (Elimination)

Ausscheidung renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion; Eliminations-Halbwertszeit (HWZ) ~ 6,5 h Nach Hydroxylierung und Carboxylierung Ausscheidung zu 58 % renal und zu 35 % biliär; Serum-HWZ ~ 5–8 h Nach Metabolisierung in der Leber Ausscheidung zu gleichen Teilen renal und biliär; Serum-HWZ ~ 2–10 h

Demethylierung und Hydroxylierung in der Leber; Ausscheidung 95 % biliär und 5 % renal; Eliminations-HWZ ~ 3 h

Metabolisierung in der Leber und Ausscheidung größtenteils renal; etwa 1 % unveränderter Metabolite im Harn; Eliminations- HWZ ~ 12–20 h

Nahezu vollständige Metabolisierung; Ausscheidung zu 92 % biliär und zu 8 % renal; Eliminations-HWZ: keine Angabe Metabolisierung vor allem durch Hydroxylierung; Ausscheidung zu 83 % renal und zu 10 % mit den Fäzes; Eliminations-HWZ ~ 1,5 h

Metabolisierung durch Hydroxylierung; Ausscheidung zu 45 % renal und zu 55 % mit den Fäzes; Serum-HWZ 5–6 h Nach Metabolisierung in der Leber weiterhin aktiv mit etwa halber Potenz; Ausscheidung zu 75 % renal und zu 22 % biliär;

Plasma-HWZ ~ 2–3 h

Vorwiegend (79 %) unveränderte Ausscheidung über den Urin;

geringe (13 %) Ausscheidung biliär; Plasma-HWZ ~ 12 h Vorwiegend Metabolisierung (Hydrolysierung) in der Niere;

Ausscheidung zu 85 % renal und zu 15 % mit den Fäzes;

Eliminations-HWZ ~ 2–3 h

Ausscheidung durch glomeruläre Filtration und Proteolyse;

Eliminations-HWZ ~ 2 h

Metabolisierung in große Proteine ohne bestimmtes Organ als Haupteliminationsweg; Ausscheidung geringer Mengen der Metabolite renal und biliär; Eliminations-HWZ ~ 13 h Ausscheidung zu über 96 % mit den Fäzes, 1,7 % renal.

Eliminations-HWZ ~ 9 h

Nach Resorption unveränderte Ausscheidung fast vollständig renal; Eliminations-HWZ ~ 2–3 h

Metabolismus über Insulinprotease und Insulin-abbauende Enzyme; Metabolite inaktiv; Eliminations-HWZ abhängig vom Insulinpräparat und von der Resorption

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Kontrastmittelgabe

Da die Applikation von jodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen zu einem transienten Abfall der glomerulären Filtrationsrate führt und ein Nierenversa- gen induzieren kann, sollte Metformin spätestens 24 Stunden vor der Untersuchung abgesetzt, und frühestens 48 Stunden danach sowie nur bei Vorliegen normaler Nierenfunktionswerte, wieder angesetzt werden. Notfall- untersuchungen sollten trotz Einnahme von Metformin durchgeführt werden (e7). Aufgrund der vornehmlich renalen Elimination erscheint auch ein Pausieren von Sul- fonylharnstoffen vor Kontrastmittelgabe sinnvoll.

Hochdosis-Glukokortikoid-Therapie

Im Rahmen einer Hochdosis-Glukokortikoidtherapie wird ein gesteigerter Insulinbedarf beobachtet. Die In- sulindosisanpassung ist insbesondere postprandial sowie 8–12 Stunden nach Glukokortikoidgabe notwendig. Detaillierte Empfehlungen sind Tabelle 3 und den Literaturstellen (8) und (9) zu entnehmen.

Koronare Herzkrankheit

Der Effekt einer normnahen Blutzuckereinstellung auf mikrovaskuläre Komplikationen des Diabetes mellitus Typ 2 (zum Beispiel Nephropathie, Retinopathie) ist Empfehlungen zur Insulintherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in speziellen klinischen Situationen; modifiziert nach (8, 24)

Neutrales Protamin Hagedorn (NPH)-Insulin, Verzögerungsinsuline mit langer Wirkdauer durch Bindung des Insulins an den basischen Eiweißkörper Protamin;

langwirksame Insulinanaloga; Insulin-Glargin bzw. Insulin-Detemir; Kurzwirksame Insulinanaloga, Insulin-Lispro bzw. Insulin-Aspart, Insulin-Glulisin;

Mischinsuline, Mischung aus NPH-Insulin und Normalinsulin bzw. kurzwirksamem Insulin in festem Verhältnis klinische Rahmen-

bedingung

·regelmäßige Mahlzeiten

kurzfristige Nüchternphase (kurze Operationen, endoskopische oder Katheteruntersuchungen)

langfristige Nüchternphase (größere operative Eingriffe)

dauerhafte Nüchternphase (Peripherstation) dauerhafte Nüchternphase (Intensivstation)

Hochdosis-Glukokortikoid- Therapie

Insulintherapie Basalbedarf

– NPH-Insulin zweimal tägl.

oder nur abends

– langwirksame Insulinanaloga morgens oder abends

abhängig von präinterven- tioneller Insulindosis:

– 1/2 bis 2/3 der morgendlichen NPH-Insulindosis – langwirksame Insulinana-

loga in unveränderter Dosierung

– Insulin-Perfusor – Normalinsulin alle 4–6 Std.

– kurzwirksame Insulinana- loga alle 4 Std.

abhängig von präinterven- tioneller Insulindosis:

– 1/2 der morgendlichen NPH-Insulindosis – langwirksame Insulin -

analoga in unveränderter Dosierung

oder nur abends – langwirksame Insulinana-

loga morgens oder abends – Insulin-Perfusor – Normalinsulin alle 4–6 Std.

– kurzwirksame Insulin - analoga alle 4 Std.

– langwirksame Insulinana- loga morgens oder abends

prandialer Bedarf

– Normalinsulin oder kurzwirksame Insulinanaloga vor den Mahlzeiten

ab Wiederbeginn der Nahrungsaufnahme:

– Fortführung der präinter- ventionellen Dosierung von Normalinsulin oder kurzwirksamen Insulinanaloga

–

– Normalinsulin oder kurz - wirksame Insulinanaloga vor den Mahlzeiten

weitere Korrekturoptionen – Normalinsulin oder kurz -

wirksame Insulinanaloga nach festgelegtem Korrektur schema

bis zum Wiederbeginn der Nahrungsaufnahme:

– Normalinsulin alle 4–6 Std.

– kurzwirksame Insulinanaloga alle 4 Std.

bis zum Wiederbeginn der Nahrungsaufnahme:

– Normalinsulin oder kurz - wirksame Insulinanaloga nach festgelegtem Korrek- turschema

Kommentar

– kalkulierter Insulintagesbe- darf: 0,6 IE/kgKG pro Tag – Basalinsulinanteil 40–50 % – Vermeidung abendlicher

Korrekturen zur Minimierung nächtl. Hypoglykämien – Gabe von Mischinsulinen

vor den Mahlzeiten morgens und abends

– Gabe der unveränderten präinterventionellen Insulin- dosis abends vor dem geplanten Eingriff – Durchführung der Operation/

Intervention frühestmöglich im Tagesplan/-programm – Einsatz eines Insulinper- fusors bei länger andauern- den Eingriffen

– kalkulierte Startdosis des Insulinperfusors mit 0,2 IE/

kgKG pro Std.

–

– kalkulierte Startdosis des Insulinperfusors mit 0,2 IE/

kgKG pro Std.

– Anpassen der Laufrate z. B.

nach dem Yale-Protokoll (Goldberg PA, Inzucchi SE, Yale University, 11/04) – Glukokortikoide erhöhen den

Insulinbedarf – Insulindosisanpassung

insbesondere postprandial und 8–12 Std. nach Gluko- kortikoidgabe notwendig

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anhand großer Studien belegt (e8, e9). Bei den makro- vaskulären Komplikationen ist die Studienlage un - einheitlich. In der UKPD-Studie wurden die kardio - vaskulären Endpunkte durch eine intensivierte Blutzu- ckerabsenkung nicht signifikant beeinflusst (e8). Die ADVANCE-Studie zeigte ebenfalls keine signifikante Verringerung der makrovaskulären Endpunkte unter intensivierter antihyperglykämischer Therapie (e10). In der ACCORD-Studie fand sich sogar eine signifikante Übersterblichkeit im intensivierten Therapiearm (e11), während die VADT-Studie keinen Unterschied hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse erbrachte (e12).

Metaanalysen der großen Endpunktstudien konnten lediglich für die nichttödlichen Myokardinfarkte einen signifikanten Vorteil durch eine intensivere antihyper- glykämische Therapie belegen (10). Weitergehende Analysen deuten darauf hin, dass insbesondere ältere Patienten mit langer Diabetesdauer sowie Patienten mit einem koronaren Vorereignis durch eine zu intensive HbA_1c-Absenkung gefährdet werden können. Als ur- sächliche Faktoren werden durch Hypoglykämien aus- gelöste katecholamininduzierte Arrhythmien und an - dere EKG-Veränderungen diskutiert (11). Vor diesem Hintergrund erscheint es ratsam, bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) ein besonderes Augen- merk auf die strikte Vermeidung von Hypoglykämien zu legen. Vorsicht ist beim Einsatz von Sulfonylharn- stoffen und Gliniden aufgrund der Hypoglykämiege- fahr sowie der potenziellen Interaktion mit kardialen Sulfonylharnstoffrezeptoren geboten (e13, e14). Für Metformin wurde in einer Subgruppenanalyse der UKPD-Studie bei übergewichtigen Patienten ein signi- fikanter Vorteil hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunk- te gezeigt (12). Im Falle einer akuten Koronarischämie empfiehlt sich ein Pausieren der Therapie aufgrund der möglichen Notwendigkeit einer Kontrastmittelgabe und des gesteigerten Risikos einer Laktatazidose.

Mit Hilfe der Dipeptidyl-Peptidase(DPP)-4-Hemmer und Glucagon-like peptide(GLP)-1-Analoga kann eine weitestgehend hypoglykämiefreie Absenkung der Blut- zuckerwerte erzielt werden (e15, e16). Untersuchungen

an kleinen Patientenkollektiven deuten auf eine Verbes- serung der kardialen Leistungsfähigkeit bei KHK-Pa- tienten nach DPP-4-Hemmer-Gabe sowie unter Infusion von nativem GLP-1 hin (e17, e18). Vorläufige Sicher- heitsanalysen der bislang verfügbaren DPP-4-Hemmer suggerieren ferner eine potenzielle Reduktion kardio- vaskulärer Ereignisse (Lamanna C, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular events: a pro- tective effect? European Association for the Study of Diabetes 2011 Meeting; Lisbon, Portugal. Abstract 244). Diese Ergebnisse müssen jedoch zunächst durch Endpunktstudien validiert werden, so dass aktuell noch keine explizite Empfehlung zum Einsatz dieser Präpara- te bei Patienten mit KHK ausgesprochen werden kann.

Im Falle eines akuten Koronarereignisses empfiehlt es sich, jegliche orale Medikation zu pausieren, und eine überbrückende subkutane Insulintherapie einzuleiten (8). Der Einsatz einer intravenösen Therapie mit Insulin, Glukose und Kalium kann nach aktueller Studienlage nicht generell empfohlen werden (e19, e20).

Herzinsuffizienz

Die Prävalenz einer Herzinsuffizienz ist bei Patienten mit Diabetes mellitus im Vergleich zur Normalbevölke- rung mindestens um das Zweifache erhöht (13). Dabei kommt es im Frühstadium oftmals zu einer diastoli- schen Dysfunktion, die häufig schon bei eingeschränk- ter Glukosetoleranz beobachtet wird (e21). Hinsichtlich der antidiabetischen Therapie ist zu bedenken, dass Metformin bei Patienten mit fortgeschrittener Herzin- suffizienz (NYHA [New York Heart Association] Sta- dien 3 bis 4) kontraindiziert ist (7). Diese Empfehlung basiert auf der Akkumulation saurer Metabolite bei un- zureichender Pumpfunktion mit der Gefahr einer Lakta- tazidose (4). Demgegenüber deuten retrospektive Studi- en an herzinsuffizienten Patienten auf einen Langzeit- überlebensvorteil durch eine Metforminbehandlung hin (14). Die Metformintherapie ist daher bei Patienten mit Diabetes mellitus und begleitender Herzinsuffizienz im Stadium 1 bis 2 nach NYHA durchaus zu empfehlen.

Hinsichtlich der Therapie mit Sulfonylharnstoffen und Einteilung der chronischen Niereninsuffizienz anhand der Chronic Kidney Disease (CKD)-Stadien (nach e24)

CKD-Stadium

1 2 3 4 5

Kreatinin-Clearance (mL/min)

> 89 60–89 30–59 15–29

< 15

pos. Proteinnachweis im Urin Nierenkrankheit mit normaler Nieren- funktion

Nierenkrankheit mit milder Nieren- funktionseinschränkung

Nierenkrankheit mit moderater Nieren- funktionseinschränkung

Nierenkrankheit mit schwerer Nieren- funktionseinschränkung

chronisches Nierenversagen

neg. Proteinnachweis im Urin

Normalbefund

milde Nierenfunktionseinschränkung, aber keine Nierenkrankheit Nierenkrankheit mit moderater Nieren- funktionseinschränkung

Nierenkrankheit mit schwerer Nieren- funktionseinschränkung

chronisches Nierenversagen

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Einschränkungen der Anwendung oraler Antidiabetika bei Niereninsuffizienz (NI) und Leberinsuffizienz (LI), Stand 10. 1. 2012 (7, 25)

AUC, Area Under the Curve; HWZ, Halbwertszeit; ALT, Alanin-Aminotransferase; AST, Aspartat-Aminotransferase; CKD, chronic Kidneydisease Substanzklasse

Biguanide

Sulfonylharnstoffe

Glinide

Glitazone (TZDs)

DPP-4-Inhibitoren

GLP-1-Agonisten

A-Glukosidase- Inhibitoren

A-Glukosidase- Inhibitoren Insulin

Wirkstoff Metformin

Glimepirid

Glibenclamid

Gliquidon

Gliclazid

Repaglinid

Nateglinid

Pioglitazon

Saxagliptin

Sitagliptin

Vildagliptin

Exenatide

Liraglutid

Acarbose

Miglitol

verschiedene Insuline

Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz (NI) und Leberinsuffizienz (LI) NI

LI NI LI NI LI NI LI NI LI NI LI NI LI NI LI NI LI NI

LI NI LI NI LI NI LI NI LI NI LI NI LI

vor Therapieeinleitung Kontrolle des Serumkreatinins; unter Therapie jährliche Kontrolle bei Pat. mit normaler Nierenfunktion, 2–4 Kontrollen/Jahr bei Pat. mit eingeschränkter Nierenfunktion;

kontraindiziert ab CKD Stadium 3

kontraindiziert bei manifester LI; diskrete Leberfunktionsstörungen stellen keine Kontraindikation dar

vorsichtige Anwendung bei NI; kontraindiziert bei schwerer Nierenfunktionsstörung ab CKD Stadium 4

kontraindiziert bei manifester LI; diskrete Leberfunktionsstörungen stellen keine Kontraindikation dar vorsichtige Anwendung bei NI; kontraindiziert bei schwerer Nierenfunktionsstörung

ab CKD Stadium 4

kontraindiziert bei manifester LI; diskrete Leberfunktionsstörungen stellen keine Kontraindikation dar vorsichtige Anwendung bei NI; kontraindiziert bei schwerer Nierenfunktionsstörung ab CKD Stadium 4 kontraindiziert bei manifester LI; diskrete Leberfunktionsstörungen stellen keine Kontraindikation dar vorsichtige Anwendung bei NI; kontraindiziert bei schwerer Nierenfunktionsstörung ab CKD Stadium 4 kontraindiziert bei manifester LI; diskrete Leberfunktionsstörungen stellen keine Kontraindikation dar Dosisanpassung aufgrund einer erhöhten AUC/HWZ; NI per se stellt keine Kontraindikation dar bei Vorliegen einer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen; kontraindiziert bei schwerer LI Dosisanpassung aufgrund einer erhöhten AUC/HWZ; NI per se stellt keine Kontraindikation dar bei leichter bis mittelschwerer LI keine Dosisanpassung; kontraindiziert bei schweren Leberfunktions- störungen

keine Dosisanpassung erforderlich bei vorliegender Kreatinin-Clearance > 4 mL/min; kontraindiziert ab CKD Stadium 5

kontraindiziert bei eingeschränkter Leberfunktion (ALT > 2,5 x Obergrenze des Normbereiches) in den Stadien 3 und 4 nach CKD max. 2,5 mg/d; Anwendung nicht empfohlen ab CKD Stadium 5 bei leichter bis mittelschwerer LI keine Dosisanpassung; kontraindiziert bei schweren Leberfunktions- störungen

in den Stadien 1 und 2 nach CKD Anwendung in Standarddosis, im Stadium 3 Dosisreduktion auf 50 mg/d,

in den Stadien 4 und 5 Dosisreduktion auf 25 mg/d

bei leichter bis mittelschwerer LI keine Dosisanpassung; kontraindiziert bei schweren Leberfunktions- störungen

in den Stadien 1 und 2 nach CKD Anwendung in Standarddosis, in den Stadien 3 und 4 Dosisreduktion auf 50 mg/d, im Stadium 5 Dosisreduktion auf 50 mg/d und Anwendung nur unter Vorsicht

kontraindiziert bei Leberfunktionsstörungen (ALT oder AST > 3 x Obergrenze des Normbereiches) In den Stadien 1 und 2 nach CKD Standarddosis; Stadium 3 konservative Dosiseskalation;

kontraindiziert ab Stadium 4

keine Dosisanpassung bei LI erforderlich

bei NI in den Stadien 1 und 2 nach CKD Anwendung in Standarddosis; kontraindiziert ab CKD Stadium 3

kontraindiziert bei Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer LI kontraindiziert ab CKD Stadium 4

kontraindiziert bei manifester LI; diskrete Leberfunktionsstörungen stellen keine Kontraindikation dar

kontraindiziert ab CKD Stadium 4

eine Dosisanpassung bei Patienten mit LI ist nicht erforderlich

sorgfältige Dosisanpassung bei NI aufgrund des möglicherweise verzögerten Insulinabbaus sorgfältige Dosisanpassung bei LI aufgrund des möglicherweise verzögerten Insulinabbaus

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Gliniden sowie Insulin bestehen keine generellen Ein- schränkungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Zu bedenken sind hier die diskutierten Risiken durch Hy- poglykämien sowie die gelegentlich zu beobachtende leichte Flüssigkeitsretention unter Insulintherapie (e22). Pioglitazon führte in einer Vielzahl von Studien zu einer erhöhten Inzidenz kardialer Dekompensatio- nen und ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA I–IV) kontraindiziert (e23). GLP1-Analoga und DPP- 4-Hemmern scheinen insgesamt eher positive Wirkun- gen auf die Myokardfunktion auszuüben (e16, e17) und könnten daher eine gute Alternative für Patienten mit Herzinsuffizienz darstellen. Prospektive Endpunktstu- dien zu dieser Fragestellung fehlen allerdings gänzlich.

Im Falle einer akuten kardialen Dekompensation scheint eine transiente Insulintherapie die sinnvollste Option zur stationären Blutzuckereinstellung zu sein (8). Allerdings fehlen auch diesbezüglich größere, randomisierte Untersuchungen und Langzeitstudien.

Niereninsuffizienz

Etwa 20 bis 40 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes ent- wickeln im Verlauf der Erkrankung eine Niereninsuffi- zienz (15). Klinisch wird die Niereninsuffizienz anhand der Chronic Kidney Disease (CKD)-Stadien eingeteilt (Tabelle 4) (e24). Aufgrund der vorwiegend renalen Elimination bestehen für die meisten oralen Antidiabe- tika Anwendungsbeschränkungen bei verminderter Nierenfunktion. Für Metformin besteht aufgrund der potenziellen Akkumulation eine Kontraindikation ab einer Kreatinin-Clearance von < 60mL/min (4, 7, 16).

Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz im Stadium 1 bis 2 nach CKD ist eine Metformin-Therapie unter Kontrolle (mindestens zwei- bis viermal jährlich) der Retentionsparameter als sinnvoll zu erachten. In einem Cochrane-Review fand sich keine signifikante Häufung

weitere Liberalisierung der glomerulären Filtrationsra- te (GFR)-Grenzen für Metformin (zum Beispiel bis 45 mL/min) wurde von verschiedenen Experten vorge- schlagen, kann allerdings aufgrund der möglichen ju- ristischen Konsequenzen im seltenen Falle einer Laktat - azidose nicht generell empfohlen werden (e25). Eine Akkumulation der renal eliminierten Sulfonylharnstof- fe kann bei Niereninsuffizienz zu gefährlichen Hypo- glykämien führen. Dies gilt insbesondere für die lang wirkenden Präparate Glibenclamid und Glimepirid, bei denen Hypoglykämien auch noch mehrere Tage nach Absetzen der Therapie auftreten können. Daher sind Sulfonylharnstoffe bei Niereninsuffizienz im Stadium 4 bis 5 nach CKD kontraindiziert (4, 7, 16). Für den häu- fig bei eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzten Sulfonylharnstoff Gliquidon gilt selbige Kontraindika- tion (7). Im Gegensatz dazu werden Glinide fast aus- schließlich hepatisch eliminiert, so dass ein Einsatz auch bei Niereninsuffizienz möglich ist (4, 7). Die Fachinformation empfiehlt für Nateglinid eine Dosis- anpassung bei Niereninsuffizienz im Stadium 4 bis 5 nach CKD (7). Der Einsatz von Inkretinmimetika oder DPP4-Hemmern ist bei Niereninsuffizienz im Stadium 1 bis 2 generell möglich (7). Exenatide kann in redu- zierter Dosis auch bei Niereninsuffizienz im Stadium 3 eingesetzt werden (7), Saxagliptin aktuell bis zum Sta- dium CKD 4 (e26), Sitagliptin und Vildagliptin bis zum Stadium CKD 5 (7, 25). Die Einschränkungen der An- wendung oraler Antidiabetika sind in Tabelle 5 dargestellt. Insgesamt ist häufig eine Insulintherapie bei Pa- tienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz anzura- ten. Zu bedenken ist hierbei, dass die Wirkdauer von Insulin bei Niereninsuffizienz durch eine verminderte Insulin-Clearance verlängert sein kann, parallel wird jedoch häufig eine Zunahme der Insulinresistenz bei Niereninsuffizienz beobachtet (18). Meist muss man die Insulindosierung reduzieren (19). Einheitliche Empfehlungen existieren diesbezüglich allerdings nicht. Somit ist im Rahmen der Insulintherapie bei Pa- tienten mit Niereninsuffizienz eine sorgfältige Dosisan- passung erforderlich. Die Therapie mit kurzwirksamen Insulinen kann daher bei diesen Patienten von Vorteil sein (e27).

Lebererkrankungen

Wenngleich sich bei Patienten mit Leberinsuffizienz eine Häufung der Diabetesprävalenz findet, liegen kaum Daten zur Diabetestherapie bei Lebererkrankungen vor.

Die Wahl der Therapie wird somit primär durch das Begleitprofil der jeweiligen Präparate bestimmt. Für Metformin existieren wenig beschriebene Fälle hepato- toxischer Nebenwirkungen (e28), auch bei Leberinsuf- fizienz kann das Risiko einer Laktatazidose allerdings erhöht sein. Aus diesem Grunde besteht eine Kontra - indikation bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz (4, 7, 16). Davon abzugrenzen sind die deutlich häufigeren Hepatopathien ohne Leberinsuffizienz, bei denen eine Metforminbehandlung sogar günstig für den hepatischen Stoffwechsel zu sein scheint (e29–e32). Hinsicht- 1. Auswahl eines kurz

wirksamen Insulins (Normal-/Altinsuline)

2. Festlegung eines Blutzuckerzielwertes

3. Festlegung eines Korrekturfaktors

zum Beispiel Altinsulin

zum Beispiel 150 mg/dL

zum Beispiel 1IE/30 mg/dL

4. Bestimmung des aktuellen Blutzuckers

5. Errechnung der Differenz zwischen aktuellem Blutzucker und Blutzuckerzielwert

6. Division der errechneten Differenz durch den Blutzucker-

zielwert

zum Beispiel 210 mg/dL

hier:

210 mg/dL–150 mg/dL

= 60 mg/dL

hier:

60 mg/dL= 2IE Korrekturschemata

Korrekturschemata als Möglichkeiten der überbrückenden Insulintherapie für hospitalisierte Patienten.

(8)

Insulin ist zu bedenken, dass die Hypoglykämiegefahr aufgrund der gestörten hepatischen Glukoneogenese deutlich erhöht ist. Zudem werden Glinide fast aus- schließlich hepatisch eliminiert und sind daher bei Leberinsuffizienz kontraindiziert (4, 7). Eine Kontrain- dikation besteht ferner für Sulfonylharnstoffe im Falle einer fortgeschrittenen Leberinsuffizienz (4, 7). Daten zur Therapie mit Inkretinmimetika oder DPP4-Hem- mern bei begleitender Lebererkrankung existieren aktuell nicht. Bei moderater Leberinsuffizienz ist eine The- rapie mit Sitagliptin oder Exenatide möglich (e33, e34).

Für Liraglutid liegen keine Studiendaten vor, es besteht daher eine Kontraindikation bei Leberinsuffizienz (7).

Vorsicht ist beim Einsatz von Vildagliptin geboten, wel- ches in Untersuchungen in höherer Dosierung bei weni- gen Patienten zu Transaminasenerhöhungen geführt hat und daher bei Leberinsuffizienz nicht empfohlen wird (7). Bei fortgeschrittener Lebererkrankung besteht eine Kontraindikation für die Anwendung sämtlicher oraler Antidiabetika. Die Einschränkungen der Anwendung oraler Antidiabetika sind in Tabelle 5 dargestellt. Inso- fern stellt eine Insulintherapie für viele Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung die einzige mögliche Option dar. Ob hierbei prinzipiell prandiale oder basale Insulinregime zum Einsatz kommen sollten, wurde bislang nicht systematisch untersucht.

Fazit

Vor dem Hintergrund der oben beschriebenen Anwen- dungsbeschränkungen oraler Antidiabetika stellt eine vorübergehende Insulintherapie für viele hospitalisierte Patienten die einzig praktikable Option dar. Diesbezüg- lich kommen Korrekturschemata in Frage, die durch die zusätzlicher Gabe von festen Insulineinheiten zu den Hauptmahlzeiten und/oder langwirksamen Insulin - analoga, abends oder zweimal täglich, ergänzt werden können (9, 16). Diese Therapieoptionen sind in der Grafik skizziert. Ausführliche Empfehlungen zur kon- kreten Umsetzung derartiger passagerer Insulinthera- pien enthält beispielsweise die Literaturstelle 16. Eine prospektive, randomisierte Multicenterstudie konnte Vorteile in Hinblick auf die Qualität der Blutzuckerein- stellung einer Basis-Bolus-Therapie gegenüber einem Korrekturschema zeigen (20). In der Langzeittherapie scheint die einmal tägliche Gabe langwirksamer Insulin - analoga bei vergleichbareren HbA_1c-Werten zu weniger Hypoglykämien zu führen als die dreimal tägliche Ga- be kurzwirkender Insuline (21, 22). Eine aktuelle Stu- die konnte keinen Vorteil für die Gabe einer Kombina- tion schnell- und langwirkender Insulinanaloga gegen- über der Gabe von Humaninsulin mit Neutralem Prota- min Hagedorn (NPH)-Insulin im stationären Umfeld nachweisen (23).

Somit unterscheidet sich die antidiabetische Thera- pie stationärer Patienten in vielerlei Hinsicht von der Diabetestherapie im ambulanten Umfeld. Diese besonderen Begleitumstände und Komorbiditäten erfordern ein flexibles und individualisiertes Blutzuckermanage- ment im Krankenhaus.

Interessenkonflikt

Prof. Dr. med. Meier hat im Rahmen von Vorträgen und Beratertätigkeiten Honorare von den folgenden Firmen erhalten: Astra Zeneca, Berlin-Chemie, BMS, Boehringer-Ingelheim, Eli Lilly, MSD, NovoNordisk, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis. Ihm wurden Kongressgebühren und Reisekosten von MSD, Novo Nordisk und Sanofi-Aventis erstattet. MSD, Novo Nordisk und Sanofi- Aventis unterstützen von ihm initiierte Forschungsprojekte.

Dr. med. Breuer wurden Kongressteilnahmen und Reisekosten von Sanofi- Aventis und Novo Nordisk erstattet.

Manuskriptdaten

eingereicht: 30. 6. 2011, revidierte Fassung angenommen: 12. 1. 2012

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●

Die Diabetestherapie im Krankenhaus unterscheidet sich hinsichtlich der therapeutischen Ziele sowie der medikamentösen Maßnahmen deutlich von der Be- handlung im ambulanten Bereich.

●

Die Blutzuckerzielwerte sollten bei akut kranken Patien- ten zwischen 140–180 mg/dL liegen. Bei klinisch stabilen Patienten auf Normalstationen sollten Nüchternblut- zuckerwerte < 140 mg/dL und postprandiale Werte <

180 mg/dL angestrebt werden.

●

Ein vorrangiges Therapieziel im Krankenhaus liegt in der strikten Vermeidung von Hypoglykämien.

●

Bei der Auswahl der medikamentösen Therapieformen müssen relevante Begleiterkrankungen, anstehende in- vasive Eingriffe, prolongierte Nüchternphasen sowie akute Einschränkungen der Nieren- und Leberfunktion berücksichtigt werden.

●

Eine passagere Insulintherapie in Form von Korrektur- schemata oder einer Basis-Bolus-Therapie stellt bei vie- len Patienten mit Diabetes ein probates Mittel zur Blut- zuckereinstellung während des Krankenhausaufenthal- tes dar.

(9)

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Juris J. Meier Abteilung für Diabetologie Medizinische Klinik I

Universitätsklinikum St. Josef-Hospital Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Gudrunstraße 56

44791 Bochum juris.meier@rub.de

Zitierweise

Breuer TG, Meier JJ: Inpatient treatment of type 2 diabetes.

Dtsch Arztebl Int 2012; 109(26): 466–74. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0466

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit2612

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

Berichtigung

In dem Beitrag „Peripartale Depressionen erkennen und behandeln“ in Heft 24 des Deutschen Ärzteblattes ist auf Seite 422 im Kasten „Psychopharmakotherapie in der Schwangerschaft und Stillzeit“ ein Fehler enthalten.

Unter dem Punkt „Stillzeit“ heißt es irrtümlicherweise:

– Nebenwirkungen bei Säuglingen vor allem unter Fluoxetin, Venlafaxin berichtet Richtig muss es heißen:

– Nebenwirkungen bei Säuglingen vor allem unter Fluoxetin und Citalopram berichtet. MWR

(10)

Therapie des Typ-2-Diabetes bei hospitalisierten Patienten

Thomas G.K. Breuer, Juris J. Meier

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