A 1110 Deutsches Ärzteblatt
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Jg. 111|
Heft 23–24|
9. Juni 2014THERAPIE DES TYP-2-DIABETES
Mehr als glykämische Kontrolle
Inkretinbasierte Antidiabetika wie DPP-4-Inhibitoren haben offenbar pleiotrope Effekte. Der Wirkstoff Sitagliptin wird derzeit bei herzkranken
Diabetikern in einer Studie mit etwa 14 000 Teilnehmern untersucht.
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enn die nichtmedikamentö- se Basistherapie mit Lebens- stiländerungen bei Typ-2-Diabetes allein nicht ausreicht, um binnen sechs Monaten das individuelle HbA1c-Ziel zu erreichen, wird eine Pharmakotherapie empfohlen. Die Substanz der ersten Wahl ist Met- formin. Wird es nicht vertragen oder bestehen Kontraindikationen, gibt es zahlreiche Behandlungsal- ternativen aus einem großen Spek- trum verschiedener Substanzklas- sen oder Substanzkombinationen, wie Prof. Dr. med. Hellmut Meh- nert aus München bei einem von dem Unternehmen MSD Sharp &Dohme unterstützten Symposium während des 120. Internistenkon- gresses in Wiesbaden ausführte.
Über Vor- und Nachteile der Be- handlungsalternativen, auch in hö- heren Eskalationsstufen, werde der- zeit diskutiert, sagte Mehnert. Für eine Substanzgruppe aber zeichne sich inzwischen ein klarer Trend bei den Diskussionen ab: „Sulfonyl- harnstoffe, die nach Metformin in- frage kämen, sind ein Auslaufmo- dell.“ Das Risiko für schwere Hy- poglykämien, besonders bei älteren und multimorbiden Patienten oder nach Alkoholkonsum, hält Mehnert für zu hoch. Und nicht nur in Bezug auf die glykämische Kontrolle gebe es bessere Alternativen, sondern auch bezüglich der kardiovaskulä- ren Effekte und des Einflusses auf das Körpergewicht. Denn der typi- sche Typ-2-Diabetiker sei der ältere Patient mit Komorbiditäten.
Kardiovaskuläre Sicherheit Die Reduktion kardialer und zere- brovaskulärer Risiken ist zusätz- lich zur guten Stoffwechseleinstel- lung ein wichtiges Behandlungs- ziel, das durch Antidiabetika mög- lichst unterstützt werden sollte, sag- te Prof. Dr. med. Jochen Seufert von
der Universitätsklinik Freiburg. Für inkretinbasierte Antidiabetika wie Dipeptidylpeptidase(DPP)-4-Inhibi - toren (zum Beispiel Sitagliptin) ge- be es aus Studien Hinweise für positive Effekte auf kardiovaskulä- re Parameter wie Blutdruck und Körpergewicht (DPP-4-Inhibitoren:
gewichtsneutral). Die pleiotropen pharmakologischen Effekte der in- kretinbasierten Therapien seien un- ter klinischen Aspekten interessant.
Das Inkretinhormon Glucagon- like Peptide 1 (GLP-1) wird auf phy - sio logische Reize hin von den L-Zel- len des Darms sezerniert. Es bindet an GLP-1-Rezeptoren, die im Ge- hirn (Hypothalamus) exprimiert wer- den und appetithemmend wirken, außerdem auf Zellen peripherer Or- gane wie dem Myokard, wo es die Glukoseaufnahme erhöht. Auch auf Endothelien der Blutgefäße befinden sich GLP-1-Rezeptoren: Die Bin- dung des Substrats reduziert Ent - zündungsreaktionen und erhöht die NO-Produktion. Im Pankreas löst die Bindung von GLP-1 – verstärkt durch neuronale Signale – eine Er- höhung der Insulinsekretion aus, er- läuterte der Pharmakologe Prof. Dr.
med. Henning Blume aus Oberursel.
Außerdem vermindere GLP-1 die Glucagonsekretion im Pankreas und bremse damit die blutzuckererhö- hende Glykogenolyse und die Neu- synthese von Glucose.
DPP-4-Inhibitoren reduzieren den enzymatischen Abbau des GLP-1 durch Dipeptidylpeptidase 4. Dabei konkurrieren kompetitive Inhibi - toren wie Sitagliptin mit nativem GLP-1 um die Bindungsstelle am Enzym. In der Folge erhöhe sich die Aktivität von GLP-1, aber nicht konstant, sondern sie unterliege der physiologischen, glukosekonzentra- tionsabhängigen Regulation, woraus eine größere therapeutische Breite und ein geringeres Hypoglykämie-
risiko resultierten, sagte Blume. Da Diabetiker kardiovaskuläre Risiko- patienten sind, ist die kardiovasku- läre Sicherheit der Therapie von ho- her Bedeutung. Seufert wies auf ei- ne zu dieser Fragestellung publi- zierte Metaanalyse von 70, meist zulassungsrelevanten randomisier- ten Studien zu DPP-4-Inhibitoren mit 41 959 Patienten hin (Diabetes, Obesity and Metabolism 2013; 15:
112–20). Untersucht wurde das Ri- siko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlag- anfall, Tod).
Metaanalyse-Daten positiv Das Risiko sei insgesamt um 29 Prozent reduziert gewesen, für Sitagliptin um 14 Prozent. Für zwei DPP-4-Inhibitoren (Saxagliptin und Alogliptin) hätten erste Studiener- gebnisse die kardiovaskuläre Si- cherheit bestätigt, sagte Seufert, für andere Substanzen laufen derzeit Studien mit kardiovaskulären End- punkten. Die TECOS-Studie, in die randomisiert, placebokontrol- liert und doppelblind circa 14 000 Typ-2-Diabetiker mit kardiovasku- lärer Erkrankung eingeschlossen werden, soll die Nichtunterlegen- heit von Sitagliptin versus Placebo belegen und ist statistisch so ausge- legt, dass auch Überlegenheit nach- gewiesen werden könnte, sagte Seufert. Der primäre zusammenge- setzte Endpunkt ist die Zeit bis zum Auftreten des ersten schweren kardiovaskulären Ereignisses wie Myokardinfarkt, Schlaganfall und instabile Angina pectoris. „Studien wie diese werden endgültig Klar- heit zur kardiovaskulären Sicher- heit bringen“, sagte Seufert.
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Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
Diabetes-Workshop MSD: Aktuelles zur Therapie des T2DM – Für die Praxis aus der Wissenschaft.
120. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin in Wiesbaden
